沈阳药科大学药剂学课件 微球PPT幻灯片
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最新沈阳药科大学《药剂学》课件第十一章 药物制剂的稳定性(3教学讲义ppt课件
一、影响因素试验
影响因素试验（强化试验stress testing）在比加速 试验更激烈的条件下进行。原料药要求进行此项试验， 其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性 的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工 艺、包装、贮存条件与建立有关物质分析方法提供科 学依据。供试品可以用一批原料药进行，将供试品置 适宜的开口容器中（如称量瓶或培养皿），摊成 5mm厚的薄层，疏松原料药摊成10mm厚薄层，进 行以下实验。
①稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试 验。影响因素试验适用原料药的考察，用一批原料药 进行。药物制剂影响因素试验则在处方筛选与工艺研 究中进行加速试验与长期试验，适用于原料药与药物 制剂，要求用三批供试品进行；
②原料药供试品应是一定规模生产的，供试验品量相 当于制剂稳定性实验所要求的批量，其合成工艺路线、 方法、步骤应与大生产一致。药物制剂的供试品应是 一定规模生产的，如片剂（或胶囊剂）至少在10 000 片左右，特殊剂型特殊品种所需数量根据具体情况灵 活掌握。其处方与生产工艺应与大生产一致；关于批 量问题国际上要求中试产品即大生产的1/10至少也应 达25 000-50 000片,有条件的研究单位也可考虑。
为六个月。溶液、混悬剂、乳剂、注射液可不要求相
对湿度。
乳剂、混悬剂、软膏剂、眼膏剂、栓剂、气雾剂， 泡腾片及泡腾颗粒宜直接采用温度302C、相对湿度 605%的条件进行试验，其它要求与上述相同。
对于包装在半透性容器的药物制剂，如塑料袋装溶 液，塑料瓶装滴眼剂、滴鼻剂等，则应在相对湿度 202%的条件（可用CH3COOK. 1.5H2O饱和溶液， 25C，相对湿度22.5%）进行试验。
12个月以后，仍需继续考察，分别于18、24、36个月取样 进行检测。将结果与0月比较以确定药品的有效期。
沈阳药科大学《药剂学》课件第三章 灭菌制剂与无菌制剂(4)
3. 无菌 眼部有无外伤是滴眼剂无菌要求严格程 度的界限。 用于眼外伤的眼用制剂要求绝对无菌， 包括手术后用药在内。不能添加抑菌剂 一般滴眼剂要求没有致病菌（绿浓杆菌 和金黄色葡萄球菌）。 多剂量滴眼剂需加入抑菌剂。滴眼剂的 抑菌剂要作用迅速，要在 1 ～ 2 小时内达 到无菌。
第四节 输 液
一、概述 （一）概念：输液(infusion solution)： 是指由静脉滴注输入体内的大剂量 注射液，它是注射剂一个分支。 由于其用量和给药方式与普通注射 剂不同，故质量要求，生产工艺等 均有一定差异，
(二) 输液的种类
1. 电解质输液：用以补充体内水份、电解质， 纠正体内酸碱平衡等。如氯化钠注射液、复 方氯化钠注射液、乳酸钠注射液等。 2. 营养输液 ：有糖类输液、氨基酸输液、脂肪 乳剂输液等。 3. 胶体输液：有多糖类、明胶类、高分子聚合 物等，
涤纶膜的处理： 逐张分散，用药用乙醇浸泡或放入蒸馏水 中于112～115℃热处理30分钟或煮沸30分 钟再用滤清的注射用水动态漂洗备用。 操作中要严格控制环境，防止污染。 对于某些碱性药液如碳酸氢钠，可考虑使 用聚丙烯薄膜。
(三) 输液的配制
输液配制，通常加入0.01%～0.5%的针用 活性炭，具体用量，视品种而异。 活性炭有吸附热原、杂质和色素的作用， 并可作助滤剂。 活性炭分次吸附较一次吸附好。 配制用具与安瓿剂基本相同 配制方法：浓配法和稀配法。
3.
