不溶性微粒与药物的安全性1607
不溶性微粒
不溶性微粒输液中的微粒质量控制为限度检查，也就是说有微粒是肯定的，无微粒是相对的，只是控制在一定的粒径范围内。
微粒包括空气中的烟尘、粉尘，生产过程中的玻璃屑，橡胶瓶盖的橡胶微粒，输液袋、输液管中的塑料微粒，药物结晶及石棉纤维等。
当这些微粒被带入肌体，进入血液循环后，易堵塞毛细血管，造成局部组织栓塞、坏死或引起肉芽肿。
微粒超标可直接导致病人在半小时内死亡。
人体最窄处的毛细血管是不超过10毫微米的，因此一旦输液药品微粒过大，就会在血管内造成堵塞。
武警总医院病理科主任纪小龙指出，药品进入血液后，全身所有的静脉血都要回流到一个屏障器官，即肺脏，它能起到过滤器的作用，所以只要是直径大于毛细血管最窄处的颗粒都会被肺过滤出来，只能停留在肺里。
这些颗粒无法通过代谢排出体外，这样就会造成肺部堵塞，肺部血管本来都是通畅的，这些颗粒积聚在肺部就使得氧气交换不够，人体呼吸困难。
相对而言，口服药必须经过肠道稀释，将身体不须要的或对身体有毒的物质过滤器掉，之后才步入肝脏新陈代谢，经过这样一个过程之后就可以减少血药浓度，进而减少过敏反应出现的几率。
而输液时药物轻易步入血液，出现过敏反应的几率相对就小，而且慢，甚至有些过敏反应就是可怕的。
输液药品微粒过小，长期累积，极易导致肺部阻塞，影响肺脏功能。
相对于口服药而言，频密地输液可能将还可以对身体的一些器官导致影响。
1.容易引起感染输液时如果注射器、针头和口服部位的皮肤消毒不规范，有可能并使针眼红肿、红肿，轻微的Bokaro引发全身病毒感染。
2.输液更易引发不良反应较之口服药和肌肉注射，输液时药品不经过任何屏障轻易步入血管，一旦过敏，患者可能将在几分钟内发生休克，甚至丧生。
如果输液速度过慢，有可能因循环负荷太重导致肺水肿。
3.耗时费钱赢一次液，太少则一小时，多则四、五小时，似乎比口服药和肌注浪费时间。
而相同剂量的同样药物，费用比口服或其他常用的用药方法必须高于几倍甚至十几倍。
4.盲目输液更容易增加整个人群的耐药性。
静脉输液微粒的危害及预防
操作人员违反临床输液和注射无菌操作规程，也会对药液产生污染
输液和注射器具可引起微粒污染
聚氯乙稀塑料袋每袋（500ml）约含有150万个微粒； 带胶塞的玻璃瓶含有10-40万个微粒；
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输液制品加药后，肉眼可见异物污染率增加67.24%
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01
小针剂比输液剂中的含量高15倍
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02
添加药物的品种越多，产生的微粒越多；添加药物的顺序不同，产生的微粒数不同
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加入粉针剂比注射液针剂的微粒多5倍，而且50um以上的微粒显著增加
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03
放置时间和存储条件对药液的影响
时间：放置时间越长，产生的微粒也多 存储条件的变化：温度、湿度、避光
输液微粒的危害
血管栓塞：引起局部堵塞和供血不足，组织缺氧而产生水肿和炎症；
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血栓形成和静脉：最小毛细血管直径6-8um，引起血管内壁损伤，血小板粘着；
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02
01
肉芽肿形成：侵入肺、脑、肾等组织，循环障碍，致癌． 引起热原样反应：
微粒对人体的危害是多方面的，且不是暂时性存在，而会对机体产生长期的，潜在的危害，甚至直接危及生命。
输液中微粒的来源
生产过程中微粒污染
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原材料及辅助材料的净化质量，尤其是水源质量
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生产工艺标准、卫生管理、人为因素
添加标题
生产车间空气的净化指标，生产设备的洁净程度
中草药注射液采取特殊的提取生产工艺，药液中存在大量的不溶性胶体微粒，输液反应较多。
静脉输液中不溶性微粒的来源及预防措施
静脉输液中不溶性微粒的来源及预防措施静脉输液过程中不溶性微粒较常见，现对静脉输液中不溶性微粒的来源及预防措施进行简要总结和分析。
标签：静脉输液；不溶性微粒；污染；来源；预防措施近年来，输液中不溶性微粒的污染较为严重，造成静脉炎、过敏反应、热原反应等，现进行分析并制定预防措施。
1 不溶性微粒的来源途径1.1 橡胶粉针剂的膠塞配液前仔细观察液体的澄清度，统一用9～12号针抽加配液。
维西县妇幼保健院通过将300例进行输液的患者分为三组，分别为粉针玻璃瓶橡胶塞为一组，直接抽吸加安瓿针为一组，直接输药液为一组，配液操作都在一般的治疗室进行。
