经皮给药系统详述

化学促渗剂
传统促渗剂分子量小, 传统促渗剂分子量小,在发挥促渗作用的同 时,自身也易渗透进入皮肤, 引起皮肤的刺 自身也易渗透进入皮肤, 激和炎症反应, 激和炎症反应, 因此研发一种无药理活性、无毒、无刺激、 无过敏的大分子促渗剂显得尤为重要。
小分子透皮吸收促进剂
1 .1透皮吸收促进剂(Penetration enhancer) .1透皮吸收促进剂 透皮吸收促进剂(Penetration 月桂氮草酮及其同系物 有机酸有机溶剂类 表面活性剂 萜烯类 联合应用：桉油+ 联合应用：桉油+丙二醇 薄荷油+ 薄荷油+氮酮
物理方法
经皮给药系统研究开发中的一个较热的领域是物 理促渗方法, 理促渗方法,即利用机械能量的技术改变皮肤屏 障（主要是角质层）或增加药物分子的能量来增 加透过皮肤的药物释放量。 研究活跃的促渗技术包括离子导入、电致孔技术、 超声导入、激光技术、微针装置、无针注射等。
离子导入技术
离子导入技术(Electrophoresis 离子导入技术(Electrophoresis ) 利用直流电流(通常小于500mA/ cm2)将离子型 利用直流电流(通常小于500mA/ cm2)将离子型 药物经由电极定位导入皮肤， 药物经由电极定位导入皮肤，进入组织或体液 循环的方法 有显著的促透作用 药物量消耗大、 药物量消耗大、导入机体的药量相对较小 不能精确计算导入量， 不能精确计算导入量，需要有专门仪器
离子导入贴片
离子导入技术优势：
•适用被动不能透皮吸收的药物 •需要精确释放的药物 •需要脉冲给药或病人自我控制的药物 •复杂的给药模式：渐高，渐低，变化或 是循环方式
电致孔导入技术
1.4电致孔导入技术 1.4电致孔导入技术(Electroporation Tech.) 电致孔导入技术(Electroporation 采用瞬时(ms 采用瞬时(ms或µs)高脉冲电压在细胞膜等脂 (ms或 s)高脉冲电压在细胞膜等脂 质双分子层形成暂时、可逆的亲水性孔道， 质双分子层形成暂时、可逆的亲水性孔道，增 加细胞及组织膜的渗透性， 加细胞及组织膜的渗透性，以利于经皮给药的 一种技术。 一种技术。
离子导入贴片
第四种离子导入贴片WEDD，是包着电池的 第四种离子导入贴片WEDD，是包着电池的 一次性离子导入贴片，由美国BirchPoint 一次性离子导入贴片，由美国BirchPoint 医药公司研究开发。WEDD贴片设计的核心 医药公司研究开发。WEDD贴片设计的核心 是有固定输出的电容、超薄电池。这种贴 片采用的基材是柔软、透气的纺织品，厚 度不超过两毫米。第一代WEDD贴片已经在 度不超过两毫米。第一代WEDD贴片已经在 美国和欧洲上市，用于肌腱炎和滑囊炎等 的局部治疗。
离子导入贴片
美国Vyteris公司开发出一种离子导入贴片。对带正电的 美国Vyteris公司开发出一种离子导入贴片。对带正电的 药物，Vyteris的贴片包含了一个药物储库（正极）和一 药物，Vyteris的贴片包含了一个药物储库（正极）和一 个回收储库（负极），一个电池组和微型处理器连接着正 极和负极的储库。当贴片被置于皮肤上，电流的开关打开 时，带正电的药物分子从正极穿过皮肤到达下面的毛细血 管床。药物的释放程度与电流大小成线性相关，也与药物 的分子大小和结构、电荷，以及药物浓度、处方中竞争离 子、促渗剂和贴片大小等有关。
离子导入贴片
通用医药公司开发的Lectro贴片，具有像磁盘样的形状， 通用医药公司开发的Lectro贴片，具有像磁盘样的形状， 直径在3 直径在3～4厘米，包括一对碳或硅电极，一个药物储库， 一个微处理器和一对电池。Lectro贴片设计的核心是它采 一个微处理器和一对电池。Lectro贴片设计的核心是它采 用交流电，从而可以消除对组织的损害和疼痛。因为当直 流电作用于皮肤时，体液中大量的氯离子被正极吸引，在 那里形成了盐酸溶液，如果浓度较高就会对皮肤产生损害。 同样，钠离子在负极会形成氢氧化钠溶液，对皮肤也有损 害。