粉末晶形检查 粉末晶形与制备工艺有密切关系， 如喷雾干燥法制得的多为球形，机 械分装易于控制。 而溶剂结晶者有针形、片状或各种 性状的多面体等，针形粉末分装时 最难掌握。 还应测定粉末的松密度(比容)，即单 位体积内药物的重量，
微球PPT参考幻灯片
若使药物溶解和/或分散在高分子材料基质中，形 成骨架型(matrix type)的微小球状实体则称——
微球(microsphere)。
2020/2/27
6
微囊和微球 微粒（microparticles) 1m –250m 微米级
微囊 （microcapsule） 微球（microspheres）
2020/2/27
23
二、白蛋白微球的制备
喷雾干燥法
将药物与白蛋白溶液经喷嘴喷入干燥器内，同时送 入干燥室的干燥的热空气流是雾滴中的水分尽快迅 速蒸发，干燥即得微球。经热变性处理，可得缓释 微球。
2020/2/27
24
乳化—化学交联固化法
1 乳滴形成
白蛋白水溶液分散于另一与其不相溶的油相，
加适量乳化剂，形成W/O型分散体。
球和速尿2Eudragit 微球的体外释药均符合 Higuchi′s 方程。
2020/2/27
16
零级释放速率方程
• 如果微球作为药物储库,在释放过程中微球内的浓度几 乎恒定,可以用式(3) 表示:
• 式(3) 中Qn 为微球含药量, S 为微球的释药面积, n 为微球扩散厚度,Cm 为微球内的药物浓度, C 为时间t 时药物在释放介质中的浓度,当Cm > C 时,则等式右边 各参数均为常数,用K 表示,积分得:Q = Kt
生物降解微球：蛋白质（明胶、白蛋白、血纤维蛋白原）、
糖类（淀粉、葡聚糖、壳聚糖等）、合成聚合物类等为载体 基质制得的微球。
生物不可降解微球：乙基纤维素、聚酰胺、聚苯乙烯等为
载体材料制得的微球
2020/2/27
19
微球的制备
明胶微球的制备 白蛋白微球的制备 淀粉微球的制备 聚酯微球的制备 影响微球粒径的因素
微球(microsphere)。
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6
微囊和微球 微粒（microparticles) 1m –250m 微米级
微囊 （microcapsule） 微球（microspheres）
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二、白蛋白微球的制备
喷雾干燥法
将药物与白蛋白溶液经喷嘴喷入干燥器内，同时送 入干燥室的干燥的热空气流是雾滴中的水分尽快迅 速蒸发，干燥即得微球。经热变性处理，可得缓释 微球。
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乳化—化学交联固化法
1 乳滴形成
白蛋白水溶液分散于另一与其不相溶的油相，
加适量乳化剂，形成W/O型分散体。
球和速尿2Eudragit 微球的体外释药均符合 Higuchi′s 方程。
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零级释放速率方程
• 如果微球作为药物储库,在释放过程中微球内的浓度几 乎恒定,可以用式(3) 表示:
• 式(3) 中Qn 为微球含药量, S 为微球的释药面积, n 为微球扩散厚度,Cm 为微球内的药物浓度, C 为时间t 时药物在释放介质中的浓度,当Cm > C 时,则等式右边 各参数均为常数,用K 表示,积分得:Q = Kt
生物降解微球：蛋白质（明胶、白蛋白、血纤维蛋白原）、
糖类（淀粉、葡聚糖、壳聚糖等）、合成聚合物类等为载体 基质制得的微球。
