不溶性微粒与药物的安全性1607
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静脉输液中不溶性微粒对患者的影响
广州医科大学 广州第一人民医院呼吸科 曾 军
什么是颗粒物 (Particular Matter)、PM2.5？
细颗粒物：又称细粒、细颗粒。
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PM2.5：细颗粒物指环境空气中空气动力学当量直径≤2.5 微米的颗粒物。它能
较长时间悬浮于空气中，其在空气中含量浓度越高，就代表空气污染越严重。
3
3
静脉输液不溶性微粒的来源
酒精棉球的棉絮纤维， 掰开安瓿
手卫生的二次污染
安瓿切割、消毒， 玻璃微粒污染
药物配伍，稳定性改变 瓶塞穿刺，针头带入
加药过程中产生
静脉输液中不溶性微粒的定义
•不溶于水 •不能被代谢 •肉眼看不见的颗粒杂质
不溶性微粒带来的问题
静脉炎
严重者死亡 内脏功能损伤
过敏反应
血栓
微血管可见大量白细 胞贴壁翻滚、黏附
不同厂家生产的氟康唑质量相差很大
马一星等.国产氟康唑氯化钠注射液的不溶性微粒考查（2015）
不同厂家生产的氟康唑质量相差很大
马一星等.国产氟康唑氯化钠注射液的不溶性微粒考查（2015）
不同厂家不溶性微粒数量分布
不同厂家生产的氟康唑针剂质量参差不齐
马一星等.国产氟康唑氯化钠注射液的不溶性微粒考查（2015）
马一星等.国产氟康唑氯化钠注射液的不溶性微粒考查（2015）
不溶性微粒对微循环的影响
-不溶性微粒引起微循 环障碍，尤其已存在微 循环损伤者，影响更大
-微动静脉明显收缩 -血流速度减慢，呈粒 流或粒缓流
-0.5-2.5μ m不溶性微粒在正常状态 下对微循环影响超过25μ m -大径微粒经肺循环过滤，小径微粒 更易在微血管部位蓄积
控制与监测注射剂中小粒径的不溶性微粒
对于临床用药安全性具有重要的意义
20 20
不同厂家生产的氨溴索针剂的评价
按我国药典的标准均合格
小粒径不溶性微粒的数量相差显著
小粒径不溶性微粒的数量相差显著
水针剂注射液在用药稳定性方面表现良好
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A (沐舒坦®)
Ambroxol Hydrochloride (%)
小粒径不溶性微粒对机 体影响更甚，特别是对 微循环的影响
减少静脉输液中不溶性 微粒数量，尤其是小粒 径微粒，可减少输液不 良反应
39
谢 谢
150
100
0
显著性降低LIR条件下微静脉血流速度（P<0.05），各厂家之间存在差异性； B与D组对微静脉口径具有显著性的影响（P<0.05）， A和C组没有产生明显的血管口径的影响
19 19
不溶性微粒对微循环的影响程度与制剂中的不溶性微粒的 数量呈正比关系
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小粒子多，存在长期贮存和使用过 程中，粒子蓄积表达的潜在安全性
37 37
优异的生产工艺是药品质量的重要保障
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• 可保证不同时间、地域、批次产品质量的稳定性
• 最低限度的减少有效成分、生物利用度、杂质残留等的差异
有效成分含量
优良生产工艺可保障
生物利用度 杂质及残留物
包装
38
38
小结
静脉输液不溶性微粒直 接影响输液的安全性
产品质量与不溶性微粒 数量密切相关
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制剂
A
处方成分
盐酸氨溴索 一水柠檬酸，二水磷酸氢 二钠 氯化钠，注射用水，氮气 盐酸氨溴索 枸橼酸、磷酸二氢钠 氯化钠、注射用水 盐酸氨溴索、甘露醇 盐酸氨溴索、甘露醇
(沐舒坦® )
B (水剂)
C (粉剂1) D (粉剂2)
水针剂在一定程度上避免了用药过程中出现药物析出，减少不溶性微粒产生的风险
纤维镜计数法
-光阻法不适用时，选择
2010版《中国药典》规定标准
不溶性微粒规定 ≥10μ m
未规定<10 μ m 不溶性微粒数
≥50μ m
婴幼儿毛细血管内径 3-5 μ m，人体微血管最细仅2 μ m 临床普通型输液器过滤孔径平均15 μ m
2010版《中国药典》不溶性微粒限度标准
≥100ml静脉注射液
仿药一致性的内容及药物评价具有深远影响意义
