药物设计学_酶抑制剂医学
药物设计学完整版
药物设计学完整版张大永骨架跃迁分子设计：从已知的活性分子结构出发，通过传统的类似物设计方法或计算化学方法，对先导化合物进行骨架设计，以发现全新的拓扑结构骨架和活性分子。
多靶点药物治疗：简而言之，可以同时作用于疾病网络中的多个靶点，对各靶点的作用可以产生协同效应，使总效应大于单个效应之和。
多靶点药物治疗可以克服许多单靶点药物的局限性，同时调节疾病网络系统中的多个环节，不易产生抗药性，达到最佳的治疗效果。
核苷类逆转录酶抑制剂（NRTI）：NRTIs通过阻断病毒RNA的逆转录，即阻止病毒双链DNA形成，使病毒失去复制的模板而起作用。
它们首先进入被感染细胞，然后磷酸化，形成具有活性的三磷酸化合物。
这些三磷酸化合物是HIV逆转录酶的竞争抑制剂，当插入生长的DNA链时，可导致病毒DNA合成受阻，从而抑制病毒复制。
这类抑制剂的不良反应严重，容易使病毒产生抗药性，因此与蛋白酶抑制剂联用，常会大大延长其病毒耐药性的产生，有协同效应。
基于核酸代谢机理的药物设计：在核酸的代谢合成与代谢分解过程中，有许多酶参与其中，这些酶尤其是某些特异性的酶就成为药物设计的理想靶点；同时模拟核酸代谢过程中的底物结构，也是药物设计的一条重要途径。
核苷或核苷酸是病毒复制过程中所必需摄取的物质，通过对核苷结构的改造，可以实现对病毒复制过程的干扰。
简述具有高效耐药性NNRTIs的结构特征，并举例说明。
1. 抑制剂构象的柔性和在靶点中的可适应性理论上，在抑制剂的柔性不影响抑制剂-靶点相互作用的前提下，其构象的柔性和靶点中位置的可适应性可弥补耐药突变的不良影响，避免结合的立体位阻。
柔韧性的分子能通过化学键的自由旋转及位置的灵活移动来保持与变异靶点的紧密结合。
例：二芳基嘧啶(DAPY)类NNRTIs晶体结构表明，柔性的DAPY类分子可通过柔性扭转（摆动）和复位（微动）与不同的耐药突变的NNIBPs结合。
2.抑制剂分子与氨基酸主链形成氢键作用例：卡普韦林与p66亚基的101、103和236位残基主链间存在“网状”氢键作用。
药物设计学复习资料
一1靶点与生物大分子1、药物⑧计的基本原理有哪些类型（简答）？2、生物靶点的种类有哪些?一一P13、药物对靶点的选择性和特异性如何影响药物的药效？4、生物大分子是指什么？它们各自的结构单元是什么，有什么特点?各基本单元以何种方式聚集到一起？5、是否所有的蛋白质都具有四级结构？6、DNA和RNA的碱基对分别有哪些？7、参与蛋白质生物合成的RMA有哪些以何种方式互补？8、生物大分子功能方面的特征与共性有哪些？一一P11一2药物与大分子靶点的相互作用1、试述药物-受体相互作用的化学键类别及特点？一一P152、反式与顺式己烯雌酚，其生理活性与雌二醉相似的是哪个构型?为什么？3、为什么D-（7—肾上腺素的一血管收缩作用比1-（-}-）一肾上腺素强12・20倍？4、、光学异构体药物的两个对映体在活性上的表现有哪些?为什么出现这些不同的表现？5、作用方式不同的对映体开发成新药应怎样处理？6、药物与靶点相互作用的基本理论的类型有哪些？一一P207、如何理解药物与受体的互补性？一一P168、影响药物-受体相互契合的立体化学因素有哪些？一P17二细胞的信号转导1.、生物信息的特征有哪些?——P332、第•信使、第二信使、第三信使分别指的是什么？请举出简单例子说明。
3、信号分子的产生与释放的方式有哪些?——P374、信号分子的灭活与消除有何意义?其形式有哪些?一一P37下5、参与跨膜转导的膜受体有哪些类型?一一P386、钙拮抗剂是基于调节第几信使的药物设计例子?它以何种原理起效？一一二P477、细胞信号转导的物质基础有哪些？一一P33四酶促反应1.酶是什么？酶的激活有哪些类型？酶的抑制有哪些类型？一一P91+P92+P932.为什么雷特格韦在不对人体产生毒性的情况下有效抑制人免疫缺陷病毒（H1V）?3.甲磺酸加雷沙星或西地沙星在对人体不产生毒性的情况下能够安全杀死许多革兰氏阳性菌、阴性菌和耐药菌株的原因是？4.简述基于结构/机制的非共价结合的酶抑制剂的分类及其特点。
酶的抑制作用分析
酶的抑制作用分析酶是生物体内的一种高效催化剂，能够显著加速化学反应的进行。
然而，酶的活性并非总是处于不受约束的状态，其可能会受到多种因素的抑制。
酶的抑制作用在生物化学、药理学、毒理学等领域都具有重要意义。
酶的抑制作用可以分为不可逆抑制和可逆抑制两大类。
不可逆抑制是指抑制剂与酶活性中心的必需基团以共价键结合，导致酶的活性永久性丧失。
这种抑制作用非常强烈，一旦发生，通常难以通过简单的方法恢复酶的活性。
例如，有机磷农药就是一种常见的不可逆抑制剂，它们能够与乙酰胆碱酯酶活性中心的丝氨酸羟基结合，使乙酰胆碱酯酶失去分解乙酰胆碱的能力，导致乙酰胆碱在体内积累，引起中毒症状。
可逆抑制则相对较为温和，抑制剂与酶的结合是通过非共价键，如氢键、离子键、范德华力等，并且这种结合是可逆的。
可逆抑制又可以进一步分为竞争性抑制、非竞争性抑制和反竞争性抑制三种类型。
竞争性抑制是指抑制剂和底物竞争酶的活性中心。
当抑制剂与酶结合后，底物就无法再与酶结合，从而抑制了酶的催化作用。
但如果增加底物的浓度，底物与抑制剂竞争酶活性中心的机会增加，就可以减弱甚至解除抑制剂的抑制作用。
例如，磺胺类药物就是通过竞争性抑制细菌体内的二氢叶酸合成酶，从而发挥抗菌作用。
非竞争性抑制中，抑制剂结合的部位并非酶的活性中心，而是在活性中心之外的某个部位。
抑制剂的结合会导致酶的构象发生改变，从而降低酶的催化活性。
即使增加底物的浓度，也无法解除这种抑制作用。
反竞争性抑制则是抑制剂仅与酶底物复合物结合，从而降低了反应的中间产物量，进而抑制了酶的活性。
酶的抑制作用在许多方面都具有重要的应用价值。
在医学领域，通过研究酶的抑制作用，可以开发出各种有效的药物。
例如，降脂药他汀类药物能够抑制胆固醇合成过程中的关键酶，从而降低血液中的胆固醇水平，预防心血管疾病的发生。
在农业生产中，利用酶的抑制作用可以开发出高效的农药。
例如，针对昆虫体内某些关键酶的抑制剂，可以在不影响环境和其他生物的情况下，有效地控制害虫的数量。
《药物设计学》深刻复知识题
滨州医学院继续教育学院课程考试《药物设计学》复习题一、名词解释1. ADMET2. 受体3. 酶4. Mee-too Drug5. 生物电子等排体6. 过渡态类似物抑制剂7. QSAR8. 高内涵筛选技术9. 多底物类似物10. 占领学说11. 第三信使12. 诱导契合学说13. 组合化学14. 同源蛋白15. 模板定位法16. 表观分布容积二、简答题1. 简述活性片段的检测技术中，磁共振技术的检测原理和分类。