生物不可降解微球：乙基纤维素、聚酰胺、聚苯乙烯等为
载体材料制得的微球
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微球的制备
明胶微球的制备 白蛋白微球的制备 淀粉微球的制备 聚酯微球的制备 影响微球粒径的因素
《药科大药剂学》课件
药剂学在药品生产中的应用
工艺流程设计
01
根据药物性质和剂型要求，设计合理的生产工艺流程，确保药
品质量和产量。
质量控制
02
通过制定严格的质量控制标准和方法，确保药品生产过程中的
各个环节符合规定要求。
生产设备与器具选择
03
根据生产需要，选择合适的设备与器具，提高生产效率和产品
质量。
药剂学在药品使用中的应用
药物制剂的质量控制
质量控制标准
介绍药物制剂的质量控制标准， 包括外观、性状、鉴别、检查、 含量测定等方面的要求。
质量控制方法
介绍各种质量控制方法，如理化 分析、微生物检测、高效液相色 谱法等。
质量评价
对药物制剂的质量进行评价，包 括稳定性、有效性、安全性等方 面的评价。
PART 04
药剂学在医药领域的应用
生产设备
介绍各种药物制剂生产所需的设备， 如混合机、制粒机、压片机、灌装机 等。
药物制剂的家庭制备
01
02
03
家庭制备方法
介绍一些常见的家庭制备 药物制剂的方法，如制作 药茶、药酒、药膏等。
注意事项
强调家庭制备药物制剂需 要注意的事项，如原料质 量、制备环境卫生、储存 方式等。
安全风险
指出家庭制备药物制剂可 能存在的安全风险，如误 用、过量等。
纳米技术
纳米药物载体可以提高药物的靶向性和生物利用度，降低副作用 。
3D打印技术
用于个性化药物制剂的生产，满足患者的个性化需求。
基因编辑技术
用于开发基因治疗药物，为遗传性疾病的治疗提供新途径。
药剂学与其他学科的交叉发展
生物学
药剂学与生物学结合，研究药物的体内过程和作用机制。
最新沈阳药科大学-药剂课件(共19章全第十八章 制剂新技术ppt课件
• 最为常用的表面活性剂是泊洛沙姆188 （poloxamer188），为片状固体、毒性 小、对粘膜刺激性极小、可采用熔融法 和溶剂法制备固体分散体，可大大提高 药物的溶出速率和生物利用度。
4．有机酸类
• 常用的有枸橼酸、琥珀酸、酒石 酸、胆酸、去氧胆酸等。
• 此类载体材料的分子量较小，易 溶于水而不溶于有机溶剂。
度, E点为A和B处于最 低共熔点时的比例）。
三、固体分散体的类型
（-）固体溶液（solid solution）
❖是指药物以分子状态均匀分散在载体材料中 而形成的固体分散体。如果将药物分子看成 溶质，载体看成是溶剂，则此类分散体即可 称为固体（态）溶液。
• 因为固体溶液中的药物以分子状态存在，分 散程度高、表面积大，所以在改善溶解度方 面比下述的低共熔混合物具有更好的效果。
• 它们具有良好的亲水性，除起到药物 的分散作用外，本身还是优良的润湿 剂、分散剂、助流剂或崩解剂。 此 类固体分散体可采用溶剂分散法制备。
（二）难溶性载体材料
1．纤维素类 2．聚丙烯酸树脂类 3．脂质类
1．纤维素类
❖常用的是乙基纤维素（EC），它只能 溶于乙醇、苯、丙酮、CCl4等有机溶剂、 无毒、无药理活性，是一种理想的不溶 性载体材料。多采用溶剂分散法制备 （乙醇为溶剂）缓释的固体分散体：
• 图中A、B分别为A和B的
图18-1
简单低共熔混合物的相图•Βιβλιοθήκη 熔点； 相Ⅰ为A和B的熔融态；
温度T
A
I：熔融态
Ⅱ E
B Ⅲ
• 相Ⅱ表示A的微晶与A 在B中的饱和溶液(熔融 态)共存；
• 相Ⅲ表示B的微晶与B 在A中的饱和溶液(熔融 态)共存；