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2013年《仿制药质量一致性评价工作方案》规定仿制药品分期分批进行一致性评价 评估其内在物质和临床疗效上与原研产品的一致性
35 35
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沐舒坦® 注射液自1999年进入中国市场以来，领先行业领袖15年, 率领盐酸氨
每1ml含≥10μ m的微粒不得>25粒 含≥25μ m的微粒不得>3粒
<100ml静脉注射液（每瓶、每袋） 含≥10μ m的微粒不得>6000粒 含≥25μ m的微粒不得>600粒
静脉剂型的安全隐患
小粒径
大粒径
大粒径
小粒径
不溶性微粒的数量
马一星等.国产氟康唑氯化钠注射液的不溶性微粒考查（2015）
25
注射用粉末小粒径不溶性微粒显著增加
甘露醇 （冻干保护剂）
胶塞在复溶中
冻干粉溶解时间 不充分
制备工艺的差异
细小微粒造成的危害更大
粒径<2μ m的微粒可通过肾脏排出 粒径2-10μ m微粒无法经肾排出 微粒带来的危害部位： 肺、脑、肾、眼处 大微粒直接造成局部循环障碍 血管栓塞、肉芽肿
2-10μ m微粒造成的潜在危害更大
肉芽肿 组织坏死
不溶性微粒与输液安全
不溶性微粒
我国输液量（2013） 不良反应 输液不良反应
132亿瓶袋 131.7万余次 59% 37.5%
不溶性微 粒超标
国产药物质量有待提高
进口药品检验 总体不合格率<0.1% 国产药品抽样检验
总体不合格率 3%
静脉输液不溶性微粒检测
光子相关光度（PCS）法 -首选光阻法 -不适用黏度高和易结晶制剂 -进入传感器易产生气泡的注射剂
按标准水平治质量非常接近
间，质量相差很大
马一星等.国产氟康唑氯化钠注射液的不溶性微粒考查（2015）
用药安全性是注射剂质量一致性评价的关键点
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“…因此，仿制药与原研药相
比，质量存在一定的差距…” “…甚至一些企业的仿制药产 品与原研药相比，质量和疗
效得不到有效保障…”
34
34
从60mg/100ml到480mg/100ml下，水针剂用药稳定性优于粉针剂
Ambroxol Hydrochloride (%)
B (水剂)
Ambroxol Hydrochloride (%)
C (粉剂1)
Ambroxol Hydrochloride (%)
D (粉剂2)
24
盐酸氨溴索注射液处方成分对用药稳定wenku.baidu.com的分析
电镜录像
16
RD
RC
16
阳性对照颗粒越小对LIR条件下大鼠肠系膜微循环影响越大
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聚苯乙烯微球0.5µm组
聚苯乙烯微球2.5µm组
其余各样品组尤其是粉针剂组和阳性对 照组加重了肠系膜微循环障碍
聚苯乙烯微球25µm组
17
17
不溶性微粒对微静脉口径与血流速度的影响
沐舒坦针剂对微循环的血流速度和管径影响不大 国产的氨溴索针剂减缓血流速度，尤其是粉针剂更加显著 小粒径不溶颗粒对血流速度影响较大径粒更加严重
头发丝（≈70μ m）
细沙（≈50μ m）
PM10（＜10μ m）
PM2.5（小于2.5μ m）
2
2
小粒径不溶性微粒可进入体循环，健康危害最大
单击此处编辑母版标题样式
PM2.5与居民健康危害（尤其是心血管疾病风险） 关系最为显著，且粒径越小，健康危害越大 1
7μ m可进入鼻腔
2.1-3.3μ m 进入支气管
溴索注射液行业规范，根本源于其科学先进的生产工艺
世界先进生产工艺
•
降低杂质及残留物
•
保证有效成分含量
欧盟 GMP证书
中国2010年 新版GMP证书
• • • •
药物稳定性良好
密切监测不同时间、不同批次的产品质量
符合欧盟GMP标准的进口产品,西班牙生产，遵循欧洲质量控制
上海张江工厂生产线,第一批通过中国2010版GMP
14
阳性对照颗粒越小对正常条件下大鼠肠系膜微循环影响越大
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CE
CF
三个阳性微粒组的影响与 粒径呈现负相关性即粒径 越小影响越严重。
15
CG
不同产品LIR条件下(肢体缺血)大鼠肠系膜微循环的变化
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RN
RA (沐舒坦®)
RB
A组肠系膜微血管状态接近于同条件下 的生理盐水组
减少不溶性微粒，提高药品质量
开发和利用包装材料
