静脉用注射剂不溶性微粒危害与预防
微粒污染对静脉输液的影响及预防对策
微粒污染对静脉输液的影响及预防对策姓名：王梅单位：江苏省昆山市第一人民医院输液中心（215300）关键词微粒静脉输液影响预防对策静脉输液是临床治疗不可缺少的一部分，在门诊输液室则是重中之重，随着静脉输液应用的日益广泛，人们对输液安全问题开始投入更多的关注和思考。
静脉输注药物的要求是无化学污染物，不含活性微生物，无热原，无微粒，药物应与溶液相容，药物应与输液容器相容，药物彼此间应相容，输液过程中药物须保持稳定[1]。
由此可见，微粒是静脉输液能否得到安全保障的决定性因素。
《中国药典》(2005版)对大输液中微粒就有明确规定：标示装量为lOOml或lOOml以上的静脉用注射液1ml中含10um以上的微粒不得超过12粒，含25um以上的微粒不得超过2粒[2]。
据文献报道，少量的微粒对人体虽有影响，短时期可引起一些生化变化，经一定时间的修复、代谢仍可恢复，但大批量的不可代谢性微粒长期存在于机体内，不但可给肝、肾造成不可恢复的、甚至形成病理性改变的损伤[3]。
笔者通过查阅大量的文献资料，结合自己的临床经验，现就微粒对静脉输液的影响及对策综述如下。
1微粒的影响1.1 微粒的概念及来源输液微粒是指在输液过程中进人人体的非代谢性颗粒杂质，其直径一般只有l一25um，也可为50—300um或更大的颗粒。
肉眼只能见到50 um以上的微粒[4]。
目前已鉴别出来的微粒有：橡胶塞屑、玻璃屑、纤维素、甥料微粒、炭颗粒、脂肪栓、药物结晶、碳酸钙、氧化锌、糊精、黏土、纸屑、细菌、霉菌、真菌、真菌孢子以及空气中的尘埃等[5]。
药品本身质量不合格、橡胶塞的反复穿刺、混合药物使用的配伍不当及药液的错误抽吸、玻璃安瓿的切割不当与消毒不彻底、操作环境的净化不到位以及护士的护理操作不规范等都会直接造成微粒污染液体。
1.２微粒的危害微粒对人体的危害是潜在的、严重的、长期的，甚至难以被人发现，其危害程度主要取决于微粒的大小、形态、化学特征、血管被阻程度及人体对微粒的反应等，微粒越大，数量越多，对人体危害越大[6]。
输液微粒污染的相关因素及防治措施
输液微粒污染的相关因素及防治措施发表时间：2016-05-11T11:14:06.307Z 来源：《心理医生》2015年14期供稿作者：李兰[导读] 四川省第四人民医院外一病区四川成都 610000）护理工作光有经验是不够的，需要我们不断更新知识、掌握新技术、探索新问题，不断改进，不断提高护理质量，确保患者安全。
李兰（四川省第四人民医院外一病区四川成都 610000）【摘要】目的：旨在分析引起临床输液微粒污染的原因、对人体的危害，从而制定预防措施，达到预防或减少输液微粒污染及输液反应。
方法：通过查阅文献资料，结合临床实际，分析造成输液微粒污染的相关因素及防治措施，并进行归纳总结。
结果：总结出引起输液微粒污染的因素，如药物因素、溶媒选择、操作因素、输液器具、环境及空气微粒污染等，针对以上因素，制定相应预防措施。
结论：输液微粒严重危害人体健康，应引起高度重视，必须把好药物关、器具关、操作技术关和环境空气净化等各个环节，将输液微粒降低到最低程度。
【关键词】输液微粒污染；相关因素；防治措施【中图分类号】R197.32 【文献标识码】A 【文章编号】1007-8231（2015）14-0236-03医院感染的控制关系到患者的安全和医务人员的安全，推行医院感染“零宽容”的理念，以降低医院感染的发生，提高医疗质量，为患者提供一个安全的医疗环境。
据统计，90%的住院患者需要进行静脉输液治疗，而静脉用药在达到治疗目的的同时也存在着许多安全隐患，其中危害最大的是静脉输液微粒污染。
输液微粒污染是指在输液过程中输入液体中含有的非代谢性颗粒杂质，其直径一般为1～15μm，大的直径可达50～300μm，肉眼只能见50um以上的，随液体进入人体对人体造成严重危害的过程。
临床输液中最为常见的微粒有：（1）尘埃微粒：空气中的烟尘、粉尘，特别是病房中人走动时会带起大量尘埃、纤维、细菌；（2）玻璃屑：切割安瓿操作方法不规范而产生；（3）橡胶微粒：穿刺胶塞或胶塞受溶液侵蚀剥脱而造成；（4）塑料微粒：一次性输液器塑料中未塑化的高分子异物，生产过程中的切割组装等摩擦工艺带入的机械微粒；（5）药物结晶：某些药物放置过久，温湿度及PH变化，可发生分解或聚合而产生杂质；（6）碘化合物：各种碘剂消毒液的使用，随静脉穿刺或加药时消毒瓶塞的穿刺而进入人体；（7）棉纤维：过滤介质的自身脱落；（8）脂肪栓：脂肪乳乳化不完全。
注射剂中不溶性微粒相关研究现状及思考
注射剂中不溶性微粒相关研究现状及思考摘要目的：分析注射剂中不溶性微粒的现状及控制措施，确保安全用药。
方法：分析近年有关注射剂中不溶性微粒的相关国家标准和研究文献，探讨各环节可行的有效防范措施。
结果：通过严格执行国家标准，控制注射剂生产、配置和使用的各个环节，推广精密输液器等措施，可有效防范不溶性微粒的危害。
结论：加强用药指导、提升相关标准、规范和改进输注器材可有效减少注射剂中不溶性微粒的危害。
关键词不溶性微粒注射剂预防措施注射剂中的不溶性微粒是指药品在生产或使用过程中经由各种途径产生或混入的微粒性杂质，粒径在1～50 μm、肉眼不可见，但因其可随血液流动却不能被代谢而可能对人体造成难以发现和潜在的严重危害。
20世纪30年代起研究人员开始认识到不溶性微粒的危害，并于60、70年代间对此开展了大量的实验及临床研究，随后不溶性微粒控制被纳入注射剂质量标准，且其检测方法得到不断改进。
