第八章 微粒分散药物制剂

分子分散体系 胶体分散体系 粗分散体系
溶液剂
溶胶 乳剂、 混悬剂
<1nm 1~100nm之间 >100nm
第一节 微粒分散药物制剂的种类与形成
❖一、溶胶与溶胶的形成
▪ 溶胶剂的应用
• 例：胶体硫 – 结晶型硫不溶于水，稍溶于乙醇和乙醚， 溶与四氯化碳、苯等有机溶剂； – 有杀虫、杀螨和杀菌等作用，常作为无 机杀菌剂； – 但其水溶性差，且接触角大，不易润湿， 因此限制了其的应用； – 胶体硫能均匀悬浮在水中，克服了结晶 硫的上述缺点。
隐形、长循环、水溶性，并能增加载药量。
第一节 微粒分散药物制剂的种类与形成
❖六、纳米微粒分散药物制剂
▪ 3.纳米粒的表面修饰
• 用PEG对纳米粒修饰
PEG修饰后，巨噬细 胞难易识别，减少了 非靶部位的摄取；
PEG的链越长，抗细 胞摄取能力越好。
第一节 微粒分散药物制剂的种类与形成
❖六、纳米微粒分散药物制剂
• 系指利用天然或合成高分子材料将固体或液 体药物包裹而成的直径1～5000µm封闭的微 小胶囊；
• 原 理： – 调节体系pH值，使囊材达到等电点，由 于其溶解度下降而包裹药物。
第一节 微粒分散药物制剂的种类与形成 ❖三、微囊
▪ 单凝聚法制备微囊
将囊心物均匀分散至囊材溶液中；
调节pH值，导致囊材的溶解度降低； 囊材析出，包裹囊心物,并交联固化。
• 系指治疗药物专一性地导向所需发挥作用的 部位（靶区），而对非靶组织没有或几乎没 有相互作用制剂的统称。 细胞群级靶向－组织靶向
按作用部位 细胞级靶向－癌细胞靶向
亚细胞级靶向－癌因子靶向
第一节 微粒分散药物制剂的种类与形成
❖微粒分散药物制剂
▪ 溶胶Sol ▪ 乳剂Emulsion
• 多层乳、亚微乳及微乳
概述
❖粉体学的特性
▪ 3.药效学特性－－靶向性
• 微粒分散药物制剂作为给药系统在体内分布 具有一定的选择性或靶向性，具有可降低药 物剂量、减小毒副作用、减小刺激性、延长 药效、提高生物利用度等特点。 – 靶向制剂
概述
❖靶向制剂
▪ Targeting drug delivery system，TDDS
• ⑤其它添加剂 双其分可子反层锥映聚形磷集、脂，反的提锥组高形成稳不和定易比性成例；膜。
常加入胆固醇，PI改T↓善，膜膜的流通动透性性好与，流但动体性系。不稳定；
PIT↑，体系稳定，但膜流动性差.
第一节 微粒分散药物制剂的种类与形成
❖四、脂质体
▪ 4.脂质体的应用
• 热敏脂质体 – 通过选择不同长度碳链的磷脂，并按一定 比例混合，得到相变温度稍高于体温 （40～42℃）的脂质体。 – 通过体外加热的方法，使体系导向“热部 位”，膜被吸收并释放出药物，减少药物 的毒副作用。
❖三、微囊
▪ 微囊的应用
• 如：维生素Ｃ微囊
抗坏血酸 脱氢抗坏血酸
Vit.C微囊化后 可隔离氧气 使产品稳定性提高
第一节 微粒分散药物制剂的种类与形成
❖四、脂质体
▪ 1.脂质体的形态
形成磷脂双分子层，分子层约为4～5nm.
亲水基团 亲油基团 脂溶性药物 水溶性药物
第一节 微粒分散药物制剂的种类与形成
❖四、脂质体
▪ 1.脂质体的形态
单室
多室
SUV：直径在25nm左右；
单室脂质体 IUV：直径在100～1000nm；
脂
质
LUV：直径>1000nm；
体
多室脂质体 MLV：直径100～1000nm ；
第一节 微粒分散药物制剂的种类与形成
❖四、脂质体
▪ 2.脂质体的主要成份
• 磷脂是构成脂质体的主要成份； – 磷脂属于混合物，其中主要成份为磷脂酰 胆碱（phosphatidyl choline，PC）； »豆磷脂中含PC在54～60%之间； »卵磷脂中含PC在70～80%之间.