对输液过程进行仔细观察，其结果显示，加安瓿水针剂和直接输药液无一例发现有不溶性的微粒，而加橡胶塞粉针剂中300例中就有240例有大小不等，数目不同的微粒浮于液体上，占80%，这证明不溶性微粒来源于各种橡胶粉针剂的胶塞。
1.2 配液间及病房空气污染对不溶性微粒污染也有一定的原因，虽治疗室每天消毒，但使用后会很快被污染，加之操作者的工作衣、帽、鞋、口罩又不消毒，人员流动大等，造成治疗室空气不洁净，另外，病房中尘埃、细菌、微生物含量就更高，输液时可随排气管进入液体造成污染。
1.3 护理操作因素规范操作是减少输液微粒污染预防输液反应发生的一项重要措施，护士在配药过程中无菌观念不强，操作不当是引起输液微粒污染，发生输液反应的主要原因之一[1]。
2 不溶性微粒的预防措施2.1 治疗室必须严格消毒每天用紫外线照射1～2次，严格控制非工作人员入内，配液前洗手，污染后再洗手。
护士在为患者行静脉穿刺后，应用消毒液洗手后方能为第二者穿刺，为减少细菌微生物的污染。
重复穿刺要更换针头，否则会直接把针头斜面滞留的微粒引入静脉。
严格无菌操作，加强检查。
护士应自觉遵守无菌操作规程。
2.2 一次性输液器和注射器的合理使用尽量减少对瓶塞的穿刺次数，针头不宜过粗，一般选用8～9号为宜，另外，减少联合用药来减少注射器反复多次使用，减少细菌、尘埃、微生物的污染。
减少静脉用药中不溶性微粒的研究进展
减少静脉用药中不溶性微粒的研究进展【摘要】随着医疗技术的发展，很多患者使用了静脉用药的治疗方法，但有研究者发现在输液制品中存在微粒。
本文做一综述讲解静脉输液中不溶性的微粒对人体的危害以及来源，讲解能够减少静脉用药中的不溶性微粒的对策。
【关键词】静脉输液；不溶性的微粒；危害；对策临床治疗中很多患者都使用了静脉输液，在1962年澳大利亚的研究者首次发现静脉输液制剂中的微粒，在1966年美国华盛顿举行“安全输液大会”，提出了静脉输液中的微粒的情况，从而使静脉中的微粒问题引起世界关注[1]。
在静脉输液中存在的不溶性微粒会对患者造成危害。
因此，众多的研究者研究探讨如何减少静脉输液中不溶性微粒的方法。
1 不溶性微粒的来源不溶性的微粒是一种无法溶于水，肉眼不可见，且不能够被吸收和代谢的微粒。
在静脉输液制剂中的不溶性的微粒主要有碳酸钙、橡胶塞屑、玻璃屑、氧化锌、细菌、纤维素、金属屑、药物微晶等。
这些不溶性微粒在进入人体后，会长时间甚至终身停留在人体中。
很多学者经过实验研究发现，静脉输液制剂中的不溶性微粒与环境的空气污染、药物的相互作用、静脉穿刺针头斜面导致的胶塞脱落，以及玻璃安瓿在一次性物品的生产过程中带上的未塑化的分子微粒异物等有较大关系 [2]。
2 不溶性微粒的危害根据我国药典规定，在静脉输液的制剂中，每毫升输液液体中直径超过10um的不溶性微粒不能超过20粒，直径超过25um的不溶性微粒不能超过2粒[3 ]。
正常人体中的毛细血管的直径为7um-12um，如果不溶性微粒的直径大于毛细血管的直径，身体中的毛细血管会被不溶性微粒填满，从而产生局部血管血栓甚至坏死，患者会出现静脉炎、过敏反应、癌反应、热原反应、血小板的减少症等。
其中静脉输液中的不溶性微粒中的玻璃微粒具有特殊活性，进入人体后，容易引起肝脏的结节性硬化以及广泛破坏肝窦，造成患者的肺组织出现矽肺样病变，肺组织的肉芽肿型硬化，心肾等器官的重量下降的情况。
输液中不溶性微粒的危害,来源及预防
临床经验总结输液中不溶性微粒的危害、来源及预防武警医学院附属医院药局 居晓伟 (天津300162)关键词 输液 微粒 医疗质量 输液中的不溶性微粒不仅影响输液治疗的正常进行,而且长期叠加的微粒可导致许多组织器官的病理改变、引起新的疾患,甚至造成死亡。
以下报告输液中不溶性微粒的危害、来源及防治措施。
1 输液中的不溶性微粒注射剂中漂浮或沉降的黑点、色点、纤维、结晶等为异物。
含异物的注射剂可通过肉眼的澄明度检验而去除,避免流入临床应用。
但是注射剂中还存在大量的肉眼不能发现的不溶性微粒。
对200多例输液后微孔滤膜截留微粒的显微镜计数表明,每张滤膜的微粒数均在几万甚至几百万以上,其中2～5μm为98193%、5～10μm为0191%、25～50μm为0111%、60～100μm为0105%1。
对于装量超过100ml的静脉滴注用注射剂,国家规定在澄明度检验符合规定后还必须增加不溶性微粒的检验,并制定了具体质量标准及操作方法2,3。
除另有规定外,每1ml含10μm以上的颗粒不得超过50粒,并且大于20μm以上的不得超过5粒。
英国药典也有严格规定。
输液中的不溶性微粒,除应用不符合规定的注射剂外,还来源于输液全程的污染4。
2 不溶性微粒的危害含大量不溶性微粒的输液进入人体可直接造成热原质样反应。
表现为体温升高、寒战、心跳加快、呼吸急促等症状,严重时可导致休克。
但不溶性微粒的主要危害是由于微粒在某部位的叠加堆积、引起组织损伤、器官病理改变甚至死亡。
其严重的远期后果至今未引起临床重视。
微粒进入微血管直接造成阻塞。
人体毛细血管的管径只有7～12μm,因此即使检验符合的注射剂中的异物,一旦进入这种极细的血管中可立即引起阻塞,造成损伤或坏死。
如果发生在眼部和肺部可造成眼中央视网膜动脉和肺动脉闭锁不全等疾病。
微粒刺激发炎、形成肉芽肿。
不溶性微粒包括纤维、玻璃屑、碳黑、碳酸钙、氧化锌、结晶体及高分子有机物等物质。