现在，有关注射剂中不溶性微粒可能对人体造成危害的观念已为临床广泛接受，过敏反应、静脉炎、血管栓塞、微循环堵塞、动脉硬化、热原反应、肉芽肿、肺栓塞等多种与不溶性微粒有关的不良反应都会引起医护人员的重视。
本文着重分析和探讨对注射剂中不溶性微粒的研究现状及防控措施。
1 研究现状1.1 注射剂过度输注和不合理配伍与其他剂型相比，起效迅速是注射剂的最大特点。
也正因为这样，注射剂给了患者“起效快”、“好药”的印象，成为其被过度使用的重要推手。
有数据显示，2009年我国医院共用掉104亿瓶输液，相当于13亿人每人每年输注了8瓶输液，远高于国际上人年均2.5～3.3瓶输液的水平。
这个数字在药学人员的眼中尤其觉得触目惊心。
有报道称，发达国家注射剂的使用率仅占0.12%～5.00%，而国内北京地区几家三级甲等医院的注射剂使用率达10%左右，农村有些地方甚至75.6%的处方含有注射用药[1]。
临床上如此普遍地使用甚至滥用注射剂的背后存在着巨大的安全隐患，其中输液反应是危害性最大、最令人担忧的后果。
输液微粒污染来源,危害及预防措施
输液微粒污染来源,危害及预防措施目的分析引起临床输液微粒污染的各种来源，及其危害，制定预防措施。
方法通过查阅近年来文献资料，结合临床工作实践。
结果输液微粒形成的来源包括配制前的原料，容器及输液用具，配制中的橡胶塞，玻璃安瓿微粒，环境空气，以及人为因素可能产生微粒。
了解其危害，做好预防措施。
结论减少临床输液微粒的产生应从各个环节开始，必须加强对各方面的严格监控和管理。
标签：静脉微粒污染；来源；危害；预防措施输液微粒污染是指在静脉输入的药液中存在直径为1～15 μm的非代谢性颗粒杂质，大的直径可达50~300 μm，随液体进入人体对人体造成严重危害过程。
本文现就输液配制前，配制中微粒的来源，输液微粒污染的危害，以及防治措施做以下叙述。
1配制前微粒来源为原材料，容器及输液用具1.1原料如果水溶性的或大分子的颗粒杂质存在于输液的原材料中，则成品会出现小白点、乳光、发混等现象。
活性炭杂质的含量多，对药液的澄明度和稳定性都有影响。
1.2容器及输液用具1.2.1PVC输液袋PVC输液袋的成分主要为聚氯乙烯和某些增塑剂，聚氯乙烯的耐热性和透明性均较差，因此很容易出现白块和小白点，在强烈振荡的情况下还可能出现轻度乳光，增加输液微粒。
故对PVC输液袋的产品质量要严格把关。
1.2.2注射器、输液器不洁净普遍使用的一次性注射器和输液器同样存在潜在污染问题。
每个厂家的生产环境、生产条件和灭菌方法都不一样，有的外包装简陋，可能因装卸运输时过度挤压而引起一次性注射器和输液器破损漏气，从而导致细菌热原污染，有的在生产过程中带有未塑化的离子微粒异物或是混入尘埃、纤维等杂质，导致静脉微粒污染。
2输液配制中微粒来源2.1橡胶塞橡胶塞的成分比较复杂，主要为天然橡胶，此外还有大量附加剂。
注射剂接触到橡胶塞后，可导致药液变混、出现异物。
随着大剂量和广谱抗生素如青霉素类、喹诺酮类等药物的广泛应用，输液微粒污染的概率也随着增高。
因这些大剂量和广谱抗生素制剂多采用橡胶塞的玻璃瓶装，配液过程中，会反复穿刺橡胶塞，从而切割下橡胶皮屑。
注射剂中内毒素、微粒与用药安全
灭菌柜灭菌
蓝色染料进行测漏
检查
包装
塑料安瓿的生产过程
制瓶/灌装/封合一体设备
制 瓶
灌
封
装
测 漏
检 查
灭 菌
包 装
合
采用制瓶/灌装/封合一体设备，13秒结束生产过程，有效降低药液中的微粒数量
全球现共有药品达2～3万种之多，1/3；注射剂：药效 迅速、适用于不宜口服的药物、可以产生局部定位作 用。
大约每年全球要进行注射120亿人次。
由于玻璃的脆性，导致 在开启时产生大量碎屑
玻璃碎屑 进入小针 剂瓶
玻璃安瓿开启时的玻璃屑
（大冢公司提供）
切割安瓿产生的微粒
塑料安瓿开启瞬间
塑料微粒
毛絮、尘埃微粒
胶体微粒
结晶体微粒
纤 维 微 粒
活性碳微粒
不溶性微粒造成的危害
1. 炎症反应 2. 肉芽肿 3. 栓塞 静脉炎 肺动脉炎 1955年报告肺血管肉芽肿 1963年报告10例血栓
情况，如配伍使用。
配药导致的热原叠加
药
甲硝唑0.5g 庆大霉素16万单位
5%葡萄糖注射液500ml+甲硝唑0.5g+庆大霉素16万IU
品
名
称
热原检测 <0.5EU/ml <0.5EU/ml <0.5EU/ml >0.5EU/ml
5%葡萄糖注射液500ml
合格注射液、一次性输液器、针剂药物的内毒
注射剂直接注入体内，其质量必须坚持高标 准、严要求。
由于中药注射剂组成复杂，其安全性、有效 性、稳定性、可控性较西药注射剂差。
中药注射剂存在的质量问题主要表现为所含杂质较多、 注射液的澄明度和稳定性不理想。药材的产地、采收时 节、加工方法、炮制工艺、储藏保管等也对中药质量有
护理操作过程中微粒污染的原因与预防对策
密观察心理变化 ， 采用安慰 、 鼓励语言 ， 和蔼可亲的态度关心体 贴患者 ， 鼓励其 树立 正确 的价值观 、 生观 ， 人 本组有 ２例患者在
我们 护理下打｝ 了再次轻生 的念头。 肖
３ 小 结
对酒后 口服有机磷农药中毒 患者 ，在常规护理 的同时 ， 必 须重视酒精的作用 ， 加强病 观察 ， 迅速妥善综合处理 ， 可提高 抢救成功率 。
【 关键词 】输 液微粒