O • 相Ⅳ为固态低共熔混合
4．有机酸类
• 常用的有枸橼酸、琥珀酸、酒石 酸、胆酸、去氧胆酸等。
• 此类载体材料的分子量较小，易 溶于水而不溶于有机溶剂。
度, E点为A和B处于最 低共熔点时的比例）。
三、固体分散体的类型
（-）固体溶液（solid solution）
❖是指药物以分子状态均匀分散在载体材料中 而形成的固体分散体。如果将药物分子看成 溶质，载体看成是溶剂，则此类分散体即可 称为固体（态）溶液。
• 因为固体溶液中的药物以分子状态存在，分 散程度高、表面积大，所以在改善溶解度方 面比下述的低共熔混合物具有更好的效果。
• 它们具有良好的亲水性，除起到药物 的分散作用外，本身还是优良的润湿 剂、分散剂、助流剂或崩解剂。 此 类固体分散体可采用溶剂分散法制备。
（二）难溶性载体材料
1．纤维素类 2．聚丙烯酸树脂类 3．脂质类
1．纤维素类
❖常用的是乙基纤维素（EC），它只能 溶于乙醇、苯、丙酮、CCl4等有机溶剂、 无毒、无药理活性，是一种理想的不溶 性载体材料。多采用溶剂分散法制备 （乙醇为溶剂）缓释的固体分散体：
• 图中A、B分别为A和B的
图18-1
简单低共熔混合物的相图•Βιβλιοθήκη 熔点； 相Ⅰ为A和B的熔融态；
温度T
A
I：熔融态
Ⅱ E
B Ⅲ
• 相Ⅱ表示A的微晶与A 在B中的饱和溶液(熔融 态)共存；
• 相Ⅲ表示B的微晶与B 在A中的饱和溶液(熔融 态)共存；
O • 相Ⅳ为固态低共熔混合
沈阳药科大学药剂学PPT
▪ 凡例（总说明） ▪ 正文（主要内容） ▪ 附录（制剂通则和通用检查方法）
（制剂通则：剂型的概念、一般标准、常规检 查方法等）
２、处方 处方的概念
医疗和生产部门用于药剂调剂的重要书面文件。
类型 ▪ 法定处方：药典、部标、国标收载的，有法律约束力； ▪ 协定处方：根据本医院或本地区需要制定，医院药剂科用于常用
L-HPC
吸水体积膨胀500-700倍
交联PVP
水中迅速溶胀，不形成凝胶；性能优
交联羧甲基纤维素钠 不溶于水，吸水溶胀；与CMS-Na
CCNa
合用效果优
泡腾剂
碳酸氢钠+酸
（避免受潮）
泡腾片
崩解剂加入方法： 内加（25-50％）、外加（75-50％）或内外加（片重的5-20％）
4、润滑剂（助流、抗粘、润滑剂）
4、包衣材料与工序
种类
糖衣
工序
隔离层 粉衣层 无色糖衣 有色糖衣
材料
10％玉米朊乙醇液、15－20％虫胶乙醇液 糖浆+滑石粉交替 糖浆 糖浆＋色素
打光
川蜡
胃溶 高效包衣机 HPMC、羟丙基纤维素（HPC）、PVP、
型
↓
丙烯酸树脂Ⅳ号（Eudragit E型）
薄肠 膜溶 衣型
水不 溶型
包衣材料雾化 丙烯酸树脂Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ号（ Eudragit L、S型）
喷入
邻苯二甲酸醋酸纤维素（CAP）
↓
温风干燥 邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素（HPMCP）
↓
邻苯二甲酸聚乙烯醇酯（PVAP）
固化
EC、醋酸纤维素
50℃干燥
包衣辅助性辅料：
▪ 增塑剂－－－丙二醇、蓖麻油、聚乙二醇、
硅油、甘油、邻苯二甲酸二乙酯
（制剂通则：剂型的概念、一般标准、常规检 查方法等）
２、处方 处方的概念
医疗和生产部门用于药剂调剂的重要书面文件。
类型 ▪ 法定处方：药典、部标、国标收载的，有法律约束力； ▪ 协定处方：根据本医院或本地区需要制定，医院药剂科用于常用
L-HPC
吸水体积膨胀500-700倍
交联PVP
水中迅速溶胀，不形成凝胶；性能优
