芳香化酶抑制剂在促排卵中的应用

Ⅱ组者,则个体疗效差别较大。本制剂几乎未见不良反应,但因较长期保持静脉输入的管道,预防感染不可轻视。

应用G nRH脉冲式注射在多囊卵巢综合征诱发排卵,未见明显疗效,因多囊卵巢综合征时LH分泌异常干扰了G nRH模拟生理的作用。近年应用促性腺激素释放激素激动剂(G nRH2a),通过降调节,抑制FSH和LH分泌,再用G nRH2a脉冲治疗或H MG诱发排卵,有相当疗效。

7　促性腺激素释放激素激动剂

G nRH2a为人工合成的9肽,其作用比天然的G nRH强50～100倍,应用后FSH、LH、E2、P均短期升高,此为G nRH2a的激发作用;继而因G nRH2a的持续作用而促性腺激素和性激素低下,垂体和卵巢功能均抑制,处于低促性腺激素和低雌激素的状态。可于卵泡期和黄体期用药,卵泡期用药,激发作用明显,且LH 释放约数日后下降,用药数周后往往会有一次“月经”(雌激素撤退性出血);黄体期用药,则激发作用持续的日期较短,月经来潮后卵巢功能已处于抑制状态,而不会再次出现阴道流血。一般用2～3个周期后,再用FSH或G nRH诱发排卵,可避免LH分泌异常、睾酮升高的异常内分泌环境的干扰,且避免LH峰状分泌的出现,不会出现卵泡黄素化。据国内外报道的经验,可提高排卵率和妊娠率,且卵巢过度刺激综合征的发生率较低。

综上所述,各种促排卵药物均有其适应证,应认真分析患者无排卵病因,合理选择药物。诱发排卵失败或妊娠不成功者应仔细分析原因,采用针对性促排卵前预处理后再促排卵或调整促排卵方案,以达到成功诱发排卵和妊娠的目的。

(收稿日期:2008206216)文章编号:1003-6946(2008)08-454-03

芳香化酶抑制剂在促排卵中的应用

吴效科,杨新鸣

(黑龙江中医药大学附属第一医院,黑龙江哈尔滨150040)

中图分类号:R32111 文献标识码:B

在过去的几年中,已经有很多研究比较了芳香化酶抑制剂(aromatase inhibitors,AIs)与枸椽酸氯米芬(clomiphene citrate,CC)在诱导或增强排卵中的作用,包括单独应用或与促性腺激素联合应用。这些研究结果都表明,AIs有与CC一样的诱导排卵作用,但是没有抑制雌激素的副反应。本文就AIs在促排卵中的作用机制、临床应用、安全性等作一阐述。

1　AIs的分类及药理学

AIs被分成Ⅰ型抑制剂(自杀性或非竞争性的)和Ⅱ型抑制剂(竞争性的),两种类型抑制剂均竞争结合活性位点。一旦Ⅰ型抑制剂结合,酶开始羟基化,在抑制剂和酶蛋白之间形成一种不可逆的结合,酶活性因此被永久地阻断。依西美坦(exemestane)是Ⅰ型抑制剂。Ⅱ型抑制剂与酶活性位点的结合是可逆的,没有酶活性被启动,这种抑制剂能从结合点分离,允许抑制剂和酶底物之间重新竞争结合位点,因此,持续的活性需要一定的抑制剂的存在,并且竞争性抑制的作用依靠抑制剂和酶底物的亲和力。阿纳托唑(anastrozole)和来曲唑(letrozole)是Ⅱ型抑制剂。

目前AIs在促排卵应用中,以第三代AIs来曲唑研究得最深入,临床应用最多。

2　AIs促排卵作用机制

AIs主要通过不同机制发挥中枢及外周效应:①中枢作用:在下丘脑和垂体,AIs降低雌激素至绝经后水平,下丘脑对E2缺失的代偿性反应导致FSH的分泌升高和卵巢刺激,因此,AIs增加了卵泡的募集,导致了卵巢刺激。并且AIs无降低雌激素受体的作用,非甾体类AIs半衰期相对短,可迅速从体内代谢,对雌激素的靶器官无不良反应。②外周作用:AIs可阻止雄激素向雌激素的转化,使卵巢内雄激素短暂蓄积,而雄激素的短暂蓄积可刺激胰岛素样生长因子(IG F2I)及其他内分泌和旁分泌因子,协同FSH促进卵泡发育。此外,哺乳动物的睾酮可增强卵泡FSH受体表达,扩大FSH效应,促进卵泡早期发育。因此,AIs在外周可能通过IG F2I系统提高卵巢对激素的反应性。

3　AIs在促排卵中的应用

311　单独应用AIs促排卵　AIs适用于下丘脑2垂体2性腺轴功能存在的无排卵女性及仅为多数小卵泡者,但不适用于促性腺激素功能受抑制者,如卵巢衰竭患者。其原因可能为AIs增强内源性促性腺激素的释放以刺激排卵,使多个卵泡发育,从而促进排卵。临床试验已经证明在早卵泡期芳香化酶活性的抑制能导致中等程度的卵巢过度刺激,与CC引起的一样。通过对67例患者服用来曲唑促排卵的临床观察,来曲唑有促卵泡生长的作用,并对氯米芬反应不良患者有一定疗