患者长期反复输液由于微粒在局部组织大量堆积、反复刺激可引起炎症形成肉芽肿。
注射剂生产过程不溶性微粒的来源及预防
注射剂生产过程不溶性微粒的来源及预防摘要：化学制剂中的不溶性颗粒可以从原料、生产工艺、贮存运输和使用过程中被引入。
控制针剂中的不可溶性颗粒，是降低输液不良反应，保障用药安全的关键。
通过参照国内外药典标准、药典指导原则及相关文献资料，对不溶性微粒形成的原因进行分析，提出了有效的控制策略和建议，为药品注射剂质量控制提供一定的参考依据。
关键词：注射剂；生产过程；不溶性微粒；预防引言：注射剂作为临床上使用频率较高的一种剂型，主要是由一种原材料或适当的辅料组成的无菌制剂，但现阶段由于市面上出现了大批量含有较多不溶性微粒的注射剂，而将输液微粒输入人体血管当中，将会给人带来一定的危害，所以为了能够有效保障注射剂的生产，针对不溶性微粒的有效预防是必不可少的。
一、注射剂生产过程中不溶性微粒的主要来源1.1原辅包材料注射用药时，原料药、辅料、注射水、包材、辅助器具等都会引起注射剂中的不溶解颗粒，从而影响药品的正常性能。
此外，由于注射的药物是通过人体的自然屏障，直接进入人体的血液循环，而这些药物的毒性会通过人体的器官而直接影响到身体，从而对身体造成伤害，因此，必须要弄清楚注射剂中的主要颗粒来源。
(1)原料：原料的品质没有达到要求，或者原料中的残余杂质会导致不溶的颗粒。
比如，在注射剂中会残留蛋白质、淀粉、糊精等大分子，脂肪颗粒等。
在原料和溶剂中，会存在大量的不溶性无机盐，特别是钙盐、铁盐、镁盐等。
同时，生产用水（净化水和注水）的品质对不可溶性颗粒的影响也很大。
在生产过程中，由于使用的品质不佳（例如消毒不彻底，清洗周期过长），会导致各种不溶性杂质的产生。
(2)包装材料：常见的注射剂包装材料有玻璃瓶、塑料瓶、聚丙烯软袋等。
比如，玻璃瓶在高温下或长时间暴露于酸性注射剂中，容易形成不溶性的硅酸盐粒子；塑料瓶的外包装容易透过薄膜渗入，而玻璃安瓿在切割时容易形成玻璃碎片，造成不可溶性粒子的污染。
1.2生产设备在注射剂生产中，所采用的组装体系会与流体产生交互作用，从而产生和累积相关联的不溶解颗粒。
注射剂中不溶性微粒之忧
医药经济报/2009年/6月/4日/第B05版药事注射剂中不溶性微粒之忧煤炭总医院吕强崔嵘陶维良青岛阜外心血管医院张琳北京医院袁华文吕强崔嵘陶维良（煤炭总医院）张琳（青岛阜外心血管医院）袁华（北京医院）注射剂是药品应用的特殊形式，已有百年历史，但同时注射剂的不良反应也引起了人们的普遍关注和研究，尤其是近几年来人们对注射剂中不溶性微粒正进行深入的研究。
所谓注射剂中的不溶性微粒，是指药物在生产或应用中经过各种途径污染的微小颗粒杂质，其粒径在1～50μm之间，肉眼不可见、易动性的非代谢性的有害粒子（以下简称“微粒”）。
大量的动物实验和人体解剖结果证明，微粒会产生一时难以发现的、潜在的严重危害。
本文作者对如何有效清除注射剂中的不溶性微粒进行了全面的药学研究。
微粒危害极大早在20世纪30年代，就有众多学者报告了微粒带来的危害；到了60年代末，有关微粒危害的报道急剧增多，所研究的范围日趋广泛而深入；70年代，微粒造成临床危害的观点已为医药界普遍接受。
学者们研究了微粒的去除方法，制定了限度标准，并正式载入国家药典。
炎症反应输液可引起静脉炎、肺动脉炎。
Brown等人在临床中发现，输液可引起静脉炎，其原因可能是多方面的，如药液的渗透压过高，药物本身可直接刺激组织而产生炎症反应，但最主要的是输液中微粒过多。
粒子异物可引起血栓形成，造成局部堵塞及供血不足，组织缺氧而产生水肿和炎症。
肉芽肿肉芽肿是机体的一种增生反应，可直接干扰肺、脾、脑、心、肝、肾等脏器的机能，甚至危及生命。
1955年Bruning报道，在210例患肺血管肉芽肿的小儿尸检中发现19例是由纤维所造成的。
这些病例的共同点是，他们生前都曾大量用过静脉输液。
Bruning认为，纤维是由输液所引入，随血流进入肺毛细血管，引起巨噬细胞增殖而造成肉芽肿。
人体最小的毛细血管直径5.0μm左右，人们曾认为只有大于5.0μm的微粒才可能阻塞毛细血管。
而今已有定论：微粒的危害及其致害程度不仅与微粒的数目有关，而且与微粒的理化性质和空间构型有关。
防范输液微粒污染保障输液平安
防范输液微粒污染保障输液平安【关键词】输液微粒输液平安输液微粒污染是指在输液进程中，将输液微粒（非代谢性颗粒杂质、不溶性，其直径一样1～15 um，少数可达50～300um。
）带入人体，对人体造成严峻危害的进程。
输液剂中的微粒有橡胶塞屑、炭粒、碳酸钙、氧化锌、粘土、纸屑、纤维素、玻璃屑、细菌、药物微晶等［1］。
大量微粒进入人体后，对人体能够造成以下危害：（1) 微粒较小时，由于向心性静脉输液静脉管腔不断扩大，小微粒不易在静脉系中停留，但随血液通过左心后，动脉管腔慢慢缩小，直径约5～10um大小，因此微粒就有可能滞留堵塞毛细血管，引发血管肉芽肿及坏死等严峻反映，堵塞部位多发生在肺、脑、肝、肾及眼部，除致使不同程度的坏死和损伤外，某些微粒还可能引发肿瘤样和抗原样反映。
据报导：1963年Garvan和Gunner在尸检中发觉用过40升输液的肺标本有5000个肉芽肿［2］。
（2) 微粒较大时，比如：输液瓶胶塞微粒一旦进入人体，是不能通过一样的小静脉和毛细血管，只能引发血管栓塞［3］，引发局部供血不足，使组织缺氧和水肿，乃至坏死。
