静脉用注射剂不溶性微粒危害与预防

2020/11/14
27
引起肿瘤样反应或肿瘤形成
石棉纤维常可以引起肺癌。动物试验发现，给大白鼠注射含有石棉 纤维的注射液，注射部位及沿引流的淋巴管可发生肿瘤，胸膜和腹 膜可出现间皮瘤。有报道石棉纤维可引起肺纤维化和癌症，大量放 射性微粒进入人体后，可直接引起白血病或白细胞减少症。进入血 液中的滑石粉同样可以致癌。此外，给小鼠和家兔注射含金属铂、 铁、钛、铬微粒的注射剂等，均可引起各种癌症。
2020/11/14
21
输液微粒的危害
• 输液微粒有的产生于生产过程，有的产
生于使用过程，有些微粒可以避免而有
些微粒则难以躲避。输液微粒进入机体
血液循环，经过较大的静脉后流经微小
的毛细血管网，在血液循环中作为异物
，不能被代谢吸收，因此，其产生的危
害性严重而持久。以往大量研究表明，
输液微粒的危害主要取决于微粒的大小
静脉用注射剂不溶性微粒危害与 预防
1．静脉输液:是将大量无菌溶液或药物直接输入静脉的治 疗方法。
2．输液微粒:是指输入液体中的非代谢性颗粒杂质，其直 径一般为1～15um，少数较大的输液微粒直径可达50～ 300um。 3．输液微粒污染:指在输液过程中，将输液微粒带人人体 ，对人体造成严重危害的过程。
、形状、性质、堵塞血管的位置、血液
循环阻断的程度和人体对微粒的反应
2020/11/14
22
输液微粒的危害
2020/11/14
23
造成局部组织栓塞或坏死
成人毛细血管的内径一般平均是6 μm～8 μm，婴幼 儿的毛细血管内径仅3 μm～5 μm。当药液中的微粒 直径超过毛细血管的内径时，就可以堵塞毛细血管 ，引起局部组织供血不足，进而组织缺氧。人的心 、肝、肾、肺有大量的毛细血管网，这些器官是输 液微粒常见的沉积部位。
2020/11/14
5
输液微粒的种类
• 尘埃微粒 • 非常常见，空气中的烟尘、粉尘可能随着药品的生产、运
输、储藏和使用过程而进入药液，形成微粒并随着输液而进 入病人体内，引发不良后果。
• 玻璃屑 • 较为常见，切割安瓿的方式和步骤不当会产生大量细小的
玻璃屑。安瓿开启的一瞬间，由于安瓿内外压力的不均衡， 瓶内负压使气流倒吸，会将用砂轮锯掉的玻璃屑吸入安瓿内 ，污染药液。
2020/11/14
6
输液微粒的种类
• 橡胶微粒
• 加药时穿刺橡胶塞切下的橡皮塞屑。有研究表明，一次性输液器塑料 穿刺针穿输液胶塞后，可使输液中微粒增加1.6倍～27.6倍，并可使药液 中出现可见性胶屑。临床加药时常用20 mL注射器的针头是16号或18号 的，这类较大的针头在穿刺胶塞过程中，很容易切割下大量的橡胶颗粒 ，而且随着穿刺次数的增加，产生微粒数量也会越来越多。
2020/11/14
26
引起肉芽肿
当小于人体毛细血管的微粒进入人体后，会随着血液流动进 入肺、脑、肾等器官，这些器官的吞噬细胞在吞掉微粒后死 亡，细胞释放的一种水解蛋白会不断的黏附另外一个吞噬细 胞，这样死亡细胞会越黏越大，在局部形成肉芽肿。
有报道，在尸检中曾发现用过40 L输液的肺标本有5 000个肉 芽肿。有研究也表明，直径>10 μm的二氧化硅微粒具有特殊 活性，静脉入血可引起肝脏结节性硬化及肝窦质的广泛破坏 ，肺组织上发生矽肺样病变及肉芽肿形硬化。肺的肉芽肿进 一步发展有可能会引起肺癌。局部形成的肉芽肿同样有可能 引起局部的血液循环阻塞而导致局部组织坏死。
2020/11/14
2
不溶性微粒是指生产及应用过程中经
各种途径污染的微小杂质。其粒径在1-
50um之间。是一种不溶于水，肉眼看
不见的存在于液体中非代谢性颗粒杂
质。
肾脏只能排泄3微米以下的微粒
2020/11/14
3
内容
2020/11/14
4
输液微粒的种类
• 尘埃微粒----------空气中的烟尘、粉尘
19
操作因素
• 切割安瓿时，砂轮和玻璃摩擦会产生玻 璃屑和脱落的砂粒
• 配药的针头越大，切割橡胶塞所产生的 橡胶屑也越大
• 注射器的反复使用也可导致微粒污染
操作人员违反临床输液和注射 无菌操作规程，也会对药液产生 污染
2020/11/14
20
输液微粒的危害
• 微粒对人体的危害是多方面的 • 且不是暂时性存在 • 会对机体产生长期的潜在的危害，甚至直接危及生命