2. 简述酶的激活方式。
3. 简述以核酸为靶点的药物设计类别。
4. 简述反向化学基因组学的定义及其研究方法。
5. 根据化合物库的来源不同，发现先导化合物的方法有哪些？6. 简述前药设计的目的。
7. 基于片段的药物设计中，片段库的建立需要注意哪些问题？8. 简述药物研发失败率较高的原因。
9. 可以从哪些方面考虑进行专利边缘的创新药物设计？10. 引起药物毒性的因素有哪些？11. 试述蛋白质在信号转导功能中的变化。
12. 在前药设计时一般应考虑哪些因素？13. 试述钙离子成为胞内信使的基础。
14. 试述基于类药性的药物设计策略。
三、论述题1、有的知识，论述先导化合物发现的预测方法。
2、论述下列化合物的设计原理和特点（1）OHOCOCH2CH2COONa （2）N NH 2NNHNN H3、根据已有的知识，论述从片段到先导化合物的设计方法并解释各类方法的原理。
滨州医学院继续教育学院课程考试《药物设计学》复习题答案一、名词解释1. ADMET药物的吸收、分布、代谢、排谢、毒性2. 受体是细胞在进化过程中形成的生物大分子成分，能识别周围环境中极微量的某些化学物质，并与之结合，引发生理反应或药理效应。
3. 酶是由活体细胞分泌，对其特异底物具有高效催化作用的蛋白质。
4. Mee-too Drug将已知药物的化学结构作局部改变，具有相似的药理作用，药物结构不受专利的保护，使该类模仿药快速投放市场。
5. 生物电子等排体指具有相同价电子数，并且具有相近理化性质，能产生相似或相反生物活性的分子或基团。
《药物设计学》-试论类药性判断及其在新药研发中的关键作用
南开大学现代远程教育学院考试卷2019年度春季学期期末(2020.2) 《药物设计学》主讲教师：李月明一、请同学们在下列（20）题目中任选一题，写成期末论文。
1.利用互联网资源，简述组蛋白去乙酰化酶抑制剂类药物的设计2.利用互联网资源，查询三到四个通过共价键方式与靶标相作用的药物，指出其作用靶点、临床用途及副作用。
3.利用互联网资源，查询三到四个拟肾上腺素类药物，论述化合物的构效关系、临床用途、不良反应及使用注意事项。
4.利用互联网资源，查询三到四个磷酸二酯酶抑制剂类药物，简述化合物的开发过程，化合物的构效关系、临床用途及使用注意事项。
5.简述钙离子通道拮抗剂类药物的开发特点及相关成果6.简述硝苯地平的开发过程、构效关系、制备工艺及临床用途。
7.简述肽类化合物的生物活性（举三到四个实例即可），并简述对肽骨架进行修饰的常用方法。
8.指出卡托普利的作用靶标、与靶标的作用方式，并简述卡托普利的开发过程及临床用途。
9.用互联网资源，查询三到四个COX-2的选择性抑制剂，指出其与靶标的作用方式，并指出其临床用途及注意事项。
10.利用互联网资源简述青霉素类药物的作用原理。
11.利用互联网资源，查询三到四个羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，指出其结构的共性和不同之处，其作用机制以及临床用途。
12.利用互联网资源，查询三到四个叶酸类抗代谢药物，指出其作用靶标、药物与靶标的作用关系及其主要的临床用途。
13.利用互联网资源，查询三到四个嘧啶类抗代谢药物，指出其作用靶标、药物与靶标的作用关系及其主要的临床用途。
14.试论类药性判断及其在新药研发中的关键作用。
15.简述组合化学技术的发展过程及其在新药创制中的作用。
16.利用互联网资源，查询三到四个实际案例，通过这些案例说明如何进行基于片段的药物设计。
17.利用互联网资源，查询三到四个前药案例，并说明这些前药设计的设计思想、在体内的活化方式以及与母体药物相比的改进之处。
18.利用互联网资源，查询三到四个神经氨酸酶的抑制剂，说明这些药物与靶标之间的作用方式、药物的设计理念以及这些药物的临床用途。
最新奥鹏南开大学20秋学期《药物设计学》在线作业-参考答案
28.有关甲氨蝶呤的描述，正确的是：
【选项】：
A叶酸的抑制剂
B二氢叶酸还原酶抑制剂
C结构中含有谷氨酸部分
D属于抗代谢药物
E影响辅酶Q的生成
【答案】：A|B|C|D
29. NRTIs的结构特点是分子中含有碱基和类似五元环糖的结构，构效关系为：
【选项】：
A五元糖环没有3'-位羟基
B 2'-位羟基是必需的
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南开大学20秋学期（1709、1803、1809、1903、1909、2003、2009）《药物设计学》在线作业
参考答案
试读一页
20秋学期（1709、1803、1809、1903、1909、2003、2009）《药物设计学》在线作业
1.下列抗病毒药物中，哪种属于碳环核苷类似物？
【选项】：
A神经递质类
B氨基酸类
C内分泌激素类
D局部化学介导因子
D甘氨酸
E丙氨酸
【答案】：C
17.下列药物中，哪种药物在临床上哟关于治疗疱疹病毒感染？
【选项】：
A拉米夫定
B吉西他滨
C阿昔洛韦
D去羟肌苷
E阿巴卡韦
【答案】：C
18.根据化合物库的来源不同，发现先导化合物的方法主要分为几类？
【选项】：
A 3类
B 4类
C 4类
D 6类
E 2类
【答案】：B
19.哪种信号分子的受体属于细胞膜离子通道受体？
【选项】：
A阿巴卡韦
B拉米夫定
C西多福韦
D去羟肌苷
E阿昔洛韦
【答案】：A
2.不属于抗肿瘤药物作用靶点的是：
【选项】：
酶抑制剂
2、正碳离子样的过渡态类似物
3、磷酰基转移的过渡态类似物
4、四面体过渡态类似物
负碳离子样的过渡态类似物
有些酶催化反应系通过类似于烯醇离子的过渡态进行。这一过程可 被和烯醇离子电荷分布相似的羧酸负离子所抑制，乙醇酸磷酸酯 （phosphoglycolic acid）就是被设计的结构稳定的过渡态类似物， 磷酸丙糖异构酶（triose phosephate ismerase）所以其可用作该酶 的抑制剂。
②基于机理的酶失活剂（Mechanism-based-enzyme-inactivators）或称催化常数 抑制剂（Kcat inhibitor），又称酶的自杀性抑制剂。
③伪不可逆抑制剂（pseudoirreversible inhibitors）。
作用于活性位点的不可逆抑制剂中的官能团及酶上相应受点
二、底物相似的方法与酶结合。
2、抑制剂必须到达作用部位即靶酶，并维持一定的浓度， 才能起到抑制作用，故应按PBDD的原理进行设计。
3、抑制剂应有特异性，即其作用仅限于靶酶或具有高选择 性。
三、酶抑制剂的类型
