多序列比对 II

这些 blocks 可能是整个域，或者是短序列基序，或者是酶的活性关 键部位等等。 BLOCKS 数据库…目前探查限制。许多领域需要发掘。
使用这些来自 PSSM 的保守的 BLOCKS
在数据库 Prosite 中包含的信息！使用软件 Scansite! 或是使用另一工具 PSIBLAST!
现在建构一个由 20 种氨基酸为列， 11 行的矩阵来获得在 BLOCK 中的位置 现在用 20 种氨基酸建造一个 20 行， 11 列的矩阵，作为在 BLOCK 中的位 。 置。
信息量
来源于信息论领域。 概念简单 - 比对中的位点比其他方面，即便是涉及到模体识 别，也提供更多信息。 我们怎样测量这些数据值呢？
信
息
论
Claude Shanon 发明的信息论， 他是 MIT 的博士，工作于 Bell 实验室， 他感兴趣的在于：通过电话线，能够发送多少信息， 发送速度有多快以及发送的精确度有多高。
Dirichlet 混合中的值
我们想了解产生多项式分布的先验概率。 即：它从统计学上支持那种基于比对过程中实际观察到的 氨基酸的选择。 我们也必须考虑其它多种办法，因为它们接近于实际观 察到的氨基酸的精确分布，而且可能也是合理的，如： 11G’s,7T’s,5F’s 和 P’s. 这或许是一种有些细微差别的多项式分布。 因此我们也需要考虑这些比对中表现出的相似的但不同的氨 基酸分布的先验概率。 最后，我们权衡所有的这些不同的先验概率。而这些先验概率 将这些相似但相异的多项式分布变成一个结合的频率分布… .
问题 1- 我们需要思考在 PSSM 中包含了哪些信息。 → 引导到信息量和信息熵
伪计数
如果在训练集中的序列数目不仅庞大而且多种多样，那么这些序列代 表了一个好的基序统计抽样…相反，如果序列数既少又单一，我就会 犯抽样错误 ! 通过增加伪计数来纠正这种错误！那么加多少呢？
→ 太多伪计数对序列有主导作用…并且结果矩阵不能用来分析 。 → 太少伪计数我们就会错失许多氨基酸变异，并且矩阵只对寻 找用来产生模体的序列有用。
每一个矩阵值是一个 BLOCK 中相应位置的记录 （氨基酸出现的机率）。
现在我们可以用 PSSM 去搜索数据库查找其他的有 BLOCK( 或者模体 ) 的蛋白质。
问题 1- 我们需要思考在 PSSM 中包含了哪些信息。 → 引导到信息量和信息熵
问题 2-PSSM 必须准确地描绘这些期望的 BLOCK 或模体…我们获得得数 据量有限！它是一种好的统计样本吗？由于数据量小会导致模型适用面小 吗？我们应该通过增加用随机计划添加额外的氨基酸计数（称作添加伪计 数）来拓宽它吗？如果是这样，那么我们应该添加多少氨基酸计数呢？
Dirichlet 混合中的值
这个概念来自于贝叶斯后验概率的统计学思想。通过将 先验概率（如你知道的）与新数据的似然率相乘而得到 …好，也许以后会更多。 一个较容易理解，几乎正确的解释：（贝叶 斯无异议的解释） 假设在 27 个序列的比对的一栏中，我们找到：
和
氨基酸的这样的分类的概率是：
这里的
这就叫一个多项式。
每一个矩阵值是一个 BLOCK 中相应位置的记录 （氨基酸出现的机率）。
现在我们可以用 PSSM 在单蛋白序列中搜索 BLOCK( 基序 ) 或在数据库中搜索其他的含有 BLOCK( 模体 ) 。
问题 2-PSSM 必须准确地描绘这些期望的 BLOCK 或模体…我们获得得数 据量有限！它是一种好的统计样本吗？由于数据量小会导致模型适用面小 吗？我们应该通过增加用随机计划添加额外的氨基酸计数（称作添加伪计 数）来拓宽它吗？如果是这样，那么我们应该添加多少氨基酸计数呢？
信息论
因此我们可以得出相互关系式
其中， M 表示概率 或
其中， b 表示选定概率 M 所必需的比特单位次数， M 是一个特定的值。 b 表示要说明某位点的概率，我们需要的信息比特单位次数。
也可以写成 对于等式 P=1/M, 则有 在序列模体中，如果 20 种氨基酸分别在某一点有相同的概率， 即 P=1/20 ，则有
多序列比对步骤
两两比对 举例： 4 个序 列
6 对比对 再成组分析 相似性
从头开始沿着进化树多重比对 比较关系最近序列对 对缺口的最优比对
对 (S2S4) 和 (S1S3) 最 优化比对出现的新缺口
比较下一对关系最近序列对
比较两组复合序列的间隔
动态规划比对
可以发现：最终的多序列比对结果是非常依赖于起始成 对序列比对。 如果这些序列在进化中相近，你看到的这些比对结果是非 常好的！ 如果这些序列在进化中不相近，你就看不到这些结果。最终 的多重比对结果就会产生错误。 已经有其他的方法去做多序列比对，而且这些方法如遗传算法 ，就不那么依赖于起始的状态。
多序列分析的寻找模式（如，基序分析 和域的分析）
Block 分析，特殊位点记分矩阵（ PSSM ）