２１ 直接损伤血 管 ， ． 引起局部供 血不 足 ， 组织 缺血缺氧 ， 输液是治疗 疾病 的重要措施之一 ， 但输 液中不溶性微粒污 染严重 ， 如果输注微粒超标 ， 将会 给患 者造成严重而持久 的危 害。输液微粒 污染是一种不 良反应 ， 之近年来对终端滤器的 加 使用 ， 使人们对微粒 的危害放松 了警惕 ， 不知终端 滤器对各 殊
种 大 小 微 粒 滤 过 有 差 异 ， 非 万 无 一 失 ， 溶性 微 粒 一 旦 进 入 并 不
甚 至坏 死 。
２２ 红细胞聚集在微粒上 ， ． 形成血栓 ， 引起血管栓塞和静
脉炎 。
２３ 微粒进入毛细血管 ， ． 可引起 巨嗜细胞增殖 ， 包围微粒
形 成 肺 肉 芽肿 。
作者简 介 ： 毕红花 ， ，２岁， 女 ４ 本科学历 ， 业于南京医科 大学 ， 毕 主
管 护 师 。Ｅ ｍａｌ ｈ ３ ９ ＠１ ３ｃ ｍ — ｉＢ ｈ ２ ８ ６ ．ｏ ： （ 稿 日期 ：０ ７ ０ — ７ 收 ２０ — ６ ２ ）
时未 出现 昏迷 ， 也宜早 期使用速尿 、 地塞米松或用甘露醇 ， 以积 极 防治脑水 肿 ， 且可避免因 昏迷而增加 阿托品化观察 的难度。
人体 ， 便永远 留在体内 ， 们无法预计它们 何时会造成何种后 人
注射剂中不溶性微粒之忧
医药经济报/2009年/6月/4日/第B05版药事注射剂中不溶性微粒之忧煤炭总医院吕强崔嵘陶维良青岛阜外心血管医院张琳北京医院袁华文吕强崔嵘陶维良（煤炭总医院）张琳（青岛阜外心血管医院）袁华（北京医院）注射剂是药品应用的特殊形式，已有百年历史，但同时注射剂的不良反应也引起了人们的普遍关注和研究，尤其是近几年来人们对注射剂中不溶性微粒正进行深入的研究。
所谓注射剂中的不溶性微粒，是指药物在生产或应用中经过各种途径污染的微小颗粒杂质，其粒径在1～50μm之间，肉眼不可见、易动性的非代谢性的有害粒子（以下简称“微粒”）。
大量的动物实验和人体解剖结果证明，微粒会产生一时难以发现的、潜在的严重危害。
本文作者对如何有效清除注射剂中的不溶性微粒进行了全面的药学研究。
微粒危害极大早在20世纪30年代，就有众多学者报告了微粒带来的危害；到了60年代末，有关微粒危害的报道急剧增多，所研究的范围日趋广泛而深入；70年代，微粒造成临床危害的观点已为医药界普遍接受。
学者们研究了微粒的去除方法，制定了限度标准，并正式载入国家药典。
炎症反应输液可引起静脉炎、肺动脉炎。
Brown等人在临床中发现，输液可引起静脉炎，其原因可能是多方面的，如药液的渗透压过高，药物本身可直接刺激组织而产生炎症反应，但最主要的是输液中微粒过多。
粒子异物可引起血栓形成，造成局部堵塞及供血不足，组织缺氧而产生水肿和炎症。
肉芽肿肉芽肿是机体的一种增生反应，可直接干扰肺、脾、脑、心、肝、肾等脏器的机能，甚至危及生命。
1955年Bruning报道，在210例患肺血管肉芽肿的小儿尸检中发现19例是由纤维所造成的。
这些病例的共同点是，他们生前都曾大量用过静脉输液。
Bruning认为，纤维是由输液所引入，随血流进入肺毛细血管，引起巨噬细胞增殖而造成肉芽肿。
人体最小的毛细血管直径5.0μm左右，人们曾认为只有大于5.0μm的微粒才可能阻塞毛细血管。
而今已有定论：微粒的危害及其致害程度不仅与微粒的数目有关，而且与微粒的理化性质和空间构型有关。
注射液中不溶性微粒检查法
• 英国药典和欧洲药典：实验应在层流室中进行，检查用水 每25ml中含10μm以上的微粒应在25粒以下。
• 美国药典：实验应在装有高效微粒过滤器（HEPA）的层 流室中进行,检查用纯化水每10ml中含10μm以上的微粒应 在10粒以下，25μm以上的微粒应在2粒以下。
5.限度
• 中国药典 • 英国药典、欧洲药典、美国药典、日本药局方： （1）标示装量大于100ml：每1ml中≥10μm 的微
粒不得过25个，≥ 25μm的微粒不得过3个。
（2）标示装量为100 ml或以下：每个容器中 ≥10μm 的微粒不得过6000个，≥ 25μm的微粒 不得过600个。
二、显微镜计数法
1993年版规定如果出现电阻法不适用的情况，可采 用根据光阻原理制造的仪器进行测定。
1998年版修订为光阻法（Light Blockage Principle）。
2000年版增加100ml和100ml以下注射液的检查
2002年版
欧洲药典（第4版）
附录2.9.19 Particulate Contamination :Sub-Visible Particles
＞25µm≤2粒／ml ≤100ml，＞10µm≤3000粒／支， ＞25µm≤300粒／支 (含无菌粉针)
限度要求同USP与EP。值得注意的是限度要求大、小针的单位不同。
注射液中不溶性微粒检查法附录
• 起草情况简介
四、影响测定结果的因素
1、环境因素 2、检品取样方法 3、仪器因素：全体积取样法 4、安瓿质量 5、样品性质：黏度等 6、样品稀释倍数
静脉输液操作如何防范微粒污染
５ 李 小寒 ， 少梅 ． 础 护理 学［ ． 京： 民卫 生 出版社 ， 尚 基 Ｍ］ 北 人
２ ０ ２ ９ ０ ８： ９ ．
６ 马丽 ， 百发． 黄 康惠 尔透 明贴治疗静 脉炎效果观 察 ［ ］ 当代 Ｊ．
护 士 ．０ ５ ９ １ ２ ０ ． ：３—１ ． ４
７ 王 国全 ， 范静 ， 翟红岩 ， 静脉输液 与医院感染及预 防措 施 等．
当代护 士 ２ １ 年 １ 中旬 刊（ ０ １ ２月 学术版）
・３ １７・
静 脉输 液 操作 如 何 防范微 粒 污 染
杜 志英
摘要
谭 木 会
总结 了输液操作过程 中引起 不溶性微 粒污染的原 因并进行 分析 ， 出相应防范措施 ， 提 包括 改善操作环境 ， 正确切割安瓿 ， 选择