性反应
29
引起变态反应
• 药液中含有的药物结晶微粒、聚合物、 降解物及其他异物都可以在注射部位或 静脉血管与组织蛋白发生反应，从而引 起变态反应。
2020/11/14
30
• 1955年，Bruning首先提出纤维输入人体 会造成肺部肉芽肿。
• 1997同仁医院证明输液微粒超过标准可 导致病人半小时内死亡。
2020/11/14
24
造成局部组织栓塞或坏死
据有关报道，长期输液的病人死后解剖发现其肺部有明显的 沉淀物，就是由于长期静脉输液微粒缓慢沉积的结果。过多 的微粒栓塞将会直接影响这些重要脏器的功能。
有研究表明，不溶性微粒栓塞脑血管可以引发语言障碍、运 动障碍甚至瘫痪，阻塞肾动脉可引发肉眼或镜下血尿及肾血 管球性肾炎。
• 2003年1例曾进行40L输液的病人尸解后 发现，其肺部有5000多个肉芽肿。
2020/11/14
31
输液微粒污染的危害性
微粒的存在导致输液的污染病，往往被误认为输 液反应。微粒大于微血管径时形成微循环障碍，远 期来看，不溶性微粒在脑、肺、肾、肝、眼等处的 小血管内引起堵塞，造成不同程度组织坏死和损伤 。微粒形成的静脉血栓影响人们的微循环，使心脑 血管病的发病率升高和年轻化。这个微小的颗粒多 得很，而且不能够在液体里面溶解。因此必须引起 足够重视。
2020/11/14
32
输液微粒污染的预防
药液生产 环节的控制
药液配制 过程中的控制
静脉输液 过滤系统
2020/11/14
33
药液生产环节的控制
加强生产管理规范
控制原材料 的净化质量 采用净化水源
建立洁净的生产环境
2020/11/14
Leabharlann Baidu
34
2020/11/14
• 【不溶性微粒】除 另有规定外，用于 静脉注射、静脉滴 注、鞘内注射、椎 管内注射的溶液型 的注射液、注射用 无菌粉末及注射用 浓溶液照不溶性微 粒检查法检查，均 应符合规定。
35
第一法（光阻法）
• 结果判定 • (1)标示装量为100ml或10 0m l以上的静脉用注射液 • 除另有规定外，每lm l中含10Mm 及10Mm 以上的微粒数 • 不得过2 5 粒，含25^111及以上的微粒数不得过 • 3粒。 • (2 )标示装量为100ml以下的静脉用注射液、静脉注射 • 用无菌粉末、注射用浓溶液及供注射用无菌原料药除另有 • 规定外，每个供试品容器（份）中含lO jum及1 0 p m 以上的微 • 粒数不得过6000粒，含25Hm 及25^m以上的微粒数不得过 • 600 粒。
2020/11/14
36
第二法（显微计数法）
• 结果判定 • (1 )标示装量为100ml或1 0 0m l以上的静脉用注射液 • 除另有规定外，每lm l中含10pm及10pm以上的微粒数 • 不得过1 2 粒，含25卩m 及25卩m 以上的微粒数不得过 • 2 粒。 • (2 )标示装量为100ml以下的静脉用注射液、静脉注射 • 用无菌粉末、注射用浓溶液及供注射用无菌原料药除另有 • 规定外，每个供试品容器（份）中含10pm及10pm以上的微 • 粒数不得过3000粒，含及25pm以上的微粒数不得过 • 300 粒。
17
输液和注射器具可引起微粒污染
• 聚氯乙稀塑料袋每袋（500ml）约含有150万个微粒 • 带胶塞的玻璃瓶含有10-40万个微粒
2020/11/14
18
放置时间和存储条件对药液的影响
放置时间越长， 产生的微 粒就越多
存储条件的变化， 如温度、湿度、避光
要求等等，会 产生结晶或沉淀
2020/11/14
11
在临床准备及操作时产生的微粒
切割安瓿产生的微粒
每一支安瓿可 产生近一万个微粒
穿刺胶塞污染率 高达56%~73%
2020/11/14
穿刺胶塞产生的微粒
胶塞穿刺三次后与穿刺前比较，药 液中2um的微粒增加5-7倍，510um的微粒增加20-27倍
12
在临床准备及操作时产生的微粒
• 抽入注射器的空气对药液产生污染，空气中的二 氧化碳还会与药液中的钙盐产生碳酸钙结晶形成 微粒
• 其他
• 输液微粒的种类除以上常见种类之外，碳颗粒、细菌、真菌、肉芽肿 、钙及锌等都可以作为输液微粒，对病人身体产生不良影响。