缘故：通常咱们加药的针头型号是9～12号，其直径是900～1200um，也确实是说，加药时针头切口下的瓶塞微粒最大直径1200 um，而人体最大小静脉为200～300um。
（3) 由于红细胞聚集在微粒上，形成血栓，引发血管栓塞和静脉炎。
（4) 微粒本身是抗原，可引发过敏反映及显现血小板减少症［1］。
咱们结合实践体会对引发输液微粒污染的缘故和计谋进行探讨。
1 引发输液微粒污染的相关因素分析药物因素液体、针剂本身因素药液在生产进程中的污染及出厂前未经严格把关，达不到《中国药典》规定的微粒标准。
即：每毫升输液剂中直径＞10 um的不溶微粒不能超过20个，直径＞25 um的不溶微粒不能超过2个。
联合用药的微粒污染输液中加入多种药物，尽管每种药物的不溶性微粒均符合规定，但混合后液体中不溶性微粒超标。
静脉输液中不溶性微粒的考察
静脉输液中不溶性微粒的考察静脉输液中不溶性微粒已引起重视，但目前的研究还很有限。
本文通过对近期国内外相关文献报导进行收集、整理，对静脉中不溶性微粒的来源、不溶性微粒的危害加以阐述，以引起临床医师、临床药师的高度重视，并采取有效措施。
标签：静脉输液；不溶性微粒；来源；危害；预防措施输液是由静脉滴注输入体内的大剂量（一次给药在100 ml以上）注射液，具有作用快、疗效高等特点。
对于各种原因引起的脱水、电解质混乱、失血、失水、休克药物治疗等均通过静脉输液的方法达到治疗的目的[1]，是临床上常用的治疗方法之一。
但在临床输液过程中有时发生输液不良反应，产生静脉输液不良反应的原因虽然是多方面的，但经过一段时间的临床观察进行材料分析，发现其中与静脉输液中不溶性微粒数量增多有关。
自1962年澳大利亚首次在输液剂中发现微粒，1966年美国华盛顿召开的“安全大输液研讨会”上公开提出输液的微粒问题，从此静脉用药中的不溶性微粒引起了医药界的重视[2]。
如何加强对静脉注射剂不溶性微粒的控制，逐步减少不溶性微粒对病人的危害已成为药品生产、使用及国家管理部门共同关注的课题。
1 不溶性微粒的定义、来源1.1 不溶性微粒的定义注射剂不溶性微粒是指除气泡外，随机存在于液体制剂包括灭菌粉针剂所制成的液体中的可流动的、不溶性外来物质，其粒径在50μm以下，肉眼看不见，具流动不溶性，在肌体内不能代谢[2]。
在应用于人体的输液中，最道德的微粒限度是“零”微粒，但这是不可能达到的。
1973 年英国颁布的《药典》规定，500 ml 以上的注射液中，直径大于2μm 的微粒每毫升不得超过1 000 个，直径大于5μm以上的微粒不得超过100 个[2]。
2005年版中国药典光阻法要求100或100 ml以上静脉注射液，除另有规定外，每1 ml中含10μm以上微粒不得超过25粒，含25μm以上微粒不得过3粒。
以下静脉注射液、静脉注射用无菌粉末及注射用浓溶液，除另有规定外，每个供试品容器中含10 ml以上微粒不得过6000粒，含25μm以上微粒不得过600粒[3].1.2 不溶性微粒的来源注射剂中的不溶性微粒可来源于药品生产、临床配药操作及药物之间的理化变化及因使用的输液器不合理所引起的等多个方面。
不溶性微粒检查法 中国药品检验标准操作规范(2010)
不溶性微粒检查法不溶性微粒检查法（《中国药典》2010年版二部附录Ⅸ C）系在可见异物检查符合规定后，用以检查静脉注射剂（溶液型注射液、注射用无菌粉末、注射用浓溶液）及供静脉注射用无菌原料药中不溶性微粒的大小及数量。
《中国药典》规定了两种检查方法即光阻法和显微计数法。
当光阻法测定结果不符合规定或供试品不适于用光阻法测定时，应采用显微计数法进行测定，并以显微计数法的测定结果作为判定依据。
第一法光阻法1 简述光阻法是当一定体积的供试液通过一窄小的检测区时，与液体流向垂直的入射光，由于被供试液中的微粒阻挡而减弱，因此由传感器输出的信号降低，这种信号变化与微粒的截面积大小相关，再根据通过检测区供试液的体积，计算出每1ml供试液中含10µm以上（≥10µm）及含25µm以上（≥25µm）的不溶性微粒数。
2 实验环境、仪器与用具2.1 实验环境实验操作环境应不得引入外来微粒，测定前的操作在层流净化台中进行。
玻璃仪器和其他所需的用品均应洁净、无微粒。
本法所用微粒检查用水（或其他适宜溶剂），使用前须经不大于1.0μm的微孔滤膜滤过。
2.2 仪器装置光阻法不溶性微粒测定仪通常包括定量取样器、传感器和数据处理器三部分。
测量粒径范围为2~100μm，检测微粒浓度为0~10000个/ml。
不溶性微粒测定仪器应定期校正与检定（至少每6个月校正一次），并符合规定。
3 操作法（应在符合2.1项条件下进行）3.1 供试品检查前的准备3.1.1 取50ml微粒检查用水（或其他溶剂），经微孔滤膜（一般孔径为0.45μm）滤过，置于洁净的适宜容器中，旋转使可能存在的微粒均匀，静置待气泡消失。
按光阻法项下的检查法检查，每10ml中含10μm以上（≥10μm）的不溶性微粒应在10粒以下，含25μm以上（≥25μm）的不溶性微粒应在2粒以下。
否则表明微粒检查用水（或其他溶剂）、玻璃仪器或实验环境不适于进行微粒检查，应重新进行处理，检测符合规定后方可进行供试品检查。
大容量注射剂生产过程中不溶性微粒的控制