合适的针头等 ， 以预 防或减 少输液微粒污染给人体带来的危 害， 保证病人安全 ， 高 医疗质 量。 提
繁的穿刺胶塞与切割安瓿是微粒污染的重 要原 因。
２ 防范 措 施
１９ 的药典规定 ， 毫升输液 剂 中直径 ＞１ 的不溶 性微 ９ ０年 每 Ｏ
粒 不能超过 ２ ０个 ， 直径 ＞２ Ｉ 的不溶性 微粒不 能超 过 ２个 。 ５ｍ ＊
微粒进 入人体 ， 其危害是严 重而持久 的 ， 据有关 报道 ， 长期输液
的病人死后解 剖发现肺部 有明显 的沉淀物 ， 是 由于长期 静脉 就 输 液微粒沉 积的结果 。凶此 ， 由于不 溶性微粒 引起 的微 粒污 染反应也越来越被人 们所重视 。为防止微 粒污染 ， 本人通 过临 床 实践及有 关资料 的学 习 ， 对输 液过程 中引起 不溶性微粒 污染 的防范分析如下 。
２ ４ 正确抽吸药液 ． ２ ４ １ 抽药操 作时不能横握 注射器 ， 一把抓 ” 应采用 正确 ．． 即“ ， 的抽吸方法。 ２ ４ ２ 抽药的空针 也不 能反 复多次使用 ， ．． 因使用次数越多微粒 的数量也越多。 ２ ４ ３ 抽吸时安瓿 不应倒置 ， ．． 针头 置于颈 口时 ， 玻璃 微粒污 染 最多 ， 于底 部抽吸时微粒最 少 ， 针头触及底部 易引起钝针 ， 但 因
静脉输液中的微粒污染
2.3微粒进入肺毛细血管，可引起巨噬细胞增殖，包围微粒形成肺内肉芽肿，影响肺功能。
2.4引起血小板减少症和变态反应。
3防止与消除微粒的措施
3.1环境 尽可能采取在超净工作台上进行，或采用配液中心配制液体，以减少因空气中不溶性微粒带入液体而造成的污染。未设配液中心的医院，在配液前一定要对治疗室进行空气及地面、桌面的消毒，使用动态空气消毒机，控制闲杂人员等进入治疗室，减少不必要的走动，减少空气中微粒的含量，定期进行空气培养。
静脉输液中的微粒污染
输液微粒是指输入液体中的非代谢性颗粒杂质，其直径一般1-15µm，少数较大的输液微粒直径可达50-300µm。输液微粒污染是指在输液过程中，将微粒带入人体，对人体造成严重危害的过程。静脉输液是临床常用的基础操作及治疗手段，因此，加强对静脉输液中微粒的控制及减少其对患者带来的危害越来越被医院及患者所重视。本文将微粒产生的来源、危害及防治分析如下。
1.3.1安瓿锯割与微粒污染1只5ml安瓿，砂轮锯割后用手掰开切割口时带有玻璃微粒1300～3000个。如果用碘伏棉签擦拭后再掰开,微粒污染减少1/4[1]。
1.3.2加药时针头穿刺胶塞与微粒引入 输液过程中,液体内常会加入多种药物,特别是目前大量广谱抗生素的应用,大多为橡胶塞的玻璃瓶制剂,在溶解ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ药中用针头反复刺橡胶塞,会导致橡胶塞微粒进入药液。在实际操作中,许多护理人员习惯直接用注射器乳头抽吸药液,这使微粒污染的几率大为增加。
2微粒污染的危害
我国1990年药典规定:每1ml输液剂中直径>10µm的不溶性微粒不能超过20个,直径>25µm的不溶性微粒不能超过2个。人体最小毛细血管直径为5～15µm,当微粒直径大于毛细血管直径时,可引起阻塞。容易受损害的是肺、脑、肝、肾等部位。
静脉用注射剂不溶性微粒的危害及预防(实习)
输液微粒的种类
• 药物结晶 • 这类微粒是因为湿度变化、pH值变化以及药物之间相互作用而产生。 药物作为化合物的水溶剂，在运输、储存及使用过程中会因环境改变而 影响其性状，甚至转变为固体微粒。临床上常见的因违反配伍禁忌而产 生的药液浑浊就是因药液的存在环境发生改变而致。 • 石棉纤维 • 这类微粒主要来源于输液器的过滤介质。为尽量防止输液过程中各种 微粒进入病人体内，我国先用的输液器终端都有一个过滤装置，用于对 进入病人体内的药液过滤，尽量减少外界微粒对病人的影响。然而，这 个过滤装置可因生产过程中相关因素及使用时间的延长而发生纤维脱落 ，这些脱落的纤维将随着药液进入病人体内，造成不良影响。 • 其他 • 输液微粒的种类除以上常见种类之外，碳颗粒、细菌、真菌、肉芽肿 、钙及锌等都可以作为输液微粒，对病人身体产生不良影响。
输液微粒的种类
• 橡胶微粒 • 加药时穿刺橡胶塞切下的橡皮塞屑。有研究表明，一次性输液器塑料 穿刺针穿输液胶塞后，可使输液中微粒增加1.6倍～27.6倍，并可使药液 中出现可见性胶屑。临床加药时常用20 mL注射器的针头是16号或18号 的，这类较大的针头在穿刺胶塞过程中，很容易切割下大量的橡胶颗粒 ，而且随着穿刺次数的增加，产生微粒数量也会越来越多。 • • 塑料微粒 • 主要来源于输注装置，有的是塑料管中塑化的高分子异物，有的是因 制造材料不耐摩擦而脱落的颗粒，有的是因生产环境、生产过程中切割 组装等带入的机械性微粒。在我国，一次性使用的输液器或注射器在使 用过程中都有不同程度的引入微粒的现象。这些微小的塑料颗粒会随着 输液过程进入病人体内，产生不良影响。 •
造成局部组织栓塞或坏死
据有关报道，长期输液的病人死后解剖发现其肺部有明显的 沉淀物，就是由于长期静脉输液微粒缓慢沉积的结果。过多 的微粒栓塞将会直接影响这些重要脏器的功能。 有研究表明，不溶性微粒栓塞脑血管可以引发语言障碍、运 动障碍甚至瘫痪，阻塞肾动脉可引发肉眼或镜下血尿及肾血 管球性肾炎。
静脉输液中不溶性微粒的考察
静脉输液中不溶性微粒的考察静脉输液中不溶性微粒已引起重视，但目前的研究还很有限。
