拉帕替尼

拉帕替尼（Lapatinib）是由葛兰素史克所研发制造的抗癌药物，于2007年3

月13日由美国食品药物管理局所核准上市。目前核准的适应症为与卡培他滨（Capecitabine）合并治疗晚期或是转移性乳癌，而乳癌患者必须以先经过其他第一线药物治疗且失败。其在美国的商品名为Tykerb，而在欧洲一旦经由欧洲管理单位通过核准之后将会已Tyverb为商品名。

拉帕替尼的特殊性在于已经接受过其他化疗药物治疗的病患并不会对其产生交叉抗药性，以及可以有效的减缓乳癌的疾病进展。目前还有许多其他临床实验正在进行以研究拉帕替尼对于其他癌症的治疗效果。

药理

拉帕替尼为酪胺酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitor），主要作用于上皮细胞生长因子受体（Epidermal Growth Factor Receptor，EGFR）。EGFR对癌细胞的生长有重要的影响与控制相关性。如果癌细胞的受体过度表现或是过度活化，那癌细胞将会大量生长，因而连带地增加治愈困难度以及再发的机率。EGFR 受体可分为四种人类上皮生长因子受体（Human Epidermal Receptor）。第一型通常称为EGFR，而第二型则称为HER2，其他另有第三与第四型。在这四型中，第二型受体的存在与否最为重要，因为第二型受体的过度表现与过度活化与乳癌患者的治愈机率成反比，即患者的癌细胞若带有第二型受体，那么其治愈率则越低，复发率越高，预计生存时间越短。[1]

拉帕替尼除了阻断第一型受体(EGFR)之外，亦有阻断第二型受体(HER2)的作用，这个双重抑制效用可以有效的截断酪胺酸激酶对其下游信号传递，进而终止癌细胞的快速增生。大约20至30%的乳癌病患有第一及第二型受体过度表现，因此拉帕替尼可以有效的减缓癌症的进展。

另一种与拉帕替尼相似的癌症治疗药物为trastuzumab。Trastuzumab与拉帕替尼相似处为两者皆可阻断EGFR家族下的第一型与第二型受体，但是拉帕替尼的作用原理与trastuzumab有几点稍微的不同。EGFR受体存在于细胞外与细胞内，trastuzumab只能阻断细胞外的受体，而拉帕替尼则可以阻断细胞内外的受体。EGFR受体中的截短型(truncated)受体只位于细胞内，所以拉帕替尼可以有效的阻断这一类型的受体，而截短型受体又较一般型受体具有更强的活性。这两点使得具有双重抑制作用的拉帕替尼比像trastuzumab般的单一抑制剂有更大的功效，并且可以避免交叉抗药性。

有研究显示使用trastuzumab治疗乳癌的病患有较高的癌症转移至脑部的机率，这点可能是因为脑血管障壁阻挡了较大分子的trastuzumab进入脑部所导致的[2]。而拉帕替尼的小分子特性则能够使之穿越脑血管障壁，进而治疗转移性脑肿瘤[3][4]。

药物动力学

拉帕替尼的口服吸收比例并不完全并且有多变动性，约于15分钟后即可在血液中检测出存在浓度，有效半衰期为24小时，并在6-7天内可达到稳定血中浓度。

相同剂量若分多次给予会产生单次给予的全身性暴露量的两倍。食物会影响拉帕替尼的吸收，尤其是与含有脂肪的食物并服时会导致三到四倍的全身性暴露量，因此此药应该与食物间隔至少两小时才服用。

拉帕替尼会高度地与血中的蛋白结合，与白蛋白(albumin)及a-1酸糖蛋白(alpha-1 acid glycoprotein)结合率超过99%。

拉帕替尼主要由肝脏的CYP系统代谢，其中以3A4以及3A5酵素为主，2C19与2C8为次要。这使得在使用拉帕替尼时必须要注意病患的肝功能，以及其他使用同一酵素代谢的药物之间的交互作用，这可能导致拉帕替尼的剂量需要增加或减少。

拉帕替尼主要是由粪便排出人体外，经由肾脏所排出的部份不到2%，因此肾功能低落的病患可以安全的使用此药。

在老年病患中的使用与一般病患无异。尚未有研究针对小儿病患的使用。

剂量与用法

拉帕替尼的口服吸收比例并不完全并且有多变动性，约于15分钟后即可在血液中检测出存在浓度，有效半衰期为24小时，并在6-7天内可达到稳定血中浓度。相同剂量若分多次给予会产生单次给予的全身性暴露量的两倍。食物会影响拉帕替尼的吸收，尤其是与含有脂肪的食物并服时会导致三到四倍的全身性暴露量，因此此药应该与食物间隔至少两小时才服用。