离子导入贴片Biblioteka Baidu
美国Alza公司开发的信用卡大小的经皮贴 美国Alza公司开发的信用卡大小的经皮贴 片E－TRANS包括电极、一个电子调控器和 TRANS包括电极、一个电子调控器和 一组电池。其中一个电极上有一个药物储 库，另一个电极上的一个含有盐水的储库 被用来恢复电化学平衡。其开发的芬太尼E 被用来恢复电化学平衡。其开发的芬太尼E －TRANS已在美国获得认证。这套装置使用 TRANS已在美国获得认证。这套装置使用 非常方便，患者在按下按钮几分钟内即可 感到疼痛减轻
离子导入贴片
离子导入贴片 离子导入是用利用电场的驱动作用，增加 药物的经皮渗透速率的一种方法。在离子导入系 统中，一对很接近的电极被置于皮肤上，在皮肤 和下面的毛细血管间建立了一个电极电位。离子 导入法可有效地扩大能经皮转运的化合物的范围， 包括蛋白质类和肽类。因为电流可以被开、关和 改变，所以离子导入能被快速发动和取消，使药 物的转运被很好地控制和调整。
经皮给药系统发展历程
1981年美国上市第一个透皮给药剂型产品--东莨菪碱贴片（西药） 1981年美国上市第一个透皮给药剂型产品--东莨菪碱贴片（西药） 迄今在国际医药市场上共推出十几类药物, 迄今在国际医药市场上共推出十几类药物,数十个品种和剂型规格药 品，他们在发达国家备受欢迎。 目前,已经上市的经皮贴片包括可乐定、芬太尼、尼古丁、硝酸甘油、 雌二醇、奥昔布宁、炔雌醇、醋酸炔诺酮、利多卡因、丙胺卡因、丁 丙诺啡、东莨菪碱和睾酮等药物。根据药物性质的不同,每一剂量可 用1 d～7 d 不等。 口服、注射和外用透皮（粘膜）三大给药剂型将形成“三分天下” 口服、注射和外用透皮（粘膜）三大给药剂型将形成“三分天下”的 市场态势。
经皮给药系统研究进展
武汉大学药学院
李勇
主要内容
经皮给药系统概况 经皮给药促渗技术研究进展 经皮给药传递系统研究进展 中药经皮给药系统研究进展
一.经皮给药系统概况
经皮给药系统定义
经皮给药系统(Transdermal 经皮给药系统(Transdermal Drug Delivery TDDS）， ），或称经皮治疗系统 System, TDDS），或称经皮治疗系统 (Transdermal Therapeutic System, TTS), 是 指经皮肤给药， 指经皮肤给药，药物透过皮肤由毛细血管吸收进 入全身血液循环达到有效血药浓度， 入全身血液循环达到有效血药浓度，并在各组织 或病变部位起治疗或预防疾病的作用。 或病变部位起治疗或预防疾病的作用。 一般是指经皮给药的新剂型， 一般是指经皮给药的新剂型，即皮肤贴片 Patch） （Dermal Patch）。
经皮给药系统优点
优点： 优点： 首过效应” 避免药物肝脏 “首过效应”, 胃肠道的 破坏作用 血药浓度稳定, 血药浓度稳定,降低药物毒副作用 较长的作用时间， 较长的作用时间，提高生物利用度 使用方便，操作简单，减少给药次数等。 使用方便，操作简单，减少给药次数等。 可以自主给药提高病人依从性。
经皮给药系统局限性
经皮给药系统市场前景
经皮给药系统已成为第三代制剂研究重点之一 经皮给药系统已成为第三代制剂研究重点之一, 第三代制剂研究重点之一, 美国2002 TDDS销售收入380亿美元，预计2010 2002年 销售收入380 美国2002年TDDS销售收入380亿美元，预计2010 年可达800—1000亿美元. 年可达800—1000亿美元. 根据世界医药市场专家的估测，该剂型药品将会 有较高的发展速度，年平均增长率达到17.8%。 有较高的发展速度，年平均增长率达到17.8%。 到2005年，40％以上的美国制药企业将生产透皮 2005年，40％以上的美国制药企业将生产透皮 吸收制剂. 吸收制剂. 今后10 今后10 — 15年内，有1/3的现用药将采用透皮 15年内，有1/3的现用药将采用透皮 吸收制剂. 吸收制剂.