大容量注射剂生产过程中不溶性微粒的控制0 引言大容量注射剂也称大输液，属于临床上很常见的药物制剂，药物利用静脉滴注进入患者血液，因为过程中没有吸收作用，因此具有显著的效果。
然而假如静脉输液中夹杂了不溶性微粒等其他一些杂质，这对于患者的生命安全而言，会产生巨大的影响。
微粒的控制是输液质量控制的关键构成要素，在大输液的生产过程中必须被特别的注意[1] 。
1不溶性微粒的构成以及危害性大多数的不溶性微粒通常是一些无法代谢物质，一旦其直径在60um 之下，肉眼很难发现，即便是一些合格的产品中或多或少都会被微粒污染。
微粒的主要是由碳酸钙，氧化锌，以及玻璃屑等其他一些类似的物质构成。
因此其对于输液会产生一些不利反应，譬如热原反应，过敏反应以及其他静脉炎等相关的病症。
2输液生产中导致微粒污染的因素具体来看，其污染的主要因素可以从以下方面进行入手分析：首先是不合适的过滤装置以及操作措施，滤膜比较薄的情况，一旦滤膜两边的压力出现巨变的话，很容易使得滤膜出现破裂，降低过滤的成功率；其次是容器的因素，使用一些老旧的输液瓶以及容器没有清洗干净的话，都会出现一定程度的微粒污染。
另外胶塞的质量对于输液微粒的质量也有显著的影响。
尽管目前塑料输液袋主要由聚氯乙烯膜制作的，但是其中含有大量的增塑剂以及稳定剂，同时塑料具有透水性的特点，因此过程中也会产生较多的不利因素；最后是生产环境，灌装机上同药液相接触的容器，关键不干净，灌装间空气蕴含大量的尘粒，在一定程度对产品的质量造成影响[2] 。
3大输液中微粒的控制措施和手段具体可以以下方面入手进行控制：首先选择优良的原材料同时经过科学的处理，输液瓶在使用之前，必须使用一定的洗涤剂进行清洗，同时使用过滤膜将过滤的水对其进行清洗。
胶塞对于输液的微粒影响也比较大，因此在胶塞的选择上，应该选择一些化学稳定性强的卤化丁基胶塞。
现多为氯化或溴化丁基胶塞，在使用之前进行相关的处理。
一般用注射用水漂洗，在漂洗时防止过度清洗。
安瓿注射液不溶性微粒污染因素及预防措施研究进展
安瓿注射液不溶性微粒污染因素及预防措施研究进展近年来，与玻璃安瓿相关的注射液不溶性微粒污染已引起医护人员的广泛重视。
不溶性微粒指不溶于溶媒且在体内无法降解的微小异物，如尘埃、橡胶塞屑、纤维素、砂轮磨料、玻璃屑及药物结晶等，直径多在50m以下，肉眼不可见。
注射液中的不溶性微粒对机体的危险性已经被大量研究证实，当经静脉注射混入不溶性微粒的注射液时，会破坏血小板，引起血小板异常凝集和血栓形成，并对脑、肺、肝、肾等重要脏器造成损害[1]。
笔者通过查阅近年来相关文献，旨在对玻璃安瓿注射液的不溶性微粒污染原因，特别是安瓿开启前后污染的相关因素作以总结，以期减少护理工作中的注射液污染、预防输液相关并发症。
一、安瓿开启方式按照第四版《基础护理学》要求，洗手、戴口罩并核对药物后，在安瓿颈部划一锯痕，75%乙醇棉签消毒安瓿颈部，折断安瓿[2]。
上述方法否定了部分医护人员使用硬物敲击安瓿乳头等不规范做法，但叙述较为笼统，并未对锯痕工具、锯痕方法、消毒细节以及掰折细节作具体说明，故各医疗机构在临床护理工作中，往往缺乏统一规范的操作技术指南，造成医护人员损伤和药液的浪费与污染，故应着重总结安瓿开启过程中的相关细节。
1.锯痕工具：目前锯痕工具以砂轮为主，砂轮由刚玉等磨料黏合制成，硬度高于普通玻璃，通过摩擦安瓿颈部使局部玻璃壁厚度小于颈部其他部分，掰折时，锯痕部拉伸应力最大，因而最易断裂。
但摩擦过程中会产生玻璃磨屑，同时金刚砂可因磨损脱落而附着于安瓿颈部，成为注射液不溶性微粒污染的重要来源。
临床工作中，在开启安瓿时如无砂轮，常使用另一只支安瓿底边摩擦安瓿颈部，但因二者硬度相近，划割效果不及砂轮理想。
2.锯痕方法：玻璃安瓿在制造过程中，密封时需通过加热在安瓿内形成负压。
在安瓿颈部锯痕时，可产生玻璃碎屑粘附，同时由于玻璃材料本身具有脆性，在掰折时也会产生大量破碎玻璃微粒，上述微粒均可被负压吸入安瓿内部污染注射液。
目前临床常用玻璃安瓿多为色环易折安瓿或刻痕色点易折安瓿，可省去锯痕步骤，但制造工艺所限仍需再次人工锯痕，而安瓿在掰折前锯痕越长，玻璃碎屑越多，不溶性微粒污染药液的风险越高，故多数文献认为锯痕长度不宜过长，以小于安瓶颈的1/4周长为宜[3]。
认识输液微粒 保证患者安全
认识输液微粒保证患者安全输液微粒是指输入液体中的非代谢性颗粒杂质，它在液体中是不溶性的物质及未溶解的药物结晶，其直径一般1～15um，少数输液微粒直径可达50～300um[1]。
可造成血管栓塞、静脉炎、肺肉芽肿、血小板减少、过敏反应、热原反应等，严重危害人体健康[2]。
为了保证患者安全输液，本人阅读了有关文献资料，将输液微粒的产生及预防对策汇总如下：1 输液微粒的产生：(1)一次性注射器重复使用。
(2)输液针头反复插入胶塞致橡胶微粒增加。
(3)一次性输液器具污染。
(4)联合用药的微粒污染。
(5)粉针剂溶解不完全。
（6）药液在生产过程中的污染及出厂前未经严格把关，达不到《中国药典》规定的微粒标准。
(7)药液与容器的接触、撞击、化学反应等可脱落大量的微粒。
(8)割锯安瓿及抽吸药液时，不溶性玻璃微粒的污染。
(9)治疗室及病房空气污染导致不溶性微粒。
(10)配好的药液放置时间过长，超过2小时。
(11)较早将输液器插入输液瓶。