本文通过对近期国内外相关文献报导进行收集、整理，对静脉中不溶性微粒的来源、不溶性微粒的危害加以阐述，以引起临床医师、临床药师的高度重视，并采取有效措施。
标签：静脉输液；不溶性微粒；来源；危害；预防措施输液是由静脉滴注输入体内的大剂量（一次给药在100 ml以上）注射液，具有作用快、疗效高等特点。
对于各种原因引起的脱水、电解质混乱、失血、失水、休克药物治疗等均通过静脉输液的方法达到治疗的目的[1]，是临床上常用的治疗方法之一。
但在临床输液过程中有时发生输液不良反应，产生静脉输液不良反应的原因虽然是多方面的，但经过一段时间的临床观察进行材料分析，发现其中与静脉输液中不溶性微粒数量增多有关。
自1962年澳大利亚首次在输液剂中发现微粒，1966年美国华盛顿召开的“安全大输液研讨会”上公开提出输液的微粒问题，从此静脉用药中的不溶性微粒引起了医药界的重视[2]。
如何加强对静脉注射剂不溶性微粒的控制，逐步减少不溶性微粒对病人的危害已成为药品生产、使用及国家管理部门共同关注的课题。
1 不溶性微粒的定义、来源1.1 不溶性微粒的定义注射剂不溶性微粒是指除气泡外，随机存在于液体制剂包括灭菌粉针剂所制成的液体中的可流动的、不溶性外来物质，其粒径在50μm以下，肉眼看不见，具流动不溶性，在肌体内不能代谢[2]。
在应用于人体的输液中，最道德的微粒限度是“零”微粒，但这是不可能达到的。
1973 年英国颁布的《药典》规定，500 ml 以上的注射液中，直径大于2μm 的微粒每毫升不得超过1 000 个，直径大于5μm以上的微粒不得超过100 个[2]。
2005年版中国药典光阻法要求100或100 ml以上静脉注射液，除另有规定外，每1 ml中含10μm以上微粒不得超过25粒，含25μm以上微粒不得过3粒。
以下静脉注射液、静脉注射用无菌粉末及注射用浓溶液，除另有规定外，每个供试品容器中含10 ml以上微粒不得过6000粒，含25μm以上微粒不得过600粒[3].1.2 不溶性微粒的来源注射剂中的不溶性微粒可来源于药品生产、临床配药操作及药物之间的理化变化及因使用的输液器不合理所引起的等多个方面。
大容量注射剂生产过程中不溶性微粒的控制
大容量注射剂生产过程中不溶性微粒的控制0 引言大容量注射剂也称大输液，属于临床上很常见的药物制剂，药物利用静脉滴注进入患者血液，因为过程中没有吸收作用，因此具有显著的效果。
然而假如静脉输液中夹杂了不溶性微粒等其他一些杂质，这对于患者的生命安全而言，会产生巨大的影响。
微粒的控制是输液质量控制的关键构成要素，在大输液的生产过程中必须被特别的注意[1] 。
1不溶性微粒的构成以及危害性大多数的不溶性微粒通常是一些无法代谢物质，一旦其直径在60um 之下，肉眼很难发现，即便是一些合格的产品中或多或少都会被微粒污染。
微粒的主要是由碳酸钙，氧化锌，以及玻璃屑等其他一些类似的物质构成。
因此其对于输液会产生一些不利反应，譬如热原反应，过敏反应以及其他静脉炎等相关的病症。
2输液生产中导致微粒污染的因素具体来看，其污染的主要因素可以从以下方面进行入手分析：首先是不合适的过滤装置以及操作措施，滤膜比较薄的情况，一旦滤膜两边的压力出现巨变的话，很容易使得滤膜出现破裂，降低过滤的成功率；其次是容器的因素，使用一些老旧的输液瓶以及容器没有清洗干净的话，都会出现一定程度的微粒污染。
另外胶塞的质量对于输液微粒的质量也有显著的影响。
尽管目前塑料输液袋主要由聚氯乙烯膜制作的，但是其中含有大量的增塑剂以及稳定剂，同时塑料具有透水性的特点，因此过程中也会产生较多的不利因素；最后是生产环境，灌装机上同药液相接触的容器，关键不干净，灌装间空气蕴含大量的尘粒，在一定程度对产品的质量造成影响[2] 。
3大输液中微粒的控制措施和手段具体可以以下方面入手进行控制：首先选择优良的原材料同时经过科学的处理，输液瓶在使用之前，必须使用一定的洗涤剂进行清洗，同时使用过滤膜将过滤的水对其进行清洗。
胶塞对于输液的微粒影响也比较大，因此在胶塞的选择上，应该选择一些化学稳定性强的卤化丁基胶塞。
现多为氯化或溴化丁基胶塞，在使用之前进行相关的处理。
一般用注射用水漂洗，在漂洗时防止过度清洗。
注射剂临床应用的溶媒选择及其他注意事项
※以专用溶媒（35～45%乙醇水溶液）先溶解
增溶剂浓度影响药物溶解度
水溶性差药物如地西泮、苯妥英、依托泊苷 需加增溶剂如乙醇、丙二醇、聚乙二醇等。
地西泮注射液（5mg/ml），每ml药物含丙
二醇40%、乙醇10%、苯甲醇1.5%和水适量。 药物稀释至某程度时会产生沉淀。如：地西 泮2ml溶于20ml溶媒时，肉眼可见颗粒，溶 于30ml溶媒时，浑浊；地西泮40ml溶于 800ml溶媒时，混合液24h保持澄明。
北京天坛医院 陈瑞玲
注射剂的分类
按系统：
按给药途径：
溶液型
皮下注射
乳化剂型
肌肉注射
混悬剂型
静脉注射（静脉大容量输液）
灭菌用粉针
其他（鞘内、关节注射等）
注射治疗 优势： 药效迅速 不在胃肠道破坏，适于不宜口服的药物/病人 无首过效应，适于大量/快速在肝内代谢的药物 可产生局部定位作用 临床抢救和治疗重要而常用的手段
头孢菌素类系酸性广谱抗生素，需碱
性附加剂中和以提供适当的溶解度和 生理上的耐受性。 例：
注射用头孢拉啶添加碳酸钠，与乳 酸林格氏液等含钙的注射液配伍时， 可生成碳酸钙沉淀而使溶液浑浊。
含葡萄糖酸钙附加剂的注射液
例：辅酶A 100U，地塞米松5mg，5%葡 萄糖液500ml静滴。产生白色沉淀。