-对药物吸附性低 -相容性低 -迁移率低
严格规定不溶性微粒数量
生产高质量药物 减少不良反应的发生
马一星等.国产氟康唑氯化钠注射液的不溶性微粒考查（2015）
减少不溶性微粒，减少不良反应
达标
<10 μ m
按中国药典标准产品均符合
不同厂家及同一厂家不同批次
0.65-1.1μ m 可钻进肺泡，进 入体循环
1 Size-Fractionated Particle Number Concentrations and Daily Mortality in a Chinese City Environmental Health Perspectives October 2013
18
不溶性微粒对微静脉口径与血流速度的影响 ——在LIR条件下（肢体缺血组）
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DV（μm） BFVV(μm /s)
300
血管流速 （μ m/s）
微静脉口径 （μ m）
40 35
250
30 200 25
20 15 10 50 5 0 RN RA RB RC RD RE RF RG
小粒径不溶性微粒对机体的影响
沐舒坦® 在正常组大鼠肠系膜微循环基本无影响
单击此处编辑母版标题样式
CN (生理盐水) CA (沐舒坦®)
CB
CC
四种盐酸氨 溴索注射液 组肠系膜微 血管均出现 了一定程度 的微循环障 碍， 其中A组微循 环状态影响 程度最轻， 类似于生理 盐水组。
电镜录像
CD B和D组影响较为严重
36
36
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自动检粒仪 EISAI优于人工检测，提高检测效率和准确度 降低药液杂质，控制粒子直径 < 0.1微米，降低用药风险 为保证准确无误的检测：每2小时进行机器性能测试，确保机器正常运转
注入量检测
旋转 1000-5000转
急停
检查颗粒
检查颗粒
自动检测原理： • 快速旋转瓶身1000转以上，然后急停让液体中颗粒浮起 • 溶液中的颗粒会阻碍光传递，接收器探测到颗粒并留下阴影 • 通过分析移动粒子对光强度的阻碍影响，分析该产品是否颗粒超标
广州医科大学 广州第一人民医院呼吸科 曾 军
什么是颗粒物 (Particular Matter)、PM2.5？
细颗粒物：又称细粒、细颗粒。
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PM2.5：细颗粒物指环境空气中空气动力学当量直径≤2.5 微米的颗粒物。它能
较长时间悬浮于空气中，其在空气中含量浓度越高，就代表空气污染越严重。
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3
静脉输液不溶性微粒的来源
酒精棉球的棉絮纤维， 掰开安瓿
手卫生的二次污染
安瓿切割、消毒， 玻璃微粒污染
药物配伍，稳定性改变 瓶塞穿刺，针头带入
加药过程中产生
静脉输液中不溶性微粒的定义
•不溶于水 •不能被代谢 •肉眼看不见的颗粒杂质
不溶性微粒带来的问题
静脉炎
严重者死亡 内脏功能损伤
过敏反应
血栓
微血管可见大量白细 胞贴壁翻滚、黏附
不同厂家生产的氟康唑质量相差很大
马一星等.国产氟康唑氯化钠注射液的不溶性微粒考查（2015）
不同厂家生产的氟康唑质量相差很大
马一星等.国产氟康唑氯化钠注射液的不溶性微粒考查（2015）
不同厂家不溶性微粒数量分布
不同厂家生产的氟康唑针剂质量参差不齐
马一星等.国产氟康唑氯化钠注射液的不溶性微粒考查（2015）
马一星等.国产氟康唑氯化钠注射液的不溶性微粒考查（2015）
不溶性微粒对微循环的影响
-不溶性微粒引起微循 环障碍，尤其已存在微 循环损伤者，影响更大
-微动静脉明显收缩 -血流速度减慢，呈粒 流或粒缓流
-0.5-2.5μ m不溶性微粒在正常状态 下对微循环影响超过25μ m -大径微粒经肺循环过滤，小径微粒 更易在微血管部位蓄积
控制与监测注射剂中小粒径的不溶性微粒
对于临床用药安全性具有重要的意义
20 20
不同厂家生产的氨溴索针剂的评价
按我国药典的标准均合格
小粒径不溶性微粒的数量相差显著
小粒径不溶性微粒的数量相差显著
水针剂注射液在用药稳定性方面表现良好
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A (沐舒坦®)
Ambroxol Hydrochloride (%)
小粒径不溶性微粒对机 体影响更甚，特别是对 微循环的影响
减少静脉输液中不溶性 微粒数量，尤其是小粒 径微粒，可减少输液不 良反应