交联羧甲基纤维素钠 不溶于水，吸水溶胀；与CMS-Na
CCNa
合用效果优
泡腾剂
碳酸氢钠+酸
（避免受潮）
泡腾片
崩解剂加入方法： 内加（25-50％）、外加（75-50％）或内外加（片重的5-20％）
4、润滑剂（助流、抗粘、润滑剂）
4、包衣材料与工序
种类
糖衣
工序
隔离层 粉衣层 无色糖衣 有色糖衣
材料
10％玉米朊乙醇液、15－20％虫胶乙醇液 糖浆+滑石粉交替 糖浆 糖浆＋色素
打光
川蜡
胃溶 高效包衣机 HPMC、羟丙基纤维素（HPC）、PVP、
型
↓
丙烯酸树脂Ⅳ号（Eudragit E型）
薄肠 膜溶 衣型
水不 溶型
包衣材料雾化 丙烯酸树脂Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ号（ Eudragit L、S型）
喷入
邻苯二甲酸醋酸纤维素（CAP）
↓
温风干燥 邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素（HPMCP）
↓
邻苯二甲酸聚乙烯醇酯（PVAP）
固化
EC、醋酸纤维素
50℃干燥
包衣辅助性辅料：
▪ 增塑剂－－－丙二醇、蓖麻油、聚乙二醇、
硅油、甘油、邻苯二甲酸二乙酯
沈阳药科大学药剂学课件 微球PPT幻灯片
(四) 影响纳米粒的包封率、 收率及载药量的因素
1. 制备工艺和附加剂的影响 2. 纳米粒表面电性的影响 3. 介质pH值和离子强度的影响
(五) 纳米粒的稳定性考察
1. 灭菌 2. 贮藏 3. 冷冻干燥
(六) 纳米粒的质量评价
1. 粒子形态和粒径分布检查 2. 再分散性检查 3. 包封率与泄漏率检查 4. 突释效应检查 5. 有机溶剂的限度检查
乳酸、丙交酯乙交酯共聚物、聚3-羟基 丁酸酯等)、聚丙烯酸树脂类、聚酰胺、 乙基纤维素、纤维醋法酯(CAP)等。
❖这些聚合物都表现出一定的降解、溶蚀的特性，
降解是指聚合物断键、分子量减小直至成为单体， 溶蚀是指分解的小分子脱离聚合物。
❖聚酯类属于生物可降解材料，其降解特性与释药
性能有十分密切的关系。某些聚酯类材料的生物 降解时间如下：聚乳酸（12~16个月）、聚乙交酯 （2~4个月）、乙交酯与丙交酯共聚物的重量比为 50:50（2个月）、85:15（5个月）。
2.冷却-匀化法(cold-homogenization)
是将药物与高熔点脂质混合熔融并 冷却后，与液氮或干冰一起研磨，然后 与表面活性剂溶液在低于脂质熔点 5~10℃的温度下进行多次高压匀化，即 可得到粒径稍大的纳米粒，但适用于对 热不稳定的药物。
3. 微乳法(microemulsion)
在熔融的高熔点脂质中加入磷脂、助 乳化剂与水制成微乳，再将其倒入冰 水中冷却即得。本法的关键是选用恰 当的助乳化剂：助乳化剂应为药用短 链醇或非离子型表面活性剂(其分子长 度约为乳化剂分子长度的一半)。
一、微球(Microspheres)
➢微 球 是 药 物 溶 解 （ 或 分 散 于 ） 高 分 子材料骨架中所制成的球形（或类球 形）实体，其粒径大小因使用的目的 而异，通常的范围是1~250m。
沈阳药科大学药剂学流变学基础PPT课件
一、牛顿流动
我们已经知道：液体流动时，在液体内形成速度 梯度，故而产生流动阻力。剪切应力S反映了此阻 力大小，它与切变速度D有关
实验证明: 纯液体和多数低分子溶液在层流条 件下的切变应力S与切变速度D成正比
S F D A
或
D 1S
（14-1）
式中:F——A面积上施加的力；η——粘度或称粘度系数,是表示流体 粘性的物理常数。 粘度单位用泊（Poise）来表示，20℃水的粘度约为0.01泊(p)=1厘泊 （cp)。