原因分析：辅酶A中的赋形剂葡萄糖酸 钙与地塞米松中的磷酸盐发生相互作用，
PH的变化 增溶剂浓度变化影响药物溶解度 盐析现象 对渗透压的影响
PH 对注射液稳定性的影响
PH影响药物的溶解度：如葡萄糖注射液含 少量盐酸，PH为3.2~5.5,磺胺嘧啶PH为9, 混合后有沉淀产生。
PH导致药物降解：如青霉素稳定PH为6.5， 将其溶于生理盐水（PH4.5~7.0)，溶液须 于0.5~1h滴完。
注射剂生产过程不溶性微粒的来源及预防
注射剂生产过程不溶性微粒的来源及预防摘要：化学制剂中的不溶性颗粒可以从原料、生产工艺、贮存运输和使用过程中被引入。
控制针剂中的不可溶性颗粒，是降低输液不良反应，保障用药安全的关键。
通过参照国内外药典标准、药典指导原则及相关文献资料，对不溶性微粒形成的原因进行分析，提出了有效的控制策略和建议，为药品注射剂质量控制提供一定的参考依据。
关键词：注射剂；生产过程；不溶性微粒；预防引言：注射剂作为临床上使用频率较高的一种剂型，主要是由一种原材料或适当的辅料组成的无菌制剂，但现阶段由于市面上出现了大批量含有较多不溶性微粒的注射剂，而将输液微粒输入人体血管当中，将会给人带来一定的危害，所以为了能够有效保障注射剂的生产，针对不溶性微粒的有效预防是必不可少的。
一、注射剂生产过程中不溶性微粒的主要来源1.1原辅包材料注射用药时，原料药、辅料、注射水、包材、辅助器具等都会引起注射剂中的不溶解颗粒，从而影响药品的正常性能。
此外，由于注射的药物是通过人体的自然屏障，直接进入人体的血液循环，而这些药物的毒性会通过人体的器官而直接影响到身体，从而对身体造成伤害，因此，必须要弄清楚注射剂中的主要颗粒来源。
(1)原料：原料的品质没有达到要求，或者原料中的残余杂质会导致不溶的颗粒。
比如，在注射剂中会残留蛋白质、淀粉、糊精等大分子，脂肪颗粒等。
在原料和溶剂中，会存在大量的不溶性无机盐，特别是钙盐、铁盐、镁盐等。
同时，生产用水（净化水和注水）的品质对不可溶性颗粒的影响也很大。
在生产过程中，由于使用的品质不佳（例如消毒不彻底，清洗周期过长），会导致各种不溶性杂质的产生。
(2)包装材料：常见的注射剂包装材料有玻璃瓶、塑料瓶、聚丙烯软袋等。
比如，玻璃瓶在高温下或长时间暴露于酸性注射剂中，容易形成不溶性的硅酸盐粒子；塑料瓶的外包装容易透过薄膜渗入，而玻璃安瓿在切割时容易形成玻璃碎片，造成不可溶性粒子的污染。
1.2生产设备在注射剂生产中，所采用的组装体系会与流体产生交互作用，从而产生和累积相关联的不溶解颗粒。
微粒——静脉注射剂中的幽灵
静脉注射，尤其是静脉输液，一直以来都是一种被人们熟悉的治疗方式，并且给人留下了“快而有效”的印象。
而与此同时，这种给药方式也以相对较高的风险著称。
毕竟药物直接打进血管里，要是出了问题可不是闹着玩的。
不过也有很多人有这样的疑问：如果药品的质量、用法和护士的操作都不出一点问题，是不是注射就和吃药一样安全了呢？事实并非如此，即使药物和用药过程都万无一失，静脉注射仍暗藏隐患。
隐患就来源于藏在注射剂中的幽灵——微粒身上。
微粒，全名不溶性微粒，是一群不溶于水，也不被机体代谢的小家伙。
之所以说它们是幽灵，是因为它们的直径只有几微米，依靠肉眼检查完全无法发现。
在注射液生产过程中，其中就会含有一定量的微粒。
质量标准中对微粒有明确的控制标准，但这只是一个限量标准，并不能保证完全不含微粒。
虽然每一瓶合格的注射液都不会含有太多的微粒，但如果一个病人输注了很多瓶注射液，微粒的总量会是一个非常可观的数字。
根据我国药典2005版规定，100 mL以上静脉注射液每mL含10μm以上微粒不得超过25粒，含25μm以上微粒不得超过3粒，不得检出50μm以上微粒。
按此标准，假设一个病人每天输液500ml，那么只要输液超过8天，就可能有多达上千个微粒进入他的体内。
除注射液中本身携带的微粒以外，更多的微粒还可以通过多种途径混进注射液中。
在药液配制时，掰开安瓿带来的微小的玻璃碎屑，针头穿刺瓶塞时带来的微小的橡胶颗粒，都可以加入到微粒的队伍之中。
不止如此，如果把不能混在一起的多种药物混在一瓶注射液里，它们也会发生反应形成难以溶解的新微粒。
人体之后就会长期滞留，甚至可以伴随人一生，可谓如幽灵般挥之不去。
微粒对人体可以产生多种影响。
尺寸较大的微粒可以直接堵住体内细小的血管，造成局部缺血坏死。
由于静脉血回流后首先经过肺，因此遭殃的地方主要在肺部。
微粒还可以直接或间接地刺激血管内壁，造成静脉炎。
也有些较小的微粒会随着血液到达更远的脏器，并且可以被体内的清除异己的吞噬细胞所吞噬。
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输液微粒的种类
• 尘埃微粒 • 非常常见，空气中的烟尘、粉尘可能随着药品的生产、运
输、储藏和使用过程而进入药液，形成微粒并随着输液而进 入病人体内，引发不良后果。
• 玻璃屑 • 较为常见，切割安瓿的方式和步骤不当会产生大量细小的
玻璃屑。安瓿开启的一瞬间，由于安瓿内外压力的不均衡， 瓶内负压使气流倒吸，会将用砂轮锯掉的玻璃屑吸入安瓿内 ，污染药液。
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配液时环境对药液产生污染
• . 输液、配液时的环境会对药液产生污染： 病房空气的尘埃、纤维、细菌和真菌； 输 液时可随进气管进入输液。
• 在输液滴注 40、60分钟后，病室输液中污 染的微粒分别是实验室的601%、607%。