根据相关蛋白群，建构一种多序列对比方法。
BLOCKS 在 msa 中代表了一种保守、无间隔的区域， 如没有碱基的插入与缺失。 BLOCKS 是典型的 3-60 个氨基酸长的区域，以精确的氨 基酸匹配为基础的 -- 如比对可以允许错配，而不使用任何 PAM 或 BLOSUM 矩阵类型…事实上 BLOCKS 都是继承 于 BLOSUM 矩阵。
多序列比对 以及模体扫描、数据库搜索
概要
•多序列比对 -Carillo&Lipman,Clustal(W) •特定位置得分矩阵（ PSSM ） •信息量，信息熵 •序列理念 •隐马尔柯夫模型 •其他方法：遗传算法，最大期望值法， MEME, 吉布斯 采样 •FASTA, Blast 检索， Smith-Waterman 算法 •位置特异性叠代 BLAST （ PSI-BLAST ）
这就是 Dirichlet 混合！
Dirichlet 混合中的最后部分
目前，这些 Dirichlet 混合提供了在比对中最好的分析氨基 酸组成方法，它能够探测出弱的但有意义的序列相似性。
Dirichlet 混合广泛用于许多序列比对的隐马尔柯夫 模型（后面会提到）中。
为什么呢？因为能在训练集（马尔柯夫中 20 条左右）中使用 较少的序列而且仍然来源于好的模体。
简单的例子
用最少的是否问题 去定位感兴趣的目标。
简单的例子
用最少的是否问题 去定位感兴趣的目标。
复杂问题
我把 1,048,576 个相同的盒子排成一排， 然后随机藏了＄ 500 在某一个盒子里。
现在我们来玩 20 个问题的游戏… . （用是或否回答）
信息论
因为这些信息都是来源于用 2 表示所有概率数据的设备（如，计 算机），所以这些结果信息就以 bits （二进制）为单位编译成的 。 我们可以用基础 e 记录概率（如，自然记录），那么这些结果信 息就以 nats （自然数）为单位编译成的。 我们可以用基础 10 （比如）记录概率，那么这些结果信息就以 dits （十进制数）为单位编译成的。
多序列分析的寻找模式（如，基序分析 和域的分析）
Block 分析，特定位置得分矩阵（ PSSM ）
从相关蛋白群中建造一种多序列对比方法。 BLOCKS 在 msa 中代表了一个保守、无间隔的区域， 即区域没有碱基的插入与缺失。 BLOCKS 是典型的 3-60 个氨基酸长的区域，以精确的 氨基酸匹配为基础的—即比对可以允许错配，而不使用 任何 PAM 或 BLOSUM 矩阵类型…事实上 BLOCKS 都 是继承于 BLOSUM 矩阵。 一个单蛋白包含有大量被插入序列伸展而分开的 BLOCKS ，而 BLOCKS 能够从长度和组成成分上来区分。
当序列抽样较好时只需加相当少的伪计数，而当抽样少时应加 更多的伪计数。
一种合理的方法是增加 N 个伪计数，这里 N 为序列数…
随着 N 的增加，因为 N 比 N 的增加要慢一些，伪计数的影响将 会降低，但是当 N 较小时却不能添加足够的伪计数。
伪计数
那我们怎样选择添加哪种氨基酸的伪计数呢？
法 1- 基于 f(i) 的随机选择，氨基酸 i 在蛋白质中出现的机率在 GenBank 可以查到…因为并不是所有的氨基酸在比对中可替代其 他的，所以看起来会有些错误。 法 2- 因为记分矩阵给出了氨基酸替代的估价值，所以可以从这些矩 阵（如 PAM250 或 BLOSUM62 矩阵）中获得信息…但是从序列保 守区域的比对来看，还不能达到数据的最佳使用。 法 3- 使用从其他序列保守区域的比对的数据，把它作为与我们所研 究的片段的区别的估价。通过这些数据我们可以获得蛋白质的一些 结构和功能的特征数据。 Sjolander 等提出了这种氨基酸的区分方法 ，即称作 Dirichlet 混合的方法。
信息论
信息发送必需的最少能量是多少呢 ?
我们怎样测量这些信息的不确定性呢？
在序列模体中，每一个位点有很多的信息出现， 那么我们怎样测量这些信息量呢 ? 它怎样帮助我们理解模体的生物学意义呢？
复杂问题
我把 1,048,576 个相同的盒子排成一排， 然后随机藏了＄ 500 在某一个盒子里。
现在我们来玩 20 个问题的游戏… . （用是或否回答）
2 个序列：（ 300 ） 2 3 个序列：（ 300 ） 2
……
v 个序列：（ 300 ）
v
哦！我们的多项式问题就 正好转换成了指数问题了 。
考虑三个序列间的成对比对
Carillo 和 Lipman 的成对比对的方法
C
序列 B
序
列
我们需要给每一个 节点记分吗？
序列 A 将立方体中两两比对得分加起来…就获得多重比对得分。
这些 blocks 可能是整个域，或者是短序列基序，或者是酶的活性关 键部位等等。
特殊位点记分矩阵（ PSSM ）
这段 BLOCK 可能描述了某个分子蛋白域一些小的部分，或者描述了某 些蛋白的一个模体…如图上的 9 位磷酸化位点 S 。