❖六、纳米微粒分散药物制剂
▪ 3.纳米粒的表面修饰
• 修饰的原因
– ①毒性：合成高分子材料降解产生的毒性物质， 造成机体的损伤；
– ②被动靶向：肝、脾及骨髓的网状内皮系统识别 并吞噬，妨碍对其他器官靶向；
– ③抗药性：异源粒子被免疫系统识别，2周左右 产生抗药抗体，药物失效或被清除；
– ④溶解性：药物与载体材料结合后，体系的溶解 度有时并得不到改善，药物的吸收与转运困难。
▪ 4.纳米微粒给药系统的应用
• ①改善难溶性药物的吸收； 纳米钙 • ②靶向作用； 紫杉醇纳米制剂 • ③增强药效活呈现新的药效； 灵芝破壁粉 • ④使药物达到缓释、控释的效果； “长循环” • ⑤增加药物对血脑屏障或生物膜的穿透性。
跨膜时通过细胞间隙
第一节 微粒分散药物制剂的种类与形成
❖六、纳米微粒分散药物制剂
碳链↑，CMC↓，容易形 成缔合胶体；
• ②表面活性剂支链结构 支链↑，空间位阻↑，妨碍
• ③亲水基团的亲水性 亲缔水合基；的亲水性↑， • ④温度 离子型：℃↑，不CM利C缔↑合，；不利缔合；
• ⑤混合表面非活离性子剂型：非℃离↑子，型有：利缔合 ；
• ⑥添加物
离子型表面活性剂，无机盐能使CMC↓，有利于缔合 ；
交联固化
第一节 微粒分散药物制剂的种类与形成
❖三、微囊
▪ 复凝聚法
明胶
阿拉伯胶
分子中含有
-NH3+和 -COO-.
1.体系pH为4～4.5； 2.明胶-NH3+含量；
分子中仅含 有-COO-.
3.明胶中的-NH3+与阿拉伯胶的COO-结合，生成不溶性复合物。
第一节 微粒分散药物制剂的种类与形成
❖三、微囊
第八章 微粒分散药物制剂
概述
❖粉体学基础
▪粉 体
• 也称“微粉”，是粒径在0.1µm～数mm的固体 细小粒子的集合体。
• 由于单位体积（或重量）的粉体表面积急剧 增大，表现出了一些不同于单个固体粒子的 特性－－粉体学。
概述
❖粉体学的特性
▪ 1.比表面积与表面能
• 比表面积：质量比表面积和体积比表面积。 • 粉体－－比表面积大大提高了－－表面能也
第一节 微粒分散药物制剂的种类与形成
❖二、缔合胶体
▪ 1.缔合胶体及其形成
• Organized assembles－－分子有序组合体 – 大小在30～80nm之间的胶束或反胶束。
胶束
O/W型
W/O型
反胶束
第一节 微粒分散药物制剂的种类与形成
❖二、缔合胶束
▪ 2.影响缔合胶束形成的因素
• ①表面活性剂碳链长度
❖六、纳米微粒分散药物制剂
▪ 1.纳米微粒制剂的分类
• 固体脂质纳米粒 SLN – 以类脂材料（如脂肪酸、脂肪醇、三酰甘 油及磷脂等），将药物包裹于类脂核制成 粒径为50～100nm的固体胶粒给药体系； – 适合包裹亲脂性药物； – 用于静脉注射时，只要是靶向或控释作用。
第一节 微粒分散药物制剂的种类与形成
目前应用多为
按作用细胞部位
细胞群级靶向 细胞级靶向 亚细胞级靶向
第二节 微粒分散药物制剂的粒径
❖一、微粒的粒径大小与体内分布
▪ 体内分布情况
• ①>12µm，动脉栓塞； • ②7～12µm，肺机械滤阻； • ③0.1～0.2µm，网状内皮系统的巨噬细胞吞噬； • ④50～100nm，肝实质细胞； • ⑤<10nm，沉积于骨髓.
❖六、纳米微粒分散药物制剂
▪ 1.纳米微粒制剂的分类
• 纳米囊和纳米球 – 球：骨架实体型；囊：膜壳药库型. – 常用材料有聚乳糖、聚丙交酯-乙交酯、 壳多糖、明胶等； – 即包裹于亲水性药物，也可疏水药物。
第一节 微粒分散药物制剂的种类与形成
❖六、纳米微粒分散药物制剂
▪ 1.纳米微粒制剂的分类
• 聚合物胶束和溶胶 – 主要以聚乳酸PLA与聚乙二醇PEG的嵌段 共聚物、壳多糖及其衍生物为材料； – 形成亲水性外壳及疏水性内核的胶束，适 合于携带不同性质的药物； – 亲水性的外壳还具备“隐形”的特点。
❖六、纳米微粒分散药物制剂
▪ 纳米技术
• Nanotechnology – 能操作细小到0.1～100nm物件的一类新 发展的高技术； – 纳米技术不仅是一个空间尺度概念，更 是一种新的思维方式，人类可以按照自己 的意志直接操纵单个原子，制造具有特定 功能的产品。
第一节 微粒分散药物制剂的种类与形成
❖六、纳米微粒分散药物制剂
▪ 2.纳米微粒制剂的制备方法