根据成键方式的不同，将酶抑制剂分为共价键结合 和非共价键结合的酶抑制剂。通常依据酶抑制剂（I） 与酶（E）结合方式及抑制作用可分为可逆性抑制剂 与不可逆性抑制剂两大类。
大多数磷酰基转移过程的过渡态，都为五价磷原子的三角形双锥 ribonuclease 将尿苷2ˊ，3ˊ-环磷酸经过渡态
正碳离子样的过渡态类似物
异戊烯基二磷酸异构酶（tsopenteny diphosphate isomerase）抑 制剂可通过过渡态类似物进行设计。2-（二甲氨基）-1-乙基二磷酸 与底物的正碳离子样过渡态在立体形状上类似，因而可作为异戊烯 基二磷酸异构酶的过度态类似物抑制剂。
药物设计学试题(三)
药物设计学试题(单选题) 1: 疏水基团一般由##原子组成，有疏水相互的片段很多，如甲基、乙基、苯环等。
A: 极性B: 非极性C: 中性正确答案:(单选题) 2: 应用同源模建法预测未知蛋白的三维结构时，模板蛋白与预测蛋白的同源性一般不能低于：A: 50%B: 30%C: 20%D: 40%正确答案:(单选题) 3: 通过下列哪个库可以从大量可能具有药物活性的分子结构中找到能够被预测到具有所需理化性质和生物活性的结构？A: 天然组合化学库B: 合成组合化学库C: 定向库D: 初始库E: 虚拟组合化学库正确答案:(单选题) 4: 母体药物中可用于前药设计的功能基不包括：A: -O-B: -COOHC: -OHE: 上述所有功能基正确答案:(单选题) 5: 最常有的钙拮抗剂的结构类型是：A: 茶碱类B: 二氢吡啶类C: 胆碱类D: 嘧啶类E: 甾体类正确答案:(单选题) 6: 下列抗病毒药物中，哪种属于碱基修饰的核苷类似物？A: 阿巴卡韦B: 拉米夫定C: 去羟肌苷D: 利巴韦林E: 阿昔洛韦正确答案:(单选题) 7: 在肽键逆转时，常常伴随着下列哪些变化？A: 氨基酸构型的转变B: 氨基酸排列顺序的转变C: 酸碱性的转变D: 分子量的增大或减小E: 肽链长度的改变正确答案:(单选题) 8: 哪个药物是选择性磷酸二酯酶V(PDE-5)抑制剂？A: arofyllineB: 己酮可可碱D: 西地那非E: 维拉帕米正确答案:(单选题) 9: 哪种信号分子的受体属于G-蛋白偶联受体？A: gamma-氨基丁酸B: 乙酰胆碱C: 5-羟色胺D: 甲状腺素正确答案:(单选题) 10: ##是药物治疗最常见、也是最方便的方式。
A: 口服给药B: 静脉注射C: 肌肉注射D: 皮下注射正确答案:(单选题) 11: 抗肿瘤药物喷司他丁(pentostatin)的作用靶点是：A: 黄嘌呤氧化酶B: 单胺氧化酶C: 腺苷脱氨基酶D: 芳香酶正确答案:(单选题) 12: 氨苄西林口服生物利用度查，克服此缺点的主要方法有：A: 侧链氨基酯化B: 芳环引入疏水性基团C: 2-位羧基酯化D: 芳环引入亲脂性基团正确答案:(单选题) 13: 根据碱基配对的规律（互补原则），与腺嘌呤（A）配对的是：A: 鸟嘌呤B: 胞嘧啶C: 胸腺嘧啶正确答案:(单选题) 14: 125D是哪类核受体的拮抗剂？A: PRB: ARC: RXRD: PPAR(gamma)E: VDR正确答案:(单选题) 15: 哪种信号分子的受体属于具有酶活性受体？A: EGFB: 乙酰胆碱C: 5-羟色胺D: 维生素E: 甾体激素正确答案:(单选题) 16: Lovastatin属于下列酶抑制剂中的哪一种？？A: 基态类似物抑制剂B: 多底物类似物抑制剂C: 过渡态类似物抑制剂D: 伪不可逆抑制剂E: 亲核标记抑制剂(单选题) 17: 组合化学是利用一些基本的小分子单元通过化学或生物合成的方法，反复以什么键合方式装配成不同的组合？A: 离子键B: 共价键C: 分子间作用力D: 氢键E: 水合正确答案:(单选题) 18: 被誉为生命“登月计划”的国际人类基因组计划，我国作为绘制人类基因图谱的六个国家之一，承担了多少测序任务？A: 2%B: 10%C: 1%D: 5%E: 20%正确答案:(单选题) 19: 根据化合物库的来源不同，发现先导化合物的方法主要分为几类？A: 3类B: 4类C: 4类D: 6类E: 2类正确答案:(单选题) 20: 非甾类抗炎药的作用机制是：A: 二氢叶酸还原酶抑制剂C: 前列腺素环氧化酶抑制剂D: HMG-CoA还原酶抑制剂E: ACE抑制剂正确答案:(单选题) 21: 降压药captopril属于下列药物类型的哪一种？A: PDE inhibitorB: ACE inhibitorC: HMG-CoA reductase inhibitorD: Calcium antagonistE: NO synthase正确答案:(单选题) 22: cAMP介导内源性调结物质有：A: EGFB: 乙酰胆碱C: 胰岛素D: 肾上腺素正确答案:(单选题) 23: 胞内信使cAMP和cGMP是由哪种酶分解灭活的？A: ACEB: 胆碱酯酶C: 单胺氧化酶D: 磷酸二酯酶正确答案:(单选题) 24: 下列药物中，哪种药物在临床上哟关于治疗疱疹病毒感染？A: 拉米夫定B: 吉西他滨D: 去羟肌苷E: 阿巴卡韦正确答案:(单选题) 25: 下列哪种计算程序可进行半经验量化计算？A: DOCKB: MM2C: CVFFD: MOPAC正确答案:(多选题) 1: 对生物活性肽进行结构修饰的主要目的是：A: 提高代谢稳定性B: 提高口服生物利用度C: 增加与受体作用的亲和力和选择性D: 减少毒副作用E: 增加水溶性正确答案:(多选题) 2: 下列位点哪些是反义核酸药物的作用靶点？A: 前体RNA的内含子与外显子结合区B: mRNA的5'-末端核糖体结合位点C: mRNA的5'-末端编码区D: mRNA的polyA形成位点E: 与DNA双链结合正确答案:(多选题) 3: 中药化学数据库（TCMD）收录中草药所含产物的哪些信息？A: 化学结构B: 分离方法D: 生物和药理活性E: 文献来源正确答案:(多选题) 4: 下列选项关于三维药效团模型的说法正确的是：A: 构建三维药效团可预测新化合物是否有活性B: 可研究靶点与配体结合能C: 能够配合三维结构数据库搜索进行虚拟筛选D: 芳香环一般不能作为药效团元素正确答案:(多选题) 5: 下列寡核苷酸的修饰方式中，哪些具有激活RNase H的能力？