• 操作人员违反临床输液和注射的无菌操作 规程，也会对药液产生污染。
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静脉用注射剂不溶性微粒危害与 预防
1．静脉输液:是将大量无菌溶液或药物直接输入静脉的治 疗方法。
2．输液微粒:是指输入液体中的非代谢性颗粒杂质，其直 径一般为1～15um，少数较大的输液微粒直径可达50～ 300um。 3．输液微粒污染:指在输液过程中，将输液微粒带人人体 ，对人体造成严重危害的过程。
性反应
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引起变态反应
• 药液中含有的药物结晶微粒、聚合物、 降解物及其他异物都可以在注射部位或 静脉血管与组织蛋白发生反应，从而引 起变态反应。
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• 1955年，Bruning首先提出纤维输入人体 会造成肺部肉芽肿。
• 1997同仁医院证明输液微粒超过标准可 导致病人半小时内死亡。
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引发静脉炎
微粒进入人体以后，可随着血循环，引起血管内壁刺激 损伤使血管壁的正常状态发生改变，变得不光滑，引起 血小板的黏着，导致静脉炎的产生。在输液过程中，病 人的肢体出现疼痛、局部出现红疹、输液血管局部变硬 、变色，是发生静脉炎的临床表现。有研究也表明，引 起静脉炎的原因中有70%是由于输液剂中微粒含量过高所 致。化疗药物因刺激性化学成分和含有较多的微粒更容 易引起静脉炎。
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操作因素
• 切割安瓿时，砂轮和玻璃摩擦会产生玻 璃屑和脱落的砂粒
• 配药的针头越大，切割橡胶塞所产生的 橡胶屑也越大
• 注射器的反复使用也可导致微粒污染
操作人员违反临床输液和注射 无菌操作规程，也会对药液产生 污染
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输液微粒的危害
• 微粒对人体的危害是多方面的 • 且不是暂时性存在 • 会对机体产生长期的潜在的危害，甚至直接危及生命
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引起肉芽肿
当小于人体毛细血管的微粒进入人体后，会随着血液流动进 入肺、脑、肾等器官，这些器官的吞噬细胞在吞掉微粒后死 亡，细胞释放的一种水解蛋白会不断的黏附另外一个吞噬细 胞，这样死亡细胞会越黏越大，在局部形成肉芽肿。
有报道，在尸检中曾发现用过40 L输液的肺标本有5 000个肉 芽肿。有研究也表明，直径>10 μm的二氧化硅微粒具有特殊 活性，静脉入血可引起肝脏结节性硬化及肝窦质的广泛破坏 ，肺组织上发生矽肺样病变及肉芽肿形硬化。肺的肉芽肿进 一步发展有可能会引起肺癌。局部形成的肉芽肿同样有可能 引起局部的血液循环阻塞而导致局部组织坏死。
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不溶性微粒是指生产及应用过程中经
各种途径污染的微小杂质。其粒径在1-
50um之间。是一种不溶于水，肉眼看
不见的存在于液体中非代谢性颗粒杂
质。
肾脏只能排泄3微米以下的微粒
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内容
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输液微粒的种类
• 尘埃微粒----------空气中的烟尘、粉尘
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第一法（光阻法）
• 结果判定 • (1)标示装量为100ml或10 0m l以上的静脉用注射液 • 除另有规定外，每lm l中含10Mm 及10Mm 以上的微粒数 • 不得过2 5 粒，含25^111及以上的微粒数不得过 • 3粒。 • (2 )标示装量为100ml以下的静脉用注射液、静脉注射 • 用无菌粉末、注射用浓溶液及供注射用无菌原料药除另有 • 规定外，每个供试品容器（份）中含lO jum及1 0 p m 以上的微 • 粒数不得过6000粒，含25Hm 及25^m以上的微粒数不得过 • 600 粒。
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添加药物产生的微粒污染
• 多种药物配伍后微粒数量会大幅增加，添加药 物的品种越多，产生的微粒越多；添加药物的 顺序不同，产生的微粒数不同
• 中药制剂配伍后会发生氧化、聚合而使 生物碱、皂苷等析出，产生不溶性微粒 。
• 粉剂药物溶解不充分也可形成不溶性微 粒
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• 这类微粒主要来源于输液器的过滤介质。为尽量防止输液过程中各种 微粒进入病人体内，我国先用的输液器终端都有一个过滤装置，用于对 进入病人体内的药液过滤，尽量减少外界微粒对病人的影响。然而，这 个过滤装置可因生产过程中相关因素及使用时间的延长而发生纤维脱落 ，这些脱落的纤维将随着药液进入病人体内，造成不良影响。