39
谢 谢
150
100
0
显著性降低LIR条件下微静脉血流速度（P<0.05），各厂家之间存在差异性； B与D组对微静脉口径具有显著性的影响（P<0.05）， A和C组没有产生明显的血管口径的影响
19 19
不溶性微粒对微循环的影响程度与制剂中的不溶性微粒的 数量呈正比关系
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小粒子多，存在长期贮存和使用过 程中，粒子蓄积表达的潜在安全性
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优异的生产工艺是药品质量的重要保障
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• 可保证不同时间、地域、批次产品质量的稳定性
• 最低限度的减少有效成分、生物利用度、杂质残留等的差异
有效成分含量
优良生产工艺可保障
生物利用度 杂质及残留物
包装
38
38
小结
静脉输液不溶性微粒直 接影响输液的安全性
产品质量与不溶性微粒 数量密切相关
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制剂
A
处方成分
盐酸氨溴索 一水柠檬酸，二水磷酸氢 二钠 氯化钠，注射用水，氮气 盐酸氨溴索 枸橼酸、磷酸二氢钠 氯化钠、注射用水 盐酸氨溴索、甘露醇 盐酸氨溴索、甘露醇
(沐舒坦® )
B (水剂)
C (粉剂1) D (粉剂2)
水针剂在一定程度上避免了用药过程中出现药物析出，减少不溶性微粒产生的风险
纤维镜计数法
-光阻法不适用时，选择
2010版《中国药典》规定标准
不溶性微粒规定 ≥10μ m
未规定<10 μ m 不溶性微粒数
≥50μ m
婴幼儿毛细血管内径 3-5 μ m，人体微血管最细仅2 μ m 临床普通型输液器过滤孔径平均15 μ m
2010版《中国药典》不溶性微粒限度标准
≥100ml静脉注射液
仿药一致性的内容及药物评价具有深远影响意义
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2013年《仿制药质量一致性评价工作方案》规定仿制药品分期分批进行一致性评价 评估其内在物质和临床疗效上与原研产品的一致性
35 35
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沐舒坦® 注射液自1999年进入中国市场以来，领先行业领袖15年, 率领盐酸氨
每1ml含≥10μ m的微粒不得>25粒 含≥25μ m的微粒不得>3粒
<100ml静脉注射液（每瓶、每袋） 含≥10μ m的微粒不得>6000粒 含≥25μ m的微粒不得>600粒
静脉剂型的安全隐患
小粒径
大粒径
大粒径
小粒径
不溶性微粒的数量
马一星等.国产氟康唑氯化钠注射液的不溶性微粒考查（2015）
25
注射用粉末小粒径不溶性微粒显著增加
甘露醇 （冻干保护剂）
胶塞在复溶中
冻干粉溶解时间 不充分
制备工艺的差异
细小微粒造成的危害更大
粒径<2μ m的微粒可通过肾脏排出 粒径2-10μ m微粒无法经肾排出 微粒带来的危害部位： 肺、脑、肾、眼处 大微粒直接造成局部循环障碍 血管栓塞、肉芽肿
2-10μ m微粒造成的潜在危害更大
肉芽肿 组织坏死
不溶性微粒与输液安全
不溶性微粒
我国输液量（2013） 不良反应 输液不良反应
132亿瓶袋 131.7万余次 59% 37.5%
不溶性微 粒超标
国产药物质量有待提高
进口药品检验 总体不合格率<0.1% 国产药品抽样检验
总体不合格率 3%
静脉输液不溶性微粒检测
光子相关光度（PCS）法 -首选光阻法 -不适用黏度高和易结晶制剂 -进入传感器易产生气泡的注射剂
按标准水平治质量非常接近
间，质量相差很大
马一星等.国产氟康唑氯化钠注射液的不溶性微粒考查（2015）
用药安全性是注射剂质量一致性评价的关键点
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“…因此，仿制药与原研药相
比，质量存在一定的差距…” “…甚至一些企业的仿制药产 品与原研药相比，质量和疗
效得不到有效保障…”
34
34
从60mg/100ml到480mg/100ml下，水针剂用药稳定性优于粉针剂
Ambroxol Hydrochloride (%)
B (水剂)
Ambroxol Hydrochloride (%)
C (粉剂1)
Ambroxol Hydrochloride (%)