A: PNAB: LNAC: MOE-NAD: PSE: LNA-PS杂合体正确答案:(多选题) 6: ACE抑制剂可使血管舒张，血压降低，其作用机制是：A: 作用于离子通道B: 抑制膜结合的Na(+)、K(+)-ATP酶C: 阻断由ACE介导的AngI转化为AngIID: 作用于自主神经系统E: 减少缓激肽降解正确答案:(多选题) 7: 下列属于抗感染药物作用靶点有：A: 羊毛甾醇15alpha-脱甲基酶B: 粘肽转肽酶D: 腺苷脱氨基酶E: 拓扑异构酶II正确答案:(多选题) 8: 底物或抑制剂与酶活性位点的作用包括：A: 静电作用B: 范德华力C: 疏水作用D: 氢键E: 阳离子-pi键正确答案:(多选题) 9: 下列抗病毒药物中，哪些属于无环核苷类化合物？A: 恩替卡韦B: 更昔洛韦C: 西多福韦D: 去羟肌苷E: 阿昔洛韦正确答案:(多选题) 10: 临床上钙拮抗剂主要用于治疗：A: 高血压B: 心绞痛C: 心律失常正确答案:(多选题) 11: 下列说法正确的是：A: CoMFA一般用体内活性数据进行定量构效关系研究B: Hansch方法也被称为线性自由能相关法C: 分子形状分析法是早期的二维定量构效关系研究方法正确答案:(多选题) 12: 通过对反义核酸进行化学修饰，可以提高它哪方面的性质？A: 酶稳定性B: 化学稳定性C: 降低合成成本D: 透膜能力E: 靶向性正确答案:(多选题) 13: 按前药原理常用的结构修饰方法有：A: 酰胺化B: 成盐C: 环合D: 酯化E: 电子等排正确答案:(多选题) 14: 下列抗病毒药物中，哪些属于前药？A: 阿德福韦酯B: 缬昔洛韦C: 缬更昔洛韦D: 泛昔洛韦E: 阿昔洛韦正确答案:(多选题) 15: 下列说法错误的是：A: 进行分子能量最小化可以得到其最低能量构象B: 构建药效团需要应用构象搜索方法找到一系列低能构象C: 找到最低能量构象就是需要的药效构象正确答案:(多选题) 16: 下列哪些说法是正确的？A: 可以用-O-N=CH-基团取代苯环，得到活性很好的化合物B: 基团反转是常见的一种非经典电子等排类型，是不同功能基团键进行的电子等排置换C: “Me Too药物”具有投入少、成功率高、风险低、产出多、经济效益客观、周期短等特点D: 电子等排体不可用来证明化合物的必需基团E: 在生物电子等排的运用中，四价基团的取代并不常见，但有研究发现用Si和Ge取代化合物中的C原子，可以改善化合物的芳香特性。
药物设计学(酶抑制剂含实例)
血管紧张
ACE 抑制剂
血管紧张素转 化酶（ACE）
内皮细胞膜表面
素II受体
AngⅡ拮抗剂
缓激肽
缓激肽降解
氯沙坦 Antiotensin II
血管扩张 间接引起血压上升
Receptor Antagonists
实例③血管紧张素转化酶抑制剂 Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors
（1）海因类化合物
索比尼尔（sorbinil)：第一个在体内具有较高活性的海因 类化合物。1978年，辉瑞公司(Pfizer)开发。对大鼠晶状 体AR和人胎盘AR的IC50分别为70和680nmol/L，因过敏 反应严重终止于临床实验；
M-16209：对人重组AR 的IC50 为51 nmo l·L - 1； SN K-860：在链氮霉素毒性鼠模型中，可以有效改善周围
疏水结 合口袋
疏水结 合口袋
甲硫氨酸
酶受到抑制 疏水结 合口袋
2、基于机理的不可逆抑制剂 （1）黄素参与的单胺氧化酶（MAO）抑制剂
控制机体内生物胺的水平， 如去甲肾上腺素的浓度
黄素（在单胺氧化酶上）
巴吉林 降压药
活性基团 酶不可逆失活
（2）依赖磷酸吡哆醛的酶抑制剂 GABA转氨酶抑制剂－氨己烯酸
有机磷化合物
羟基
失活酶
酸
解磷定（PAM）等药物可与有机磷杀虫剂结合，使酶和 有机磷杀虫剂分离而复活。
巯基酶
路易士气
失活酶
酸
失活酶 二巯基丙醇（BAL） 巯基酶
结合物
不可逆 抑制剂
定向活性部位抑制剂 基于机理的抑制剂 伪不可逆抑制剂
二、设计原理和方法 1、定向活性部位不可逆抑制剂 （1）α-糜蛋白酶抑制剂
《药物设计学》教学大纲
《药物设计学》教学大纲课程编号：课程名称：药物设计学 / Drug Design学时/学分：32/2先修课程：药物化学、药物合成反应适用专业：制药工程开课学院（部）、系(教研室)：化学工程学院制药工程系一、课程的性质与任务药物设计学是制药工程专业的专业选修课。
是一门数学、物理学、化学、分子生物学、细胞生物学、计算机图形学等相关学科发展而成的以创新新药的研究方法为主要内容的新型的多学科交叉的边缘性学科，利用传统的药物设计的原理和方法（如前药设计、软药和硬药、代谢拮抗原理、受体理论、酶抑制剂和生物电子等排原理等）以及新兴的组合化学为基础的群集筛选，生命科学指导下的病因和药物靶点研究，肽和糖拟似物设计以及计算机辅助药物设计等进行药物设计。
通过这门课程的教学，使学生了解新药研究和开发的程序，熟悉新药（先导化合物）发现途径，掌握药物设计与发现的理论和方法和技术，了解学科的发展方向，培养创新思维和独立性，成为新药研究与开发的开拓型人才，毕业后能适应21世纪我国新药研究开发的需要。
二、课程的教学内容、基本要求及学时分配（一）教学内容1．导论“药物发现”的研究和开发过程；先导物衍生的途径和优化过程；虚拟筛选。
2．先导化合物筛选、筛选模型、随机筛选和定向筛选的基本概念；基于机理的和生物利用度的两种简化筛选模型；群集筛选和活性先导物的鉴别；应用结构概念，预测治疗药物的致癌性。
化合物库；组合化学、构件和化合物组合库的基本概念以及组合化学技术中的平行法和混分法的运用；化合物库的组合方式、高通量筛选、内源性活性化合物质在先导物发现中的作用。
调控或阻断信号传导途径进行药物设计的指导思想，现有药物治疗阿尔茨海默病的多种作用靶点。
新作用靶点的发现在药物设计中的意义，直接作用于核酸调控方法，反义核酸的基本概念；离子通道的药物调控机理与cAMP和cGMP以及钙离子浓度的关系。
基于糖类大分子结构和功能的药物设计。
吸收、分布、代谢、排泄和毒性的构效关系。
药物化学 血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂
1973底，发表羧肽酶抑制剂研究结果： –活性中心含有Zn2+，附近有一正电荷， 合成双电荷酶抑制剂
二肽 两个手性碳(S，S)
O OH
HS
，
3
O
，
2
，
1
N1
H
得琥珀酰脯氨酸 –对ACE有特异性抑制作用，但作用很弱
OH O
O OH HN
CH3COSH
S
OH SOCl2
S
Cl
O
O
(R,S)
O
O
(R,S)
O OH
O
O
1. (C6H11)2NH
S
N
2 .OH-
(R,S)
O OH O
HS
N
H
(S)
同类药物：自1981卡托普利上市以来，此类药物发展很快，
品种也很多。代表药物有卡托普利、阿拉普利、依那普利、
