肠道菌群及宿主新陈代谢联系

肠道菌群与宿主新陈代谢联系

肠道菌群与人类肥胖、心血管疾病和Ⅱ型糖尿病等代谢性疾病的发生发展之间的联系日益清晰。但是，由于菌群的复杂性，它们之间的深层次的功能联系还没有研究得非常透彻。在小鼠和人身上所做的研究有助于我们理解两者的功能联系。这些研究表明，肠道菌群通过提高食物的能量产出、调节饮食或可改变宿主新陈代谢途径的宿主来源的化合物来影响新陈代谢活动。随着对菌群与宿主相互作用机制的进一步了解，有望制定出针对代谢性疾病的治疗方案。

生活方式的改变和高能量食物的摄取，无疑是世界范围内肥胖病流行的重要因素之一。同时，肠道内菌群通过从食物中摄取能量对新陈代谢活动也会产生影响。而后者被认为是导致肥胖及肥胖并发症（如胰岛素抵抗、糖尿病和心血管疾病）的重要外界环境因素。

微生物菌群研究分离培养方法的应用，增加了我们对于人类肠道菌的了解(注释方框1)。借助16S RNA检查和对基因信息直接测序方法来分析粪便微生物这种常见微生物群,发现人类的肠道微生物群是一个复杂的群体，拥有100万亿古细菌和细菌细胞，散落分布于超过1000个种类中(注释方框2)。其中主要是细菌,细菌中有超过90%的物种属于厚壁菌门和拟杆菌门。虽然每个门类都有自己独特的和高度可变的微生物群,但是两者都有在肠道内定居的永久居民(核心肠道微生物群)和普遍存在的基因(核心微生物组基因)，它们对于肠道的正确运作可能是必不可少的。

无菌小鼠是一种从出生到长大没有接触任何活微生物的动物模型，对帮助我们理解肠道微生物群对宿主生理技能的影响十分有用。通过将选定的微生物种群或老鼠及人身上的全部微生物种群转移到无菌小鼠体内，可以来检测生理遗传性，病理表型及在一个特定的表型中微生物菌群所起到的作用。肠道微生物移植入这些无菌小鼠体内后，可以起到调节其骨质密度、促进脂肪的囤积、促进肠血管生成及促进免疫应答发育的作用。在这篇综述里，我们在宏基因组和无菌的基础上，讨论了肠道菌群在能量代谢中的作用及其与肥胖病之间可能存在的联系。

一、肥胖病

肥胖病人肠道内的菌群组成发生了改变，并且随着体重的变化而变化。由于编码餍足促进激素——瘦素的基因发生了突变，遗传性肥胖的ob / ob小鼠出现贪食的现象。跟体重正常的野生小鼠相比，这种小鼠的盲肠菌群组成中厚壁菌门占多数，而拟杆菌门相对较少。即使给它们喂以低脂高糖的食物，菌群组成仍是如此。在人类肥胖病患者的粪便排泄物中，微生物菌群组成也出现类似的情况。通过限制脂肪或碳水化合物的摄入，体量减少, 拟杆菌水平相应提高，表明拟杆菌可能对卡路里的摄入量很敏感。类似的情况也发生在胃旁路手术后体重降低的肥胖病人身上。这些病人体内拟杆菌和普氏菌的数量与能量和脂肪的摄入量呈负相关。其他的研究没有发现厚壁菌与门拟杆菌组成比例的这种变化规律，可能是因为他们用不同的临床标准(如肥胖的程度、年龄、减肥的强度和热量限制持续的时间),地理位置、人

口规模和微生物分析方法。尽管肥胖和能量摄取可以影响微生物菌群的组成比例，但是否会影响人类肥胖病还不甚清楚。

对于肥胖病患者来说，胃旁路手术可以帮助维持体重的持续降低，降低得糖尿病和心血管疾病的风险。此方法也可用来进一步研究微生物和肥胖病之间的关系。胃旁路术后，病人体重尚未降低之前，糖尿病症状就得到了缓解，说明该术有直接抗糖尿病的作用。该手术起作用的具体机制尚不清楚，但是术后病人粪便微生物菌群组成比例发生了变化说明肠道菌群对于改善代谢表型有一定的作用。肥胖病人和糖尿病人体内有益菌普拉梭菌的量较少，但术后有益菌量增多。其含量与炎症标记物的含量成负相关，说明该细菌可能调节全身的炎症反应（糖尿病和肥胖病中炎症很常见），改善糖尿病的症状。另外，无菌小鼠未表现出食源性肥胖，而对肥胖小鼠给以抗生素可以降低肥胖和炎症反应，改善糖代谢，进一步支持了菌群组成改变是有益的这一观点。

二、能量获取

Figure 1．Effects of colonic fermentation of dietary fibres. Complex carbohydrates, such as dietary fibre, are metabolized by the colonic microbiota to oligosaccharides and monosaccharides and then fermented

to short-chain fatty acid end-products, mainly acetate, propionate and butyrate. Short-chain fatty acids are absorbed in the colon, where butyrate provides energy for colonic epithelial cells, and acetate and propionate reach the liver and peripheral organs, where they are substrates for gluconeogenesis and lipogenesis. In addition to being energy sources, short-chain fatty acids control colonic gene expression by inhibiting the enzyme histone deacetylase (HDAC) and metabolic regulation by signalling through G-protein-coupled receptors (GPCRs), such as GPR41 or GPR43.

对人类和微生物细胞来说，碳水化合物是重要的能量来源。人体内的酶对大部分复杂的糖类和植物多糖都不能降解。这些不好消化的糖类，包括纤维素,木聚糖，抗性淀粉和菊粉，靠结肠内微生物发酵产生能量供微生物生长，微生物发酵终产物如短链脂肪酸（SCFAs）（图1），主要包括乙酸、丙酸和丁酸，它们和能量来源，炎症调制器,血管舒张药一样在肠道部分能动性和伤口愈合等肠道健康中起着重要作用。另外SCFAs可以作为结肠上皮（丁酸盐）和外围组织（丙酸盐和乙酸盐）的能量基质。肠道内糖类的发酵模式，及发酵后产生的SCFAs的类型和数量，取决于消耗的糖类的量及肠道内菌群的组成。例如，当无菌小鼠同时种植多形拟杆菌和史氏甲烷短杆菌，饮食中果聚糖的发酵会增加，产生更多的乙酸盐和甲酸盐，史氏甲烷短杆菌利用甲酸盐进行产甲烷作用。与只注射多形拟杆菌的无菌小鼠相比，这种小鼠的糖类发酵效率更高，从肠道内摄取的能量更多，从而导致更多的脂肪堆积。因此，肠道内微生物的组成及其相互作用可能影响食物的消化和能量的摄取。

能直接证明微生物在能量收获和脂肪囤积中起作用的证据来源于无菌大鼠。