• 其他
• 输液微粒的种类除以上常见种类之外，碳颗粒、细菌、真菌、肉芽肿 、钙及锌等都可以作为输液微粒，对病人身体产生不良影响。
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输液微粒的种类
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输液中微粒的来源
生产过程中微粒污染
在临床准备及操作时产生微粒污染 输液和注射器具可引入微粒污染
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第二法（显微计数法）
• 结果判定 • (1 )标示装量为100ml或1 0 0m l以上的静脉用注射液 • 除另有规定外，每lm l中含10pm及10pm以上的微粒数 • 不得过1 2 粒，含25卩m 及25卩m 以上的微粒数不得过 • 2 粒。 • (2 )标示装量为100ml以下的静脉用注射液、静脉注射 • 用无菌粉末、注射用浓溶液及供注射用无菌原料药除另有 • 规定外，每个供试品容器（份）中含10pm及10pm以上的微 • 粒数不得过3000粒，含及25pm以上的微粒数不得过 • 300 粒。
• 玻璃屑------------切割安瓿不当产生
• 橡胶微粒----------穿刺橡胶塞产生
• 塑料微粒-----------存在于输注装置中
• 药物结晶----------药物配伍时产生
• 石棉纤维----------输液器的过滤介质中
• 碳微粒------------药物生产过程中产生
• 脂肪栓-----------脂肪乳药液中存在
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添加药物产生的微粒污染
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添加药物产生的微粒污染
• 输液中添加药物后，肉眼可见异物污染率大大增加 ，高达67.24%
• 小针剂比输液中的微粒含量高15倍，而粉剂比注射 针剂的微粒更多，是其4~5倍，而且50um以上的微 粒也显著增加。
• 由于中草药注射液中存在着不溶性微粒，添加中草 药制剂会产生大量微粒。
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引起肿瘤样反应或肿瘤形成
石棉纤维常可以引起肺癌。动物试验发现，给大白鼠注射含有石棉 纤维的注射液，注射部位及沿引流的淋巴管可发生肿瘤，胸膜和腹 膜可出现间皮瘤。有报道石棉纤维可引起肺纤维化和癌症，大量放 射性微粒进入人体后，可直接引起白血病或白细胞减少症。进入血 液中的滑石粉同样可以致癌。此外，给小鼠和家兔注射含金属铂、 铁、钛、铬微粒的注射剂等，均可引起各种癌症。
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输液微粒的种类
• 橡胶微粒
• 加药时穿刺橡胶塞切下的橡皮塞屑。有研究表明，一次性输液器塑料 穿刺针穿输液胶塞后，可使输液中微粒增加1.6倍～27.6倍，并可使药液 中出现可见性胶屑。临床加药时常用20 mL注射器的针头是16号或18号 的，这类较大的针头在穿刺胶塞过程中，很容易切割下大量的橡胶颗粒 ，而且随着穿刺次数的增加，产生微粒数量也会越来越多。
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引起热源样反应
• 临床输液时，病人会出现发热、寒战、恶心、 呼吸困难等现象，医学上称之为热源样反应。 临床出现这些现象时，往往是从药液、输液器 、护士的操作等方面进行检查。现在随着对输 液微粒的不断研究证明，大量微粒进入人体以 后，可以引起热源样反应。
引起热源
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造成局部组织栓塞或坏死
据有关报道，长期输液的病人死后解剖发现其肺部有明显的 沉淀物，就是由于长期静脉输液微粒缓慢沉积的结果。过多 的微粒栓塞将会直接影响这些重要脏器的功能。
有研究表明，不溶性微粒栓塞脑血管可以引发语言障碍、运 动障碍甚至瘫痪，阻塞肾动脉可引发肉眼或镜下血尿及肾血 管球性肾炎。
• 2003年1例曾进行40L输液的病人尸解后 发现，其肺部有5000多个肉芽肿。
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输液微粒污染的危害性
微粒的存在导致输液的污染病，往往被误认为输 液反应。微粒大于微血管径时形成微循环障碍，远 期来看，不溶性微粒在脑、肺、肾、肝、眼等处的 小血管内引起堵塞，造成不同程度组织坏死和损伤 。微粒形成的静脉血栓影响人们的微循环，使心脑 血管病的发病率升高和年轻化。这个微小的颗粒多 得很，而且不能够在液体里面溶解。因此必须引起 足够重视。
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输液微粒的种类
• 药物结晶
• 这类微粒是因为湿度变化、pH值变化以及药物之间相互作用而产生。 药物作为化合物的水溶剂，在运输、储存及使用过程中会因环境改变而 影响其性状，甚至转变为固体微粒。临床上常见的因违反配伍禁忌而产 生的药液浑浊就是因药液的存在环境发生改变而致。