赖诺普利、培垛普利和福辛普利等。
3N 4 Cl
2
5
1N
4
3 2
OH N N
N NH
4
1
5
1
1'
2' 3'
4'
本品为淡黄色结晶mp 183.5℃~184.5℃。结构中四氮唑环 为酸性基团，酸性中等，其pKa5~6，能与钾离子成盐。
开始寻找血管紧张素Ⅱ的受体拮抗剂 1970s初得到沙拉新（8肽） –对受体选择性差 –有部分激动作用
70s发现1-苄基咪唑-5-乙酸衍生物 在体外能拮抗血管紧张素Ⅱ的受体 –作用很弱 –有较好的选择性
巯甲丙脯酸 开博通
智慧树知到《药物设计学》章节测试答案
第一章1、药物作用的靶点可以是A:酶、受体、核酸和离子通道B:细胞膜和线粒体C:溶酶体和核酸D:染色体和染色质正确答案：酶、受体、核酸和离子通道2、属于生物大分子结构特征的是A:多种单体的共聚物B:分子间的共价键结合C:分子间的离子键结合D:多种单体的离子键结合正确答案：多种单体的共聚物3、药物与靶点发生的相互作用力主要是A:分子间的共价键结合B:分子间的非共价键结合C:分子间的离子键结合D:分子间的水化作用正确答案：分子间的非共价键结合4、生物膜的基本结构理论是A:分子镶嵌学硕B:微管镶嵌学硕C:流动镶嵌学说D:离子通道学说正确答案：流动镶嵌学说5、影响药物生物活性的立体因素包括A:立体异构B:光学异构C:顺分异构D:构象异构正确答案：立体异构,光学异构,顺分异构,构象异构第二章1、哪些信号的分子的受体属于细胞膜离子通道受体A:甾体激素B:乙酰胆碱C:5-羟色胺D:胰岛素正确答案：乙酰胆碱2、 cAMP介导的内源性调节物质有A:5-羟色胺B:乙酰胆碱C:胰岛素D:促肾上腺皮质激素正确答案：促肾上腺皮质激素3、胞内信使cAMP和cGMP是由哪种酶分解灭活的A:蛋白酶B:胆碱酯酶C:单胺氧化酶D:磷酸二酯酶正确答案：磷酸二酯酶4、维生素D是哪类受体的拮抗剂A:VDRB:PRC:ARD:PPARγ正确答案： VDR5、信号分子主要由哪些系统产生和释放A:心脑血管系统B:神经系统C:免疫系统D:内分泌系统正确答案：神经系统,免疫系统,内分泌系统第三章1、下列哪种氨基酸衍生物是苯丙氨酸类似物A:四氢异喹啉-3-羧酸B:2-哌啶酸C:二苯基丙酸D:焦谷氨酸E:1-氮杂环丁烷-2-羧酸正确答案：2、下列属于肽键（酰胺键）的电子等排体的是A:硫代丙烷B:氟代乙烯C:卤代苯D:乙内酰脲E:二硫化碳正确答案：3、维系肽的二级结构稳定的主要键合方式是A:离子键B:氢键C:酰胺键D:二硫键E:共价键正确答案：4、属于下丘脑的释放激素和释放抑制激素的主要活性肽是A:降钙素B:胰高血糖素D:血管紧张素E:促肾上腺皮质激素正确答案：5、当多肽的一个或几个酰胺键被电子等排体取代得到的肽类似物又被称为A:类肽B:二肽C:神经肽D:内啡肽E:α-螺旋模拟物正确答案：第四章1、快速可逆性抑制剂中既与酶结合，又与酶-底物复合物结合的抑制剂称为A:反竞争性抑制剂B:竞争性抑制剂C:非竞争性抑制剂D:多靶点抑制剂E:多底物类似物抑制剂正确答案：2、非共价键结合的酶抑制剂以不同的动力学过程与靶酶结合，遵循米氏方程的是A:快速可逆结合C:不可逆结合D:紧密结合E:缓慢-紧密结合正确答案：3、为了增加药物与酶之间的疏水结合，可引入的基团是A:甲氧基B:羟基C:羧基D:烷基E:磺酸基正确答案：4、底物或抑制剂与酶活性位点的作用力包括A:静电作用B:范德华力C:疏水作用D:氢键E:阳离子-π键正确答案：5、作为药物的酶抑制剂应具有以下特征A:对靶酶的抑制作用活性高B:对靶酶的特异性强C:对拟干扰或阻断的代谢途径具有选择性D:有良好的药物代谢和动力学性质E:代谢产物的毒性低正确答案：第五章1、下列物质中，哪种物质直接参与了核酸从头合成中嘧啶碱基的合成A:二氧化氮B:谷氨酸C:天冬氨酸D:甘氨酸E:丙氨酸正确答案：2、核酸的生物合成中，胞嘧啶核苷酸是经以下哪种物质转化生成的A:尿嘧啶B:尿嘧啶核苷C:尿嘧啶核苷酸D:尿嘧啶核苷二磷酸E:尿嘧啶核苷三磷酸正确答案：3、下列抗病毒药物中，属于碳环核苷类似物的是A:阿巴卡韦C:西多福韦D:去羟肌苷E:阿昔洛韦正确答案：4、下列抗病毒药物中，属于无环核苷磷酸酯类化合物的是A:泛昔洛韦B:喷昔洛韦C:更昔洛韦D:阿昔洛韦E:西多福韦正确答案：5、 siRNA的单恋长度一般为多少个核苷酸A:13-15B:15-17C:17-19D:19-21E:21-23正确答案：第六章1、药物在没得作用下转变成极性分子，再通过人体系统排出体外的生物转化过程称为B:药物分布C:药物代谢D:药物排泄正确答案：2、通常前药设计不用于A:提高稳定性，延长作用时间B:促进药物吸收C:改变药物的作用靶点D:提高药物在作用部位的特异性正确答案：3、本身没有生物活性，经生物转化后才显示药理作用的化合物称为A:前药B:软药C:硬药D:靶向药物正确答案：4、匹氨西林是半合成的广谱抗生素氨苄西林的前药，其设计的主要目的是A:降低氨苄西林的胃肠道刺激性B:增加氨苄西林的胃肠道刺激性C:增加氨苄西林的水溶性，改善药物吸收D:增加氨苄西林的脂溶性，促进氨苄西林的吸收5、按照前药原理常用的结构修饰方法有A:酰胺化B:成盐C:环合D:醚化E:电子等排正确答案：第七章1、普鲁卡因的酯基被替换成了下列哪个基团而开发成了抗心律失常药普鲁卡因胺？A:酰胺B:亚胺C:醚D:硫酯正确答案：2、非经典的生物电子等排体不包括A:环与非环结构及构象限制B:构型转换C:可交换的基团D:基团的反转正确答案：3、狭义的电子等排体是指（）都相同的不同分子或基团A:原子数B:电子总数C:电子排列状态D:极性正确答案：4、非经典的电子等排体是指原子或基团不一定相同，但（）及其他性质与母体化合物是相似的分子或基团A:摩尔质量B:空间效应C:电性D:溶解性正确答案：5、下列哪个选项属于Me-too药物的专利边缘的创新策略A:改变粒度B:局部化学结构进行改造C:随机筛选D:引入杂原子正确答案：第八章1、关于孪药下列说法不正确的是A:可分为同孪药和异孪药B:同孪药均为对称分子C:异孪药为不对称分子D:可减少各自的毒副作用E:是前药的一种形式正确答案：2、关于多靶点药，下列说法不正确的是A:HAART鸡尾酒疗法为多药单靶点药B:多组分药物为多药单靶点药C:单药多靶点药物的最大特点是其对多个靶点的低亲和力相互作用D:单药多靶点药是指单体药物可以与体内的多个药物靶点发生相互作用进而产生生物学活性E:单药多靶点药为严格意义上的多靶点药物正确答案：3、多靶点药物的设计方法不包括A:药效团连接法B:药效团叠合法C:电子等排替换法D:筛选法E:从天然产物中发现正确答案：4、孪药的连接方式包括A:直接结合B:连接链模式C:重叠模式D:电子等排替换模式E:聚合模式正确答案：5、孪药可作用于A:酶B:受体C:核酸D:酶和受体E:离子通道正确答案：第九章1、组合化学是利用一些基本的小分子单元通过化学或生物合成的方法，反复以哪种键合方式装配成不同的组合A:离子键B:共价键C:分子间作用力D:氢键正确答案：2、通过（）可以从大量可能具有药物活性的分子结构中找到能够被预测到具有所需的理化性质和生物活性的结构。