按非牛顿液体的流动曲线类型的不同，可以把非 牛顿液体分为塑性流动、假塑性流动、胀形流动
（一）塑性流动
塑性流动的流动曲线如图所示 塑性流动的流动曲线不经过原点,将曲线的直线 部分外延至横轴时,可与横轴有一交点，在这个交 点的切变应力值称为屈伏值（记为S0 ）
S>S0时，液体开始流 动； S0实质上是引起塑性 液体流动的最低切变 应力。
n(D) S D
式中，n(D)——非牛顿流体的粘度 ；S-剪切应力；D-剪切速度
SUCCESS
THANK YOU
2019/8/25
可编辑
对于牛顿流体可以用具有一定切变速度的 粘度计进行测定
即所谓的触变性是施加应力 使流体产生流动时，流体的 粘性下降，流动性增加；而 停止流动时，其状态恢复到 原来性质的现象
三.粘弹性
高分子物质或分散体系，具有粘性和弹性的双重 特性，我们把这种性质称为粘弹性
物质被施加一定的压力而变形，并使其保持一定 应力时，应力随时间而减少，把这种现象称为应 力缓和
变形是固体的性质：某一固体受到外力时，其各部 分的形状和体积将发生变化，这就是变形
当除去外力时，固体具有恢复原状的倾向性，这种 恢复原状的性质称为弹性
我们已经知道：液体流动时，在液体内形成速度 梯度，故而产生流动阻力。剪切应力S反映了此阻 力大小，它与切变速度D有关
实验证明: 纯液体和多数低分子溶液在层流条 件下的切变应力S与切变速度D成正比
S F D A
或
D 1S
（14-1）
式中:F——A面积上施加的力；η——粘度或称粘度系数,是表示流体 粘性的物理常数。 粘度单位用泊（Poise）来表示，20℃水的粘度约为0.01泊(p)=1厘泊 （cp)。
按非牛顿液体的流动曲线类型的不同，可以把非 牛顿液体分为塑性流动、假塑性流动、胀形流动
（一）塑性流动
塑性流动的流动曲线如图所示 塑性流动的流动曲线不经过原点,将曲线的直线 部分外延至横轴时,可与横轴有一交点，在这个交 点的切变应力值称为屈伏值（记为S0 ）
S>S0时，液体开始流 动； S0实质上是引起塑性 液体流动的最低切变 应力。
n(D) S D
式中，n(D)——非牛顿流体的粘度 ；S-剪切应力；D-剪切速度
SUCCESS
THANK YOU
2019/8/25
可编辑
对于牛顿流体可以用具有一定切变速度的 粘度计进行测定
即所谓的触变性是施加应力 使流体产生流动时，流体的 粘性下降，流动性增加；而 停止流动时，其状态恢复到 原来性质的现象
三.粘弹性
高分子物质或分散体系，具有粘性和弹性的双重 特性，我们把这种性质称为粘弹性
物质被施加一定的压力而变形，并使其保持一定 应力时，应力随时间而减少，把这种现象称为应 力缓和
变形是固体的性质：某一固体受到外力时，其各部 分的形状和体积将发生变化，这就是变形
当除去外力时，固体具有恢复原状的倾向性，这种 恢复原状的性质称为弹性
《药剂学》幻灯片
度与系统的温度无关。 光敏感的药物有硝普钠、氯丙嗪、异丙嗪、
核黄素等。
〔四〕其他反响
1.异构化
异 构 化 一 般 分 光 学 异 构 (optical isomerization) 和 几 何 异 构 (geometric isomerization)二种。
通常药物异构化后，生理活性降低甚至 没有活性。
《药剂学》幻灯片
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第一节 概 述
一、内容 药物制剂的稳定性包括化学稳定性、物理稳定性、微生
物稳定性三个方面。 化学稳定性是指药物由于水解、氧化等化学降解反响，