D (粉剂2)
24
盐酸氨溴索注射液处方成分对用药稳定wenku.baidu.com的分析
电镜录像
16
RD
RC
16
阳性对照颗粒越小对LIR条件下大鼠肠系膜微循环影响越大
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聚苯乙烯微球0.5µm组
聚苯乙烯微球2.5µm组
其余各样品组尤其是粉针剂组和阳性对 照组加重了肠系膜微循环障碍
聚苯乙烯微球25µm组
17
17
不溶性微粒对微静脉口径与血流速度的影响
沐舒坦针剂对微循环的血流速度和管径影响不大 国产的氨溴索针剂减缓血流速度，尤其是粉针剂更加显著 小粒径不溶颗粒对血流速度影响较大径粒更加严重
头发丝（≈70μ m）
细沙（≈50μ m）
PM10（＜10μ m）
PM2.5（小于2.5μ m）
2
2
小粒径不溶性微粒可进入体循环，健康危害最大
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PM2.5与居民健康危害（尤其是心血管疾病风险） 关系最为显著，且粒径越小，健康危害越大 1
7μ m可进入鼻腔
2.1-3.3μ m 进入支气管
溴索注射液行业规范，根本源于其科学先进的生产工艺
世界先进生产工艺
•
降低杂质及残留物
•
保证有效成分含量
欧盟 GMP证书
中国2010年 新版GMP证书
• • • •
药物稳定性良好
密切监测不同时间、不同批次的产品质量
符合欧盟GMP标准的进口产品,西班牙生产，遵循欧洲质量控制
上海张江工厂生产线,第一批通过中国2010版GMP
14
阳性对照颗粒越小对正常条件下大鼠肠系膜微循环影响越大
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CE
CF
三个阳性微粒组的影响与 粒径呈现负相关性即粒径 越小影响越严重。
15
CG
不同产品LIR条件下(肢体缺血)大鼠肠系膜微循环的变化
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RN
RA (沐舒坦®)
RB
A组肠系膜微血管状态接近于同条件下 的生理盐水组
减少不溶性微粒，提高药品质量
开发和利用包装材料
-对药物吸附性低 -相容性低 -迁移率低
严格规定不溶性微粒数量
生产高质量药物 减少不良反应的发生
马一星等.国产氟康唑氯化钠注射液的不溶性微粒考查（2015）
减少不溶性微粒，减少不良反应
达标
<10 μ m
按中国药典标准产品均符合
不同厂家及同一厂家不同批次
0.65-1.1μ m 可钻进肺泡，进 入体循环
1 Size-Fractionated Particle Number Concentrations and Daily Mortality in a Chinese City Environmental Health Perspectives October 2013
18
不溶性微粒对微静脉口径与血流速度的影响 ——在LIR条件下（肢体缺血组）
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DV（μm） BFVV(μm /s)
300
血管流速 （μ m/s）
微静脉口径 （μ m）
40 35
250
30 200 25
20 15 10 50 5 0 RN RA RB RC RD RE RF RG
小粒径不溶性微粒对机体的影响
沐舒坦® 在正常组大鼠肠系膜微循环基本无影响
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CN (生理盐水) CA (沐舒坦®)
CB
CC
四种盐酸氨 溴索注射液 组肠系膜微 血管均出现 了一定程度 的微循环障 碍， 其中A组微循 环状态影响 程度最轻， 类似于生理 盐水组。
电镜录像
CD B和D组影响较为严重
36
36
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自动检粒仪 EISAI优于人工检测，提高检测效率和准确度 降低药液杂质，控制粒子直径 < 0.1微米，降低用药风险 为保证准确无误的检测：每2小时进行机器性能测试，确保机器正常运转
注入量检测
旋转 1000-5000转
急停
检查颗粒
检查颗粒
自动检测原理： • 快速旋转瓶身1000转以上，然后急停让液体中颗粒浮起 • 溶液中的颗粒会阻碍光传递，接收器探测到颗粒并留下阴影 • 通过分析移动粒子对光强度的阻碍影响，分析该产品是否颗粒超标