药物设计学
药物设计学在药物设计学中，酶抑制剂和肽拟似物是两个重要的研究领域。
酶抑制剂是一类能够抑制酶活性的化合物，而肽拟似物是一种模拟肽的化合物，能够模拟肽的结构和功能。
这两个研究领域的发展为药物设计提供了新的思路和方法。
酶抑制剂是一种可以选择性地抑制特定酶活性的化合物。
酶是生物体内一类重要的催化剂，参与了许多生物过程，包括代谢、信号传递和细胞增殖等。
因此，酶抑制剂可以作为药物设计的靶点，用于治疗疾病。
酶抑制剂的设计需要考虑酶与底物的相互作用，以及酶的催化机制。
常见的酶抑制剂包括竞争性抑制剂、非竞争性抑制剂和不可逆抑制剂。
竞争性抑制剂通过与底物竞争结合位点抑制酶活性，非竞争性抑制剂则是通过与酶不同于底物结合位点的方式发挥作用。
不可逆抑制剂可以与酶共价结合，抑制酶永久地失去功能。
酶抑制剂的设计需要对酶的结构和功能进行深入了解，以便寻找更有效的抑制剂。
与此同时，肽拟似物的研究也是药物设计领域的一项重要内容。
肽是由氨基酸链组成的生物大分子，具有多种生物功能，如抗体产生、细胞信号传递等。
然而，肽药物的应用受到一些限制，如不稳定性、口服不良吸收性等。
为了克服这些限制，研究人员开始设计肽拟似物，这些化合物可以模拟肽的结构和功能，同时具有更好的药物性质。
肽拟似物的设计需要考虑肽的主要结构特征，如α-螺旋、β-折叠和疏水区域等。
通过对这些结构特征的模拟，可以设计出具有更好活性和稳定性的化合物。
总之，酶抑制剂和肽拟似物是药物设计学中两个重要的研究领域。
酶抑制剂可以作为治疗疾病的靶点，而肽拟似物可以用于设计更有效和稳定的肽药物。
这两个领域的发展为药物设计提供了新的思路和方法，并有望为疾病治疗带来新的突破。
药物设计学-中考
1.药物作用的靶点可以是（ A ）A.酶、受体、核酸和离子通道B.细胞膜和线粒体C.溶酶体和核酸D.染色体和染色质2.生物大分子的结构特征之一是（ A ）A.多种单体的共聚物B.分子间的共价键结合C.分子间的离子键结合D.多种单体的离子键结合3.药物与受体相互作用的主要化学本质是（ A ）A.分子间的共价键结合B.分子间的非共价键结合C.分子间的离子键结合D.分子间的静电引力4.下列属于肽键（酰胺键）的电子等排体的是（ B ）A.硫代丙烷B.氟代乙烯C.卤代苯D.乙内酰脲5.维系肽的二级结构稳定的主要键合方式是（ B ）A.离子键B.氢键C.酰胺键D.二硫键6.当多肽的一个或几个酰胺键被电子等排体取代得到的肽类似物又被称为（D）A.类肽B.拟肽C.肽模拟物D.假肽7. 胞内信使cAMP和cGMP是由哪种酶分解灭活的？（ D ）A. 蛋白酶B.胆碱酯酶C.单胺氧化酶D.磷酸二酯酶8.抗肿瘤药物喷司他丁（pentostain）的作用靶点是（ B ）A. 芳香酶B.黄嘌呤氧化酶C.单胺氧化酶D.腺苷脱氧基酶9.亲和标记抑制剂通常也是底物或产物类似物，具有两个结构特征，一是识别基团，二是（ C ）A.亲和基团B.亲电基团C.活性基团D.结合基团10..快速可逆抑制剂中既与酶结合，又与酶-底物复合物结合的抑制剂被称为（ C ）A.反竞争性抑制剂B.竞争性抑制剂C.非竞争性抑制剂D.多靶点抑制剂11.为了增加药物与酶之间的疏水结合，可引入的基团是（ D ）A.甲氧基B.羟基12.在酶与抑制剂之间形成共价键的反应不包括（ D ）A.烷基化B.形成希夫碱C.金属络合D.氢键缔合13.塞莱昔布（celecoxib）等昔布类药物胃肠道不良反应低的原因在于（ D ）A.选择性的抑制COX-2B.治疗骨关节炎和类风湿性关节炎C.选择性的抑制COX-1D.有效的抗炎镇痛14.下列物质中，哪种物质直接参与了核酸从头合成中嘧啶碱基的形成（ C ）A.二氧化氮B.谷氨酸C.天冬氨酸D.甘氨酸三．填空题1.理想的酶抑制剂类药物，应该对靶酶有亲和力和特异性。
药物设计学(酶抑制剂含实例)
活性筛选
通过高通量筛选等方法， 找出能够与靶点结合并发 挥预期功能的候选药物。
药物设计学的研究方法
1 2
计算机辅助药物设计
利用计算机模拟技术，预测候选药物与靶点的相 互作用，从而优化药物的结构和性质。
高通量筛选
通过大规模实验筛选出具有潜在活性的候选药物， 再通过进一步验证和优化确定其药效和安全性。
物在临床上广泛应用于治疗高血压和冠心病等疾病。
05
酶抑制剂的未来发展与挑战
新药研发的挑战与机遇
挑战
新药研发过程中面临着诸多挑战，如药物靶点的确定、药物的细胞膜通透性、药 物的代谢稳定性等。同时，新药研发还需要面对临床试验的高风险和长周期。
机遇
随着科技的不断进步，新药研发的机遇也在不断增加。例如，基因组学、蛋白质 组学和结构生物学等领域的发展为药物设计提供了更多的靶点和思路。此外，计 算机辅助药物设计和高通量筛选等技术也为新药研发提供了有力支持。
酶抑制剂的作用机制
竞争性抑制剂
与酶的底物在活性位点上竞争，通过占据底物的位置来抑制酶 的活性。抑制剂与底物结构相似，抑制作用大小取决于抑制剂
与底物的亲和力。
非竞争性抑制剂
与酶的底物结合，但并不占据底物的位置，而是通过改变酶的 构象来抑制酶的活性。抑制剂与底物无竞争关系，抑制作用大
小取决于抑制剂与酶的亲和力。
实例
在抗艾滋病药物设计中，虚拟筛选技术被用于从大量小分子中筛选出针对逆转录酶的抑 制剂。
计算机辅助药物设计
总结词
计算机辅助药物设计是一种综合运用计算机技术和药学知识来设计新药物的方法。
详细描述
计算机辅助药物设计通过计算机模拟和预测药物的性质和行为，为药物设计和优化提供指 导。这种方法可以大大加速药物设计和开发的进程。
药物设计学试题(二)
药物设计学试题(单选题) 1: Ca2+信使的靶分子或受体是：A: G蛋白耦联受体B: 离子通道受体C: 钙结合蛋白D: 核受体E: DNA正确答案:(单选题) 2: 全反式维甲酸是哪类核受体的拮抗剂？A: PRB: ARC: RXRD: PPAR(gamma)E: VDR正确答案:(单选题) 3: 下列抗病毒药物中，哪种属于无环核苷磷酸酯类化合物？A: 泛昔洛韦B: 喷昔洛韦C: 更昔洛韦D: 阿昔洛韦E: 西多福韦正确答案:(单选题) 4: ##是药物治疗最常见、也是最方便的方式。