使药物含量(或效价〕、色泽产生变化。 物理稳定性方面，如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长，
维生素A的活性形式是全反式(all-trans)。在 多种维生素制剂中，维生素A除了氧化外， 还可异构化，在2, 6位形成顺式异构化，此 种异构体的活性比全反式低。
2.聚合(polymerization)
聚合是两个或多个分子结合在一起形成的复 杂分子。
〔一〕水解
水解是药物降解的主要途径，属于这类降解的药物 主要有酯类〔包括内酯〕、酰胺类〔包括内酯类〕。
1. 酯类药物的水解 含有酯键药物的水溶液，在H+或OH-或广义酸碱
的催化下，水解反响加速。特别在碱性溶液中，由 于酯分子中氧的负电性比碳大，故酰基被极化，亲 核性试剂OH-易于进攻酰基上的碳原子，而使酰氧键断裂，生成醇和酸，酸与OH-反响，使反响进 展完全。
关系。 反响级数有零级、一级、伪一级及二级反响；此外
还有分数级反响。 在药物制剂的各类降解反响中，尽管有些药物的降
解反响机制十分复杂，但多数药物及其制剂可按 零级、一级、伪一级反响处理。
核黄素等。
〔四〕其他反响
1.异构化
异 构 化 一 般 分 光 学 异 构 (optical isomerization) 和 几 何 异 构 (geometric isomerization)二种。
通常药物异构化后，生理活性降低甚至 没有活性。
《药剂学》幻灯片
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第一节 概 述
一、内容 药物制剂的稳定性包括化学稳定性、物理稳定性、微生
物稳定性三个方面。 化学稳定性是指药物由于水解、氧化等化学降解反响，
使药物含量(或效价〕、色泽产生变化。 物理稳定性方面，如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长，
维生素A的活性形式是全反式(all-trans)。在 多种维生素制剂中，维生素A除了氧化外， 还可异构化，在2, 6位形成顺式异构化，此 种异构体的活性比全反式低。
2.聚合(polymerization)
聚合是两个或多个分子结合在一起形成的复 杂分子。
〔一〕水解
水解是药物降解的主要途径，属于这类降解的药物 主要有酯类〔包括内酯〕、酰胺类〔包括内酯类〕。
1. 酯类药物的水解 含有酯键药物的水溶液，在H+或OH-或广义酸碱
的催化下，水解反响加速。特别在碱性溶液中，由 于酯分子中氧的负电性比碳大，故酰基被极化，亲 核性试剂OH-易于进攻酰基上的碳原子，而使酰氧键断裂，生成醇和酸，酸与OH-反响，使反响进 展完全。
关系。 反响级数有零级、一级、伪一级及二级反响；此外
还有分数级反响。 在药物制剂的各类降解反响中，尽管有些药物的降
解反响机制十分复杂，但多数药物及其制剂可按 零级、一级、伪一级反响处理。
沈阳药科大学药剂学课件 微型包囊技术
第三节 微型包囊技术
一、概述
微型包囊技术(Microencapsulation)是利用天 然的或合成的高分子材料(称为囊材)作为囊膜， 把固态或液态药物(称为囊心物)包裹成微小囊 状物的技术，简称微囊化；所得到的产品称为 微型胶囊 (microcapsule)，简称微囊。
若使药物溶解或分散在高分子材料中，形成骨架型的 微小球状实体则称为微球(Microsphere)。微球和微 囊的粒径属微米级，而粒径小到纳米级的分别称纳米 囊(nanocapsule) 和纳米球(nanosphere) ，它们都作 为 药 物 的 载 体 应 用 的 新 型 给 药 系 统 (New drug delivery system)。