2020/11/14
8
输液微粒的种类
2020/11/14
9
输液中微粒的来源
生产过程中微粒污染
在临床准备及操作时产生微粒污染 输液和注射器具可引入微粒污染
2020/11/14
2020/11/14
25
引发静脉炎
微粒进入人体以后，可随着血循环，引起血管内壁刺激 损伤使血管壁的正常状态发生改变，变得不光滑，引起 血小板的黏着，导致静脉炎的产生。在输液过程中，病 人的肢体出现疼痛、局部出现红疹、输液血管局部变硬 、变色，是发生静脉炎的临床表现。有研究也表明，引 起静脉炎的原因中有70%是由于输液剂中微粒含量过高所 致。化疗药物因刺激性化学成分和含有较多的微粒更容 易引起静脉炎。
2020/11/14
28
引起热源样反应
• 临床输液时，病人会出现发热、寒战、恶心、 呼吸困难等现象，医学上称之为热源样反应。 临床出现这些现象时，往往是从药液、输液器 、护士的操作等方面进行检查。现在随着对输 液微粒的不断研究证明，大量微粒进入人体以 后，可以引起热源样反应。
引起热源
2020/11/14
添加药物产生的微粒污染
放置时间和存储条件对药液的影响
10
输液中微粒的来源
生产过程中微粒污染 • 原材料及辅助材料的净化质量，尤其是水源质量 • 生产车间空气的净化指标，生产设备的洁净程度 • 生产工艺标准、卫生管理、人为因素
中草药注射液 存在着大量的 不溶性胶体微粒
2020/11/14
临床输液反应多
2020/11/14
15
添加药物产生的微粒污染
• 多种药物配伍后微粒数量会大幅增加，添加药 物的品种越多，产生的微粒越多；添加药物的 顺序不同，产生的微粒数不同
• 中药制剂配伍后会发生氧化、聚合而使 生物碱、皂苷等析出，产生不溶性微粒 。
• 粉剂药物溶解不充分也可形成不溶性微 粒
2020/11/14
16
配液时环境对药液产生污染
• . 输液、配液时的环境会对药液产生污染： 病房空气的尘埃、纤维、细菌和真菌； 输 液时可随进气管进入输液。
• 在输液滴注 40、60分钟后，病室输液中污 染的微粒分别是实验室的601%、607%。
• 操作人员违反临床输液和注射的无菌操作 规程，也会对药液产生污染。
2020/11/14
2020/11/14
13
添加药物产生的微粒污染
2020/11/14
14
添加药物产生的微粒污染
• 输液中添加药物后，肉眼可见异物污染率大大增加 ，高达67.24%
• 小针剂比输液中的微粒含量高15倍，而粉剂比注射 针剂的微粒更多，是其4~5倍，而且50um以上的微 粒也显著增加。
• 由于中草药注射液中存在着不溶性微粒，添加中草 药制剂会产生大量微粒。
•
• 塑料微粒
• 主要来源于输注装置，有的是塑料管中塑化的高分子异物，有的是因 制造材料不耐摩擦而脱落的颗粒，有的是因生产环境、生产过程中切割 组装等带入的机械性微粒。在我国，一次性使用的输液器或注射器在使 用过程中都有不同程度的引入微粒的现象。这些微小的塑料颗粒会随着 输液过程进入病人体内，产生不良影响。
• 这类微粒主要来源于输液器的过滤介质。为尽量防止输液过程中各种 微粒进入病人体内，我国先用的输液器终端都有一个过滤装置，用于对 进入病人体内的药液过滤，尽量减少外界微粒对病人的影响。然而，这 个过滤装置可因生产过程中相关因素及使用时间的延长而发生纤维脱落 ，这些脱落的纤维将随着药液进入病人体内，造成不良影响。
• 玻璃屑------------切割安瓿不当产生
• 橡胶微粒----------穿刺橡胶塞产生
• 塑料微粒-----------存在于输注装置中
• 药物结晶----------药物配伍时产生
• 石棉纤维----------输液器的过滤介质中
• 碳微粒------------药物生产过程中产生
• 脂肪栓-----------脂肪乳药液中存在
•
2020/11/14
7
输液微粒的种类
• 药物结晶
• 这类微粒是因为湿度变化、pH值变化以及药物之间相互作用而产生。 药物作为化合物的水溶剂，在运输、储存及使用过程中会因环境改变而 影响其性状，甚至转变为固体微粒。临床上常见的因违反配伍禁忌而产 生的药液浑浊就是因药液的存在环境发生改变而致。
• 石棉纤维