A: 口服给药B: 静脉注射C: 肌肉注射D: 皮下注射正确答案:(单选题) 5: 哪种信号分子的受体属于具有酶活性受体？A: EGFB: 乙酰胆碱C: 5-羟色胺D: 维生素E: 甾体激素正确答案:(单选题) 6: 下列说法错误的是：A: 狭义的电子等排体是指原子数、电子总数以及电子排列状态都相同的不同分子或基团。
B: 广义的电子等排体是指具有相同数目价电子的不同分子或基团，不论其原子及电子总数是否相同。
C: 生物电子等排体指的是具有不同价电子数，并且具有相近理化性质，能够产生相似或者相反生理活性的分子或基团。
D: Langmuir认为，原子、官能团和分子由于类似的电子结构，其物理化学性质也相似。
E: Friedman提出了生物电子等排的概念是指外围电子数目相同或排列相似，具有相同生物活性或拮抗生物活性的原子、基团或部分结构，为生物电子等排体。
正确答案:(单选题) 7: 下列药物中属于前药的是：A: 阿糖腺苷B: 氢化可的松C: 甲硝唑酯D: 氨苄西林E: 维拉帕米正确答案:(单选题) 8: cAMP介导内源性调结物质有：A: EGFB: 乙酰胆碱C: 胰岛素D: 肾上腺素正确答案:(单选题) 9: 分子文库计划得到哪个组织（或部门）的支持？A: 美国FDAB: WHOC: 中国SFDAD: 美国NIHE: 欧洲专利局正确答案:(单选题) 10: 下列物质中，哪种物质直接参与了核酸从头合成中嘧啶碱基的形成？A: 二氧化氮B: 谷氨酸C: 天冬氨酸D: 甘氨酸E: 丙氨酸正确答案:(单选题) 11: 哪种药物是钙拮抗剂？A: 维拉帕米B: 茶碱C: 西地那非正确答案:(单选题) 12: 生物大分子的结构特征之一是：A: 多种单体的共聚物B: 分子间的共价结合C: 分子间的理自己结合D: 多种单体的离子键结合正确答案:(单选题) 13: NNRTIs是一类中药的抗HIV感染药物，具有半衰期长、吸收好、高效低毒、副作用小等优点，但不包括下列特点的哪一项？A: 与酶的变构区域作用，细胞毒性很小，RT的非竞争性抑制剂B: 结构上各不相同C: 不易产生耐药性D: 对HIV-1显示较高的特异性正确答案:(单选题) 14: 下列药物中，哪种药物在临床上哟关于治疗疱疹病毒感染？A: 拉米夫定B: 吉西他滨C: 阿昔洛韦D: 去羟肌苷E: 阿巴卡韦正确答案:(单选题) 15: 下列药物哪种属于胸苷酸合成酶抑制剂？A: gemcitabineB: AMTC: tomudexD: EDXE: lometrexate正确答案:(单选题) 16: 母体药物中可用于前药设计的功能基不包括：A: -O-B: -COOHC: -OHD: -NH2E: 上述所有功能基正确答案:(单选题) 17: 酸类原药修饰成前药时可制成：A: 醚B: 酯C: 偶氮D: 亚胺E: 磷酸酯正确答案:(单选题) 18: 在肽键逆转时，常常伴随着下列哪些变化？A: 氨基酸构型的转变B: 氨基酸排列顺序的转变C: 酸碱性的转变D: 分子量的增大或减小E: 肽链长度的改变正确答案:(单选题) 19: 下列哪种氨基酸衍生物是苯丙氨酸的类似物？A: 四氢异喹啉-3-羧酸B: 2-哌啶酸C: 二苯丙氨酸D: 焦谷氨酸E: 1-氮杂环丁烷-2-羧酸正确答案:(单选题) 20: 哪种信号分子的受体属于核受体？A: EGFB: 乙酰胆碱C: 5-羟色胺D: 肾上腺素E: 甾体激素正确答案:(单选题) 21: 广义来讲，任何带有##的原子，如氮、氧、氟、硫等，都可以作为氢键受体。
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酶的基础
ywjfc@
酶抑制剂
5/13/2020
一．酶(Enzymes)的基础知识
1、定义 凭借特殊的三维结构而担负着非常专一的生化催 化作用的蛋白质叫做酶
酶是活细胞产生的一类具有催化功能的生物分子， 所以又称为生物催化剂，
水解酶hydrolase 乙酰胆碱酯酶
裂解酶lyase
组胺酸脱羧酶
异构酶isomerase DNA拓扑异构酶Ⅰ
抑制剂药物 洛伐他汀 甲氨蝶呤 5-Fu，氟胞嘧啶 毒扁豆碱 曲托喹啉
拓扑替康，安丫啶
5/13/2020
抑制酶活性的药物
对氨基水杨酸 阿司匹林 5-氟尿嘧啶 新斯的明 哌嗪 利福平 磺胺类 氯霉素
2、竞争性抑制剂的作用机制
某些抑制剂的化学结构与底物相似，因而能与底 物竞争与酶活性中心结合。当抑制剂与活性中心 结合后，底物被排斥在反应中心之外，其结果是 酶促反应被抑制了。
竞争性抑制通常可以通过增大底物浓度，即提高 底物的竞争能力来消除。
S
E
S+E
Ｅ + Ｐ
Ｉ
×
Ｓ+Ｉ
5/13/2020
竟 争 性 抑 制
核酸酶（催化核酸） ribozyme 核酸酶是唯一的非蛋白酶。它是一类特殊的 RNA，能够催化RNA分子中的磷酸酯键的水 解及其逆反应。
5/13/2020
二、、酶的结构与催化功能
1. 酶的活性中心(active center，active site) 在催化反应过程中, 直接参加与底物结合并起催化作 用的不是整个酶分子, 而只是分子中的一小部分。 酶 与底物作用时，先与底物生成一个中间产物, 然后中 间产物再转变为产物并析出酶来。 活性中心 酶分子中直接与底物结合并与酶催化直接有关的部分, 由分子中某些氨基酸残基的侧链基团或其它一些基团 所构成的。 其它部位对于酶的催化功能的作用是维持空间构型, 保护酶的活性中心。
结合部位决定酶的专一性， 催化部位决定酶所催化反应
的性质
5/13/2020
5/13/2020
调控部位 Regulatory site
酶分子中存在着一些可以与其他分子发生某种 程度的结合的部位，从而引起酶分子空间构象 的变化，对酶起激活或抑制作用。
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酶活性中心的必需基团
亲核性基团：丝氨酸的羟基，半胱氨酸的巯基和 组氨酸的咪唑基。
1
、 酶 催 化 反 应 过 程 示 意 图
复合物ES的形成
四、 酶激活剂与抑制剂
酶激动剂 凡是能提高酶活力的物质就叫酶的激活剂,激活剂主
要是无机离子或小分子有机物。 a.无机离子 包括金属离子, Na+、K+、Mg2+、Ca2+等阳离子。 阴
离子,如Cl-、Br-、I-、S2-、SO42-、PO43-等, b.小分子有机物,如抗坏血酸、半胱氨酸等。 c.具有蛋白质性质的大分子物质。这些激活剂实际上
酸碱性基团：门冬氨酸和谷氨酸的羧基，赖氨酸 的氨基，酪氨酸的酚羟基，组氨酸的咪唑基和 半胱氨酸的巯基等。