拉帕替尼会高度地与血中的蛋白结合，与白蛋白(albumin)及a-1酸糖蛋白(alpha-1 acid glycoprotein)结合率超过99%。

拉帕替尼主要由肝脏的CYP系统代谢，其中以3A4以及3A5酵素为主，2C19与2C8为次要。这使得在使用拉帕替尼时必须要注意病患的肝功能，以及其他使用同一酵素代谢的药物之间的交互作用，这可能导致拉帕替尼的剂量需要增加或减少。

拉帕替尼主要是由粪便排出人体外，经由肾脏所排出的部份不到2%，因此肾功能低落的病患可以安全的使用此药。

在老年病患中的使用与一般病患无异。尚未有研究针对小儿病患的使用。[编辑]剂量与用法

目前上市的拉帕替尼为250毫克口服锭剂。美国食品药物管理局核准的服方为拉帕替尼与capecitabine合并服用。拉帕替尼的建议剂量为每日服用1250毫克(五

锭)，并持续21天为一疗程。Capecitabine口服剂量为每日服用每身体表平方米面积2000毫克的剂量，并持续28天为一疗程。

其最常见之副作用为肠胃消化道系统方面的副作用，即是恶心、呕吐、腹泻等症状，其他还有皮肤方面的红肿、搔痒、疼痛，以及疲倦等。另外还有极少见但是严重的副作用，包括心脏方面以及肺部方面。

当病患出现二级(New York Heart Association，NYHA class 2)以上的心脏左心室搏出分率(Left Ventricle Ejection Fraction，LVEF)下降时，必须停止使用，以避免产生心脏衰竭。当LVEF回复至正常值或病患无症状后两个礼拜便可以以较低剂量重新用药。与anthracycline类的化疗药品相比，拉帕替尼的心脏毒性为可逆的，不像anthracycline的不可逆性并有一生最多使用量，拉帕替尼并没有一生最多使用量。

由于拉帕替尼是以肝脏CYP酵素系统代谢的药物，在使用其他具有诱导或是抑制CYP酵素的药物时，必须要注意剂量的调整。孕妇一般不应该使用拉帕替尼，因为其怀孕毒性分类为D，因此如果没有绝对的需要或是对母体有极大的利益，否则不建议孕妇或育怀孕者使用。

参考资料

1.. Geyer CE, Forster J, Lindquist D et al. Lapatinib plus capecitabine for

HER2-positive advanced breast cancer. N Engl J Med 2006;355:2733-43.

2.. Lindley C, Michaud LB. Breast Cancer. In: DiPiro JT et al. Eds. Pharmacotherapy:

A Pathophysiologic approach, 6th Ed. New York: McGraw-Hill. 2005:2329-64. ISBN

0-07-141613-7

3.. Tykerb (lapatinib) [product information]. Research Triangle Park, NC:

GlaxoSmithKline, August, 2007.

4.. 许铭伟药师; 林逸祥药师. 进展性或转移型乳癌新药介绍—Lapatinib

（Tykerb®）. 2007年12月7日[2008年4月28日].

5.. 萧雅尤. 抗癌新药- Tykerb?（Lapatinib）. 药学杂志The Journal of Pharmacy.

2008年3月31日, 24 (1): 55-60. ISSN 1011-7806. 于2008年4月28日查阅.注释

1.^ Ross JS, Fletcher JA, Linette GP, et al.. The Her-2/neu gene and protein in breast

cancer 2003: biomarker and target of therapy.. Oncologist. 2003, 8 (4): 307-25.

PMID12897328.

2.^ Weitzen R, Zach L, Kaufman B, et al. High incidence of brain metastasis (BM) in

patients on trastuzumab (H) for advanced breast cancer. Proc Am Soc Clin Oncol.

2002; 21:1936.

3.^ Stemmler J, Kahlert S, Siekiera W, et al. Brain metastases (MB) in patients trated

with trastuzumab for HER-2 overexpressing metastatic breast cancer (MBC):

incidnece and survivial. J Clin Oncol. 2005; 23 (Suppl 16):1568.