(12)溶媒选择不当[3]。
2 预防输液微粒的对策：(1)对进货渠道严格把关，必须选用符合国家药典规定的优质药液、药物及一次性输液器具。
(2)操作中严格“三查七对一注意”制度，大输液应无菌、无热原，操作前要认真检查药液的澄明度，所用液体不应含有可见性微粒和异物，输液容器要无裂痕及破口，瓶盖无松动，是否在有效期内，是否已经与空气接触。
(3)医生要严格控制输液内药物总数，做到合理用药。
护士要注意药物溶解度，稀释药物时应使其充分溶解，特别是溶解度小的药物，需要增加溶媒量。
护士在配制输液药物前，应详细阅读药品说明书，熟悉药物药理作用，了解药物的理化性质，以及用法、用量，配伍禁忌及不良反应。
使用粉针剂药物时，必须将其完全溶解。
抗生素与中草药注射连续给药时应用生理盐水间隙冲管，从而减少不溶性微粒污染引起的输液反应[4]。
(4)护理人员发现药品的包装与储存有问题，应及时反馈给药事部门，保证药液质量。
显微计数法不溶性微粒仪对药品质量的影响
显微计数法不溶性微粒仪对药品质量的影响显微计数法不溶性微粒仪是一种用于检查静脉用注射剂（溶液型注射液、注射用无菌粉末、注射用浓溶液）及供静脉注射用无菌原材料子药中不溶性微粒的大小及数量的仪器。
当光阻法测定结果不符合规定或供试品不适于用光阻法测定时，应采用显微计数法进行测定，并以显微计数法的测定结果作为判定依据。
显微计数法是将确定体积的供试液滤过，使所含不溶性微粒截留在微孔滤膜上，在100倍显微镜下，用经标定的目镜测微尺分别测定其最长直径在10m以上（10um）和25m以上（25um）的微粒，依据过滤面积上的微粒总数，计算出被检测的供试液每1ml（或每个容器）中含不溶性微粒的数量。
在药品生产过程中，药品的质量是至关紧要的。
其中，药品中的不溶性微粒是影响药品质量的紧要因素之一、不溶性微粒是指药物中不能溶解在水中的固体颗粒，这些微粒的存在可能会对人体产生不良影响，如引起过敏反应、堵塞血管等。
因此，对药品中的不溶性微粒进行严格的检测是特别必需的。
而显微计数法不溶性微粒仪就是这样一种能够有效检测药品中不溶性微粒的设备。
显微计数法不溶性微粒仪是一种利用显微镜察看和计数的方法，对药品中的不溶性微粒进行检测的设备。
它的工作原理是：首先将药品样品通过确定的方法制备成透亮的薄片，然后放在显微镜下进行察看和计数。
通过这种方法，可以准确地计算出药品中不溶性微粒的数量和大小。
显微计数法不溶性微粒仪对药品质量的影响紧要体现在以下几个方面：1、提高药品质量：通过对药品中的不溶性微粒进行检测，可以及时发现药品中存在的问题，如微粒过多、过大等，从而及时采取措施进行改进，提高药品的质量。
2、保障人体安全：不溶性微粒的存在可能会对人体产生不良影响。
通过不溶性微粒仪的检测，可以确保药品中的不溶性微粒在安全的范围内，从而保障人体的安全。
3、提升企业形象：对于药品生产企业来说，产品质量是企业的生命线。
通过使用不溶性微粒仪对药品进行检测，可以有效地提高药品的质量，从而提升企业的形象和信誉。
注射剂中不溶性微粒相关研究现状及思考
注射剂中不溶性微粒相关研究现状及思考作者：付文焕王斌施孝金来源：《上海医药》2012年第21期摘要目的：分析注射剂中不溶性微粒的现状及控制措施，确保安全用药。
方法：分析近年有关注射剂中不溶性微粒的相关国家标准和研究文献，探讨各环节可行的有效防范措施。
结果：通过严格执行国家标准，控制注射剂生产、配置和使用的各个环节，推广精密输液器等措施，可有效防范不溶性微粒的危害。
结论：加强用药指导、提升相关标准、规范和改进输注器材可有效减少注射剂中不溶性微粒的危害。
关键词不溶性微粒注射剂预防措施中图分类号：R944.1 文献标识码：C 文章编号：1006-1533（2012）21-0029-04注射剂中的不溶性微粒是指药品在生产或使用过程中经由各种途径产生或混入的微粒性杂质，粒径在1～50 μm、肉眼不可见，但因其可随血液流动却不能被代谢而可能对人体造成难以发现和潜在的严重危害。
20世纪30年代起研究人员开始认识到不溶性微粒的危害，并于60、70年代间对此开展了大量的实验及临床研究，随后不溶性微粒控制被纳入注射剂质量标准，且其检测方法得到不断改进。
现在，有关注射剂中不溶性微粒可能对人体造成危害的观念已为临床广泛接受，过敏反应、静脉炎、血管栓塞、微循环堵塞、动脉硬化、热原反应、肉芽肿、肺栓塞等多种与不溶性微粒有关的不良反应都会引起医护人员的重视。
本文着重分析和探讨对注射剂中不溶性微粒的研究现状及防控措施。
1 研究现状1.1 注射剂过度输注和不合理配伍与其他剂型相比，起效迅速是注射剂的最大特点。
也正因为这样，注射剂给了患者“起效快”、“好药”的印象，成为其被过度使用的重要推手。
有数据显示，2009年我国医院共用掉104亿瓶输液，相当于13亿人每人每年输注了8瓶输液，远高于国际上人年均2.5～3.3瓶输液的水平。
这个数字在药学人员的眼中尤其觉得触目惊心。
有报道称，发达国家注射剂的使用率仅占0.12%～5.00%，而国内北京地区几家三级甲等医院的注射剂使用率达10%左右，农村有些地方甚至75.6%的处方含有注射用药[1]。
医学毕业论文：注射剂中不溶性微粒相关研究现状及思考-不溶性微粒