5/13/2020
㈡、酶催化反应机制
酶催化作用的本质是酶的活性中心与底物分子通 过短程非共价力(如氢键,离子键和疏水键等)的作 用，形成E-S反应中间物，
其结果使底物的价键状态发生形变或极化，起到 激活底物分子和降低过渡态活化能作用。
⑤异构酶 Isomerase 催化各种同分异构体的相互转化，即底物分子内基 团或原子的重排过程。例如，6-磷酸葡萄糖异构酶 催化的反应。
⑥合成酶 Ligase(synthetase) 又称为连接酶 能够催化C-C、C-O、C-N 以及C-S 键的形成反应。 这类反应必须与ATP分解反应相互偶联。
5/13/2020
5/13/2020
可逆抑制剂（reversible inhibitors),抑制剂与酶分 子之间同过非共价键或弱的键合作用而可逆性结合， 这种结合可通过稀释、透析法或凝胶过滤方法将抑 制剂除去， 解除对酶的抑制,恢复酶活力。抑制作用 的强弱取决于抑制剂的浓度。
不可逆抑制剂 抑制剂通过共价键和酶的活性中心结 合，结合比较稳定难以通过稀释、透析法或凝胶过 滤方法将抑制剂除去，不可逆抑制剂的作用强度与 时间相关
5/13/2020
E +S I
O
NH
NO
HO
NH2
O HH
N
N
HO OHH
N
O O
P
O
O
N
HH
HOH OHH
※如胆碱酯酶抑制剂溴吡斯的明可使乙酰胆碱水平提高，用于治疗重症肌无力
或青光眼。
• 如果代谢物B可引起不良后果时，使用抑制也可达到此目的，以 减轻或消除病理状态
5/13/2020
2、如果代谢产物是病原体生长所必需的物质或可引 起机体不希望的效应时，应将其降低到最低浓度， 代谢产物可能由一系列生物化学过程产生，抑制作 用应选择在适当的环节即选择在级联反应的速率决 定步骤。
②转移酶 Transferase
催化基团转移反应，即将一个底物分子的基团或原 子转移到另一个底物的分子上。 例如， 谷丙转氨酶催化的氨基转移反应。
③水解酶 Hydrolase
催化底物的加水分解反应，淀粉酶、蛋白酶、核酸酶 及脂酶。
5/13/2020
④裂合酶 Lyase 裂合酶催化从底物分子中移去一个基团或原子形成 双键的反应及其逆反应。主要包括醛缩酶、水化酶 及脱氨酶等
1、竞争性抑制剂的特点
竞争性抑制剂的结构和性质与底物（或中间物、 产物）具有相似性，这种相似性不仅反映在分 子大小上，而且在电荷分布上也相似。并且二 者的相似程度越大，抑制剂的活性越强。
竞争性抑制剂的作用通常可以通过增大底物浓 度，即提高底物的竞争能力来消除，增加底物 浓度可以减轻或解除竞争性抑制剂所产生的作 用。
5/13/2020
㈡、竞争性抑制剂,
酶抑制剂和底物对酶分子的活性中心竞相结合 而引起的抑制作用或抑制剂与酶活性中心以外 的部位结合后, 引起酶构象的改变, 使底物不能 再结合到酶的活性中心上而引起的抑制作用, 在竞争性抑制中, 存在下述平衡: E＋S ――→ ES ＝＝ E＋P └─→EI I
5/13/2020
定义： 可以减弱,抑制甚至破坏酶的作用的物质称为酶的抑制剂。 抑制剂有多种多样,包括无机和有机物。
作用基础： 通过限制酶催化底物的反应能力，使底物浓度增加或代 谢物浓度降低，以达到症状的改善。 抑制剂的作用,主要靠直接作用于酶活性中心催化基团或 结合基团来实现的,也可通过与酶的其它基团,辅酶或与 激活剂的结合而实现。
5/13/2020
㈠、 可逆抑制剂的类型
根据抑制剂与酶、底物的相互关系不同, 又把可逆抑 制剂分为两类
竞争性抑制剂(competitive inhibitors) 抑制剂与底物 竞争性的结合酶的结合部位，抑制剂和底物在酶的 同一位置结合。
非竞争性抑制剂(noncompetitive inhibitors)抑制剂 不与底物竞争酶的同一结合部位，它们分别结合酶 的不同位点，但是抑制剂结合后影响底物的结合或 使不能进一步的生成产物
※如抗动脉硬化药选择在抑制胆固醇合成的速率决定步骤 HMG-
CoA还原酶。
3、有时在中间物生成时，需要辅因子X参加，X转变 为Y，Y在酶的作用下再转变为Y1，抑制此酶使X不 能再生，可阻断代谢物M生成。
※5-Fu抑制胸腺苷酸合成酶可通过与酶、辅酶四氢叶酸形成稳定复
合物而起作用的。
5/13/2020
4、为了更好的抑制代谢物的生成，可采用两种或两 种以上的抑制剂抑制级联反应的两种或两种以上 的酶系，协同作用比单独使用一种酶系效果要好 得多。
5/13/2020
7-2 酶抑制剂（Enzyme inhibitor)
抑制剂作用机理 可逆性抑制剂 不可逆抑制剂
5/13/2020
一、抑制剂作用机理
㈠、作用靶点选择 所有的酶都可以被抑制剂作为作用靶点：
酶的类别
例证
氧化还原酶
HMG-CoA还原酶
oxidoreductase 二氢叶酸还原酶
转移酶transferase 胸苷酸合成酶
二氢叶酸还原酶 前列腺素合成酶 胸苷酸合成酶 乙酰胆碱酯酶 琥珀酸脱氢酶 RNA聚合酶 叶酸合成酶 肽基转移酶
5/13/2020
㈡ 抑制剂的作用机制
虽然对于不同的酶，抑制剂的作用特点不同，但阻止酶的
催化反应，使底物积聚浓度提高或使产物浓度降低是其共
同点。
1、
E1
B
抑制剂
• 酶活性受到抑制后，底物A在体内累积，从而增加底物的生理效 应。这种情况下底物一般是激动剂。抑制剂的作用在于弥补底物 的缺乏或不足。
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酶的活性中心（或活性 部位）分为两部分:
结合部位和活性部位,
结合部位： Binding site 酶分子中直接与底物结 合的部位或区域 决定酶 的专一性,
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催化部位（活性部位）： catalytic site
酶分子中直接参与催化作用， 促使底物发生化学变化的部 位称为催化部位。决定催化 反应的性质。
二者之间没有明显的界限
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二、可逆抑制剂
可逆抑制剂（reversible inhibitors) 抑制剂与酶分子之间同过非共价键或弱的键合作用
而可逆性结合， 这种结合可通过稀释、透析法或凝 胶过滤方法将抑制剂除去， 解除对酶的抑制,恢复酶 活力。抑制作用的强弱取决于抑制剂的浓度。
不知抑制剂作用类型时，测定用的底物浓度以接近Km 为宜。 混合型抑制剂和不可逆抑制剂的反应速率与抑制剂浓度呈
非线性关系，IC50 明显低于Ki