经皮给药应用
经皮给药在ERT中的应用 经皮给药在ERT中的应用 ERT（ ERT（estrogen replacement therapy）雌 therapy）雌 激素替代疗法 已有60年的历史。大量研究 已有60年的历史。大量研究 表明，ERT对妇女更年期综合症，骨质疏松 表明，ERT对妇女更年期综合症，骨质疏松 症，老年性痴呆症，心血管疾病都有防治 作用。
虽然透皮给药具有很多的优点，但由于皮肤的屏 障作用,并非所有的药物都可以开发成为TTS。 障作用,并非所有的药物都可以开发成为TTS。 一般应满足生物半衰期短，剂量小( 一般应满足生物半衰期短，剂量小(一般日剂量 10-15mg )，分子量小（1000），熔点小（100）， 10)，分子量小（1000），熔点小（100）， 适宜PH值（5 ）和溶解度(1mg/ml)，需长期给 适宜PH值（5-9）和溶解度(1mg/ml)，需长期给 药（慢性病），并有足够大的经皮速率，不能刺 激皮肤或发生过敏反应
大分子促渗剂
1.2新型脂质体----（传递体， transfersomes） 1.2新型脂质体----（传递体， transfersomes） 新型脂质体---变形能力比普通脂质体大5 变形能力比普通脂质体大5个数量级 可穿过自身大小1/5 1/5的小孔 可穿过自身大小1/5的小孔 高度亲水， 高度亲水，可顺水化梯度穿透皮肤 可转运各种极性及分子量的药物透过皮肤 制备脂质体材料及脂质体本身的稳定性等 仍是这项技术需要面对的问题
经皮给药应用
临床实践证明ERT能使冠心病的死亡风险降低50℅，骨折， 临床实践证明ERT能使冠心病的死亡风险降低50℅，骨折， 骨疏松危险降低60℅。 骨疏松危险降低60℅。 然而ERT相关的癌变发生率增加一直是影响起普及的重要 然而ERT相关的癌变发生率增加一直是影响起普及的重要 因素，从长期临床统计结果来看，接受ERT超过10年的患 因素，从长期临床统计结果来看，接受ERT超过10年的患 者中，乳腺癌发生的危险有所增加， 然而，研究表明雌激素治疗中辅以孕激素可以抑制子宫内 膜的增生，并使子宫内膜发生分泌期变化，从而使子宫内 膜癌、乳腺癌发生率反而低于没有接受ERT的妇女，同时 膜癌、乳腺癌发生率反而低于没有接受ERT的妇女，同时 ERT极大的改善雌激素缺乏妇女的生活质量，相对非ERT使 ERT极大的改善雌激素缺乏妇女的生活质量，相对非ERT使 用着，妇女的寿命至少被延长2 用着，妇女的寿命至少被延长2年 。
前体药物
前体药物(prodrug) 前体药物(prodrug) 前体药物是通过对某些低脂溶性、 前体药物是通过对某些低脂溶性、低渗性药物分 子结构的改造， 子结构的改造，使其成为亲脂性的有很好透皮性 的生物转化型前体药物。 的生物转化型前体药物。透过皮肤后经组织内各 种酶的代谢后转变成活性母体药物。 种酶的代谢后转变成活性母体药物。 维生素C 维生素C 维生素C→维生素C棕榈酸酯 酮洛芬→ 酮洛芬→酮洛芬异丙酯
二.经皮给药促渗技术研究进展
皮肤的基本生理结构
经皮渗透吸收途径
完整表皮 皮夫附属器 皮夫附属器 药物
药物
角质层、 角质层、真皮
毛囊、皮脂腺、 毛囊、皮脂腺、 汗腺
毛细血管 体循环 体循环
化学方法
前体药物(Pro 前体药物(Pro - drug) : 主要通过适当的衍生 化改变药物的溶解特性等理化性质, 化改变药物的溶解特性等理化性质,使药物易于 渗透进入皮肤;待前体药物进入人体后, 渗透进入皮肤;待前体药物进入人体后,再经相应 酶的代谢产生活性成分, 酶的代谢产生活性成分,从而达到治疗目的。 化学促渗剂(Chemical 化学促渗剂(Chemical penet rationenhancer) : 主要是通过干扰角质层脂质双层结构产生的, 主要是通过干扰角质层脂质双层结构产生的, 即 作用在细胞间脂质的极性部分或非极性部分, 作用在细胞间脂质的极性部分或非极性部分, 影 响改变角质层的正常结构, 增加质脂的流动性, 响改变角质层的正常结构, 增加质脂的流动性, 从而提高药物的分配系数, 从而提高药物的分配系数,增加渗透量