效,成熟卵泡破裂排卵率高,对生殖系统及全身的副反

应小。有研究表明,单独应用AIs诱导排卵,一般都有1～2个卵泡发育成熟并发生排卵,多胎妊娠率、流产率和卵巢过度刺激综合征发生率明显下降。来曲唑作为CC反应不良患者的后备用药比H MG更安全、方便、价廉、更易为被患者接受。在PC OS患者中分别应用CC与来曲唑,发现来曲唑组虽然成熟卵泡的数量明显下降,但子宫内膜的厚度及排卵率、妊娠率均显著高于CC组,可见来曲唑可以作为PC OS无排卵患者的一线用药。并且与CC相比,第三代AIs半衰期显著缩短,可快速从体内排出,没有雌激素受体的下降及对雌激素靶器官的不良反应。

312　AIs联合促性腺激素促排卵　在控制性超促排卵中(C OH)单独应用FSH,可增加发生多胎妊娠和卵巢过度刺激综合征的危险性,而且FSH的高费用也限制了它的应用。AIs与FSH联合应用可减少FSH的用量,与单独应用FSH的效果相当,能改善反应不良卵巢的应答,且对子宫内膜无抗雌激素的作用,以达到最佳的C OH效果。研究表明,联合应用AIs可显著降低C OH中所需的FSH的用量(45%～55%),妊娠率明显高于单独应用FSH组,为联合应用CC和FSH组的2倍。FSH用量的减少,相应地使不孕症患者的治疗费用大幅度降低。对应用至少两个周期FSH而卵巢反应差的患者,加用AIs可改善对FSH刺激的反应性,患者的成熟卵泡数明显增加,近1/3的周期达到妊娠而且剂量比单用FSH的周期要明显减少。

313　AIs在辅助生殖上的应用　近年来,体外人工受精诱导排卵技术得到了很大发展,但胚胎种植率却不太理想,可能与雌激素对子宫内膜和胚胎种植的不利作用有关。AIs可用于辅助生育中的C OH,单独或与FSH及促性腺激素释放激素激动剂(G nRH2a)联合应用减少达最佳卵巢刺激所需的FSH剂量,改善反应不良患者对超促排卵的反应,促进种植率,减少发生严重OHSS的危险,预防内源性早发黄体生成素峰。来曲唑减少了需要诱导卵泡成熟患者的HCG的剂量,尤其是弱反应者,这样,对这些患者辅助应用来曲唑可以形成一个有效的低成本的I VF方案。M oren o等对I VF2ET反应差的147例患者的对照研究,发现在FSH/H MG/G nRH拮抗剂方案中加用来曲唑,着床率明显增加,但临床妊娠率的增加无统计学意义,这可能与研究对象的数量有关。AIs有利于辅助生殖中卵母细胞的体外培养。在月经周期早期应用AIs,使卵巢内雄激素短暂地大量蓄积,可触发卵巢暂时性的PC OS样状态,即在给药的最初数天(月经周期5～8天)有多个小卵泡发育(10～15个卵泡),平均直径在5～12mm,从中可回收多个未成熟卵母细胞作体外培养。4　AIs促排卵的方案

目前,常用的方案是在月经周期第3～7日给予来曲唑215～5mg/d。AIs通过口服后生物利用度几乎为100%,半衰期为2天,无蓄积或显著的代谢蓄积的药代动力学特点,因此可在月经周期第3天单次高剂量给予。这种单次用药法对提高排卵率和妊娠率更有效。曾有学者比较了两种剂量(215mg和510mg)来曲唑的作用,发现每日口服510mg的来曲唑会有更多的卵泡和更高的妊娠率。因此提出了在月经周期的第5天每日给予来曲唑510mg用于超促排卵。在月经早期大剂量应用AIs可使雌激素受到最大的抑制,其次在受精与胚胎形成的关键期之前清除AIs,从而避免了其可能的不良反应以达到最大的安全性。

近年来有学者提出,根据AIs的药代动力学特点,可应用单剂量AIs诱导排卵,即在月经第3日服用单一剂量的来曲唑。单次给药有2个优点:①可以在月经早期最大限度地抑制E2的浓度;②使AIs在胚胎种植和发育前可以更完全地从体内代谢排出,避免AIs对孕卵和胚胎可能的不利影响,从而达到最大的安全性。据报道,单次给药与5天给药的诱导排卵率相似。因此在临床应用中,应根据患者各自的疾病特点选择不同的治疗方案,以达到最佳的治疗效果。

5　AIs促排卵的安全性评价

AIs半衰期短、清除快,且其作用是可逆的,因此雌激素不会迅速下降到生理浓度之下。AIs诱导排卵所致的暂时的低雌激素状态不会影响到卵泡的生长、受精、胚胎种植及妊娠的发生,外周雌激素水平的暂时性降低对生殖将不会产生不良结局。对514例应用AIs促排卵和397例应用CC促排卵的产妇所生的新生儿进行研究发现,AIs组新生儿先天性畸形率与CC组相比并没有增高,而且AIs组心血管发育异常的发生率低于CC组。因此可以认为使用AIs诱导排卵与CC 同样安全。

6　AIs促排卵的局限性及应用前景

目前,对于AIs用于促排卵的临床实验缺少随机性、前瞻性及对照性的研究设计方案,并且一般的研究样本数量相对较少或为强制的随机实验,故此某些实验的结果缺乏统计学意义。AIs在促排卵治疗中尚有许多值得探索的新领域,如需要大量收集AIs诱发和加强排卵成功的数据;研究促排卵时FSH的需要量应