医学毕业论文：注射剂中不溶性微粒相关研究现状及思考:不溶性微粒医学毕业论文：注射剂中不溶性微粒相关研究现状及思考注射剂中的不溶性微粒是指药品在生产或使用过程中经由各种途径产生或混入的微粒性杂质，粒径在1～50 μm、肉眼不可见，但因其可随血液流动却不能被代谢而可能对人体造成难以发现和潜在的严重危害。
20世纪30年代起研究人员开始认识到不溶性微粒的危害，并于60、70年代间对此开展了大量的实验及临床研究，随后不溶性微粒控制被纳入注射剂质量标准，且其检测方法得到不断改进。
现在，有关注射剂中不溶性微粒可能对人体造成危害的观念已为临床广泛接受，过敏反应、静脉炎、血管栓塞、微循环堵塞、动脉硬化、热原反应、肉芽肿、肺栓塞等多种与不溶性微粒有关的不良反应都会引起医护人员的重视。
本文着重分析和探讨对注射剂中不溶性微粒的研究现状及防控措施。
1 研究现状 1.1 注射剂过度输注和不合理配伍与其他剂型相比，起效迅速是注射剂的最大特点。
也正因为这样，注射剂给了患者“起效快”、“好药”的印象，成为其被过度使用的重要推手。
有数据显示，20xx年我国医院共用掉104亿瓶输液，相当于13亿人每人每年输注了8瓶输液，远高于国际上人年均2.5～3.3瓶输液的水平。
这个数字在药学人员的眼中尤其觉得触目惊心。
有报道称，发达国家注射剂的使用率仅占0.12%～5.00%，而国内北京地区几家三级甲等医院的注射剂使用率达10%左右，农村有些地方甚至75.6%的处方含有注射用药[1]。
临床上如此普遍地使用甚至滥用注射剂的背后存在着巨大的安全隐患，其中输液反应是危害性最大、最令人担忧的后果。
有人分析了某医院输液反应的发生原因，结果显示注射剂中不溶性微粒超标是第一大原因，占总研究病例的37.5%[2]。
此外，注射剂的配伍不合理除会导致发生化学反应外，还可能引起pH和溶解度变化，由此产生大量的不溶性微粒。
尤其是中药注射剂，由于其成分复杂，故在与其他药品配伍时容易引起浑浊、变色和沉淀等现象，主要原因包括配伍后pH 发生了变化和稀释对助溶剂或稳定剂产生了影响，从而使药品的溶解度改变，导致药品分解或沉淀；阳离子药品与阴离子药品配伍使药物的有效成分发生变化；药物的溶解状态或溶胶状态被破坏等。
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静脉输液中不溶性微粒对患者的影响广州医科大学广州第一人民医院呼吸科曾军单击此处编辑母版标题样式什么是颗粒物(Particular Matter)、PM2.5？头发丝（≈70μm ）细沙（≈50μm ）PM 10（＜10μm ）PM 2.5（小于2.5μm ）细颗粒物：又称细粒、细颗粒。
PM2.5：细颗粒物指环境空气中空气动力学当量直径≤2.5 微米的颗粒物。
它能较长时间悬浮于空气中，其在空气中含量浓度越高，就代表空气污染越严重。
单击此处编辑母版标题样式小粒径不溶性微粒可进入体循环，健康危害最大0.65-1.1μm 可钻进肺泡，进入体循环7μm 可进入鼻腔2.1-3.3μm 进入支气管PM2.5与居民健康危害（尤其是心血管疾病风险）关系最为显著，且粒径越小，健康危害越大11Size-Fractionated Particle Number Concentrations and Daily Mortality in a Chinese City Environmental Health Perspectives October 2013静脉输液不溶性微粒的来源安瓿切割、消毒，玻璃微粒污染酒精棉球的棉絮纤维，掰开安瓿手卫生的二次污染药物配伍，稳定性改变瓶塞穿刺，针头带入加药过程中产生静脉输液中不溶性微粒的定义•不溶于水•不能被代谢•肉眼看不见的颗粒杂质不溶性微粒带来的问题静脉炎过敏反应血栓组织坏死肉芽肿内脏功能损伤严重者死亡不溶性微粒与输液安全不溶性微粒132亿瓶袋我国输液量（2013）131.7万余次不良反应59%输液不良反应37.5%不溶性微粒超标国产药物质量有待提高进口药品检验总体不合格率<0.1%国产药品抽样检验总体不合格率3%静脉输液不溶性微粒检测光子相关光度（PCS）法-首选光阻法-不适用黏度高和易结晶制剂-进入传感器易产生气泡的注射剂纤维镜计数法-光阻法不适用时，选择2010版《中国药典》规定标准不溶性微粒规定≥10μm≥50μm 未规定<10μm 不溶性微粒数婴幼儿毛细血管内径3-5μm，人体微血管最细仅2μm 临床普通型输液器过滤孔径平均15μm2010版《中国药典》不溶性微粒限度标准≥100ml静脉注射液每1ml含≥10μm的微粒不得>25粒含≥25μm的微粒不得>3粒<100ml静脉注射液（每瓶、每袋）含≥10μm的微粒不得>6000粒含≥25μm的微粒不得>600粒静脉剂型的安全隐患不溶性微粒的数量大粒径小粒径大粒径小粒径小粒径不溶性微粒对机体的影响单击此处编辑母版标题样式沐舒坦®在正常组大鼠肠系膜微循环基本无影响CA (沐舒坦®)CN (生理盐水)CC CB B 和D 组影响较为严重CD四种盐酸氨溴索注射液组肠系膜微血管均出现了一定程度的微循环障碍，其中A 组微循环状态影响程度最轻，类似于生理盐水组。
电镜录像阳性对照颗粒越小对正常条件下大鼠肠系膜微循环影响越大单击此处编辑母版标题样式CE CF三个阳性微粒组的影响与粒径呈现负相关性即粒径越小影响越严重。