• 乳化-聚合法－－目前最主要方法之一 – ①分散：在乳化剂存在下，药物与材料被 分散成纳米大小； – ②聚合：不同材料的聚合方式不同，如明 胶采用调节pH值与甲醛交联等方式聚合； – ③药物被材料包裹析出，获得产品。
第一节 微粒分散药物制剂的种类与形成
第三节 微粒制剂的包裹率、产率、渗漏与释放
第一节 微粒分散药物制剂的种类与形成
❖六、纳米微粒分散药物制剂
▪ 1.纳米微粒制剂的分类
• 纳米药物 – 纳米混悬剂 »①粉碎方法选择有限：气流粉碎 70µm 左右，与1～100nm存在较大距离； »②微粒由于具有加大的表面能，因此 需要加入大量表面活性剂，注射？
第一节 微粒分散药物制剂的种类与形成
短链的有机物，使CMC↑，不利于缔合；
第一节 微粒分散药物制剂的种类与形成
❖二、缔合胶体
▪ 3.缔合胶体的应用
• 凡是以表面活性剂作增溶剂的药物溶液，都 属于缔合胶体分散系；
• 表面活性剂除了增溶作用外，还具有乳化、 润湿、杀菌等作用。
第一节 微粒分散药物制剂的种类与形成
❖三、微囊
▪ 是微型胶囊的简称
▪ 4.纳米微粒给药系统的应用
• 面临的瓶颈 – ①由于纳米粒子的微小，有可能进入人体中 那里大颗粒不能达到的区域，如健康细胞； – ②对比普通粒子，纳米粒子性质可能发生改 变，如C60具有抗氧化的能力。
第二节 微粒分散药物制剂的粒径
❖一、微粒的粒径大小与体内分布
被动靶向
按药物转运方式
主动靶向 物理靶向
❖六、纳米微粒分散药物制剂
▪ 1.纳米制剂的分类
• 纳米脂质体 – 也称隐形脂质体； – 粒径控制在100nm左右，并用亲水材料如 PEG进行表面修饰。此类产品静脉注射后 既“长循环”，又“隐形”。 »减少肝脏巨噬细胞对药物的吞噬，提 高药物的靶向性，又能延长药物体内 循环时间。
第一节 微粒分散药物制剂的种类与形成
提高了。 • 粉体相对于大块的固体：由于表面能的急剧
增加→ →粉体本身的能量得到提高→ →制 剂活性有所增加
概述
❖粉体学的特性
▪ 2.流动性
• 由固体分子间有较强的分子间作用力（范德 化力），因此分子间相对位置固定，不能流 动－－非流体；
• 固体粉碎成“粉体”后，部分克服了固体分子 间的作用力，可发生分子间相对位置的移动， 使粉体具有类似液体或气体的“流动性”。
第一节 微粒分散药物制剂的种类与形成
❖ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ、脂质体
▪ 3.影响脂质体形成的因素
• ①磷脂的种类与组成 • ②磷脂分子形状
磷脂酰胆碱易氧化与水解， 降低体系的稳定性，可选 用氢化磷脂；
• •
③ ④磷 负脂 电相 荷变 磷温脂度酸阳相磷的性离棒变脂温磷子温由度脂（状“度；成特胶氢延入膜别P晶化缓不I时是T”磷药饱：，C脂物和→a荷2“虽释的＋负液或稳放豆电晶M定，磷。”g性可脂2此所＋好适；时对），当加应，但加入使
▪ 脂质体Liposome ▪ 微囊剂Microcapsule ▪ 微球剂Microsphere
第一节 微粒分散药物制剂的种类与形成
❖一、溶胶与溶胶的形成
▪ 溶 胶：
• 系指分散相以1～100nm大小分散在分散介质 中形成的一种具有多相性、高度分散性和聚 结不稳定性的特殊分散体系。
分
散
小
相 粒
子
大
▪ 影响高分子囊材胶凝的主要因素
• 1、囊材浓度：浓度↑，有利于胶凝。但浓度过
高，则所形成的囊厚，不利于药物的释放；
• 2、温度：℃↓，囊材溶解度↓，有利于低浓度的
囊材胶凝。但℃↓时，同样影响囊心物的溶解度；
• 3、电解质： 促进胶凝作用最强， 次之，
而
则可S阻O42止 胶凝。
Cl
SCN
第一节 微粒分散药物制剂的种类与形成
第二节 微粒分散药物制剂的粒径 ❖二、粒径大小与分布测定方法
筛析法： >45µm的粒子；
普通显微镜： >1µm的粒子；
电子显微镜： 1nm左右的粒子， 但需处理； 激光粒度仪： 测定粒径与形态.
第二节 微粒分散药物制剂的粒径
❖二、粒径大小与分布测定方法
10
50
90
跨 距：
100
跨距越大，说明颗粒 分布越广。
第一节 微粒分散药物制剂的种类与形成
❖五、亚微乳与微乳
▪ 1.乳剂的分类
普通乳
液
在0.1-10µm之间，不透明乳白色的液体；
滴 大
亚微乳
小
在0.1-1.5µm之间，可供静脉注射；
微乳
在10-100nm之间，透明或半透明的液体；
第一节 微粒分散药物制剂的种类与形成 ❖五、亚微乳与微乳
第一节 微粒分散药物制剂的种类与形成