单击此处编辑母版标题样式不同产品LIR条件下(肢体缺血)大鼠肠系膜微循环的变化RN RBRA (沐舒坦®)A组肠系膜微血管状态接近于同条件下的生理盐水组电镜录像阳性对照颗粒越小对LIR条件下大鼠肠系膜微循环影响越大单击此处编辑母版标题样式聚苯乙烯微球0.5µm组聚苯乙烯微球2.5µm组其余各样品组尤其是粉针剂组和阳性对照组加重了肠系膜微循环障碍不溶性微粒对微静脉口径与血流速度的影响沐舒坦针剂对微循环的血流速度和管径影响不大国产的氨溴索针剂减缓血流速度，尤其是粉针剂更加显著小粒径不溶颗粒对血流速度影响较大径粒更加严重单击此处编辑母版标题样式不溶性微粒对微静脉口径与血流速度的影响——在LIR 条件下（肢体缺血组）显著性降低LIR 条件下微静脉血流速度（P<0.05），各厂家之间存在差异性；B 与D 组对微静脉口径具有显著性的影响（P<0.05），A 和C 组没有产生明显的血管口径的影响051015202530354050100150200250300RN RA RB RC RD RE RF RG DV （μm ）BFVV(μm /s)微静脉口径（μm ）血管流速（μm/s ）单击此处编辑母版标题样式不溶性微粒对微循环的影响程度与制剂中的不溶性微粒的数量呈正比关系小粒子多，存在长期贮存和使用过程中，粒子蓄积表达的潜在安全性控制与监测注射剂中小粒径的不溶性微粒对于临床用药安全性具有重要的意义不同厂家生产的氨溴索针剂的评价按我国药典的标准均合格单击此处编辑母版标题样式水针剂注射液在用药稳定性方面表现良好从60mg/100ml 到480mg/100ml 下，水针剂用药稳定性优于粉针剂A (沐舒坦®)B (水剂)C (粉剂1)D (粉剂2)AmbroxolHydrochloride (%)AmbroxolHydrochloride (%)AmbroxolHydrochloride (%)AmbroxolHydrochloride (%)单击此处编辑母版标题样式盐酸氨溴索注射液处方成分对用药稳定性的分析制剂处方成分A (沐舒坦®)盐酸氨溴索一水柠檬酸，二水磷酸氢二钠氯化钠，注射用水，氮气B (水剂)盐酸氨溴索枸橼酸、磷酸二氢钠氯化钠、注射用水C (粉剂1)盐酸氨溴索、甘露醇D (粉剂2)盐酸氨溴索、甘露醇水针剂在一定程度上避免了用药过程中出现药物析出，减少不溶性微粒产生的风险注射用粉末小粒径不溶性微粒显著增加甘露醇（冻干保护剂）冻干粉溶解时间不充分制备工艺的差异胶塞在复溶中细小微粒造成的危害更大粒径<2μm的微粒可通过肾脏排出粒径2-10μm微粒无法经肾排出微粒带来的危害部位：肺、脑、肾、眼处大微粒直接造成局部循环障碍血管栓塞、肉芽肿2-10μm微粒造成的潜在危害更大不溶性微粒对微循环的影响-微动静脉明显收缩-血流速度减慢，呈粒流或粒缓流微血管可见大量白细胞贴壁翻滚、黏附-不溶性微粒引起微循环障碍，尤其已存在微循环损伤者，影响更大-0.5-2.5μm 不溶性微粒在正常状态下对微循环影响超过25μm-大径微粒经肺循环过滤，小径微粒更易在微血管部位蓄积不同厂家不溶性微粒数量分布不同厂家生产的氟康唑针剂质量参差不齐减少不溶性微粒，提高药品质量开发和利用包装材料-对药物吸附性低-相容性低-迁移率低严格规定不溶性微粒数量生产高质量药物减少不良反应的发生减少不溶性微粒，减少不良反应达标按中国药典标准产品均符合按标准水平治质量非常接近<10μm不同厂家及同一厂家不同批次间，质量相差很大用药安全性是注射剂质量一致性评价的关键点单击此处编辑母版标题样式“…因此，仿制药与原研药相比，质量存在一定的差距…”“…甚至一些企业的仿制药产品与原研药相比，质量和疗效得不到有效保障…”仿药一致性的内容及药物评价具有深远影响意义单击此处编辑母版标题样式2013年《仿制药质量一致性评价工作方案》规定仿制药品分期分批进行一致性评价评估其内在物质和临床疗效上与原研产品的一致性沐舒坦®注射液自1999年进入中国市场以来，领先行业领袖15年, 率领盐酸氨溴索注射液行业规范，根本源于其科学先进的生产工艺•降低杂质及残留物•药物稳定性良好•保证有效成分含量•上海张江工厂生产线,第一批通过中国2010版GMP世界先进生产工艺欧盟GMP证书中国2010年新版GMP证书•密切监测不同时间、不同批次的产品质量•符合欧盟GMP标准的进口产品,西班牙生产，遵循欧洲质量控制旋转1000-5000转自动检粒仪EISAI 优于人工检测，提高检测效率和准确度降低药液杂质，控制粒子直径< 0.1微米，降低用药风险为保证准确无误的检测：每2小时进行机器性能测试，确保机器正常运转急停检查颗粒检查颗粒注入量检测自动检测原理：•快速旋转瓶身1000转以上，然后急停让液体中颗粒浮起•溶液中的颗粒会阻碍光传递，接收器探测到颗粒并留下阴影•通过分析移动粒子对光强度的阻碍影响，分析该产品是否颗粒超标单击此处编辑母版标题样式优异的生产工艺是药品质量的重要保障•可保证不同时间、地域、批次产品质量的稳定性•最低限度的减少有效成分、生物利用度、杂质残留等的差异优良生产工艺可保障有效成分含量生物利用度杂质及残留物包装小结静脉输液不溶性微粒直接影响输液的安全性小粒径不溶性微粒对机体影响更甚，特别是对微循环的影响产品质量与不溶性微粒数量密切相关减少静脉输液中不溶性微粒数量，尤其是小粒径微粒，可减少输液不良反应谢谢。