2. 喷雾冻凝法(spray congealing)
• 该法是将囊心物分散于熔融的囊材 中，再喷于冷气流中凝聚而成囊的 方法。常用的囊材有蜡类、脂肪酸 和脂肪醇等，它们均是在室温为固 体，而在较高温度能熔融的囊材。
3. 多孔离心法
利用离心力使囊心物高速穿过囊材 的液态膜，再进入固化浴固化制备微 囊的方法称为多孔离心法。
• Sodium alginate (海藻酸钠)
(4) 壳聚糖(chitosan)
• 壳聚糖是甲壳素(chitin)脱乙酰 化后制得的一种天然聚阳离子 型多糖，可溶于酸性水溶液， 无毒、无抗原性，在体内能被 溶菌酶等酶解，具有优良的生 物降解性和成膜性，在体内可 溶胀成水凝胶。
2. 半合成高分子材料
• 作囊材的半合成高分子材料多系纤维 素衍生物，其特点是成盐后溶解度增 大、毒性小、粘度大、。
(1) 羧甲基纤维素盐
羧甲基纤维素钠(CMC-Na)常与明胶配 合作复合囊材，在酸性下不溶。CMCNa遇水溶胀，体积可增大10倍，水溶 液粘度大，有抗盐能力和一定的热稳 定性。
一、概述
微型包囊技术(Microencapsulation)是利用天 然的或合成的高分子材料(称为囊材)作为囊膜， 把固态或液态药物(称为囊心物)包裹成微小囊 状物的技术，简称微囊化；所得到的产品称为 微型胶囊 (microcapsule)，简称微囊。
若使药物溶解或分散在高分子材料中，形成骨架型的 微小球状实体则称为微球(Microsphere)。微球和微 囊的粒径属微米级，而粒径小到纳米级的分别称纳米 囊(nanocapsule) 和纳米球(nanosphere) ，它们都作 为 药 物 的 载 体 应 用 的 新 型 给 药 系 统 (New drug delivery system)。
2. 喷雾冻凝法(spray congealing)
• 该法是将囊心物分散于熔融的囊材 中，再喷于冷气流中凝聚而成囊的 方法。常用的囊材有蜡类、脂肪酸 和脂肪醇等，它们均是在室温为固 体，而在较高温度能熔融的囊材。
3. 多孔离心法
利用离心力使囊心物高速穿过囊材 的液态膜，再进入固化浴固化制备微 囊的方法称为多孔离心法。
• Sodium alginate (海藻酸钠)
(4) 壳聚糖(chitosan)
• 壳聚糖是甲壳素(chitin)脱乙酰 化后制得的一种天然聚阳离子 型多糖，可溶于酸性水溶液， 无毒、无抗原性，在体内能被 溶菌酶等酶解，具有优良的生 物降解性和成膜性，在体内可 溶胀成水凝胶。
2. 半合成高分子材料
• 作囊材的半合成高分子材料多系纤维 素衍生物，其特点是成盐后溶解度增 大、毒性小、粘度大、。
(1) 羧甲基纤维素盐
羧甲基纤维素钠(CMC-Na)常与明胶配 合作复合囊材，在酸性下不溶。CMCNa遇水溶胀，体积可增大10倍，水溶 液粘度大，有抗盐能力和一定的热稳 定性。
药剂学第一章绪论文档ppt
10
新兽药分五类
✓ 第一类 我国创制的原料药品及其制剂（包括天然药物中提 取的及合成的新发现的有效单体及其制剂）；我国研制的 国外未批准生产、仅有文献报道的原料药品及其制剂。 新发现的中药材；中药材新的药用部位。
✓ 第二类 我国研制的国外已批准生产，但未列入国家药典、 兽药典或国家法定药品标准的原料药品及其制剂。 天然药物中提取的有效部分及其制剂。
6
药剂学研究内容
乳酸左氧氟沙星 1.0 g
左 氧
基本理论
氯化钠
8.9 g
氟 沙
处方设计
水
适量
星 注
制备工艺
共制
1000ml
射 液
合理用药
氯化钠浓溶液 注射用水800ml
活性炭 煮15 min 乳酸左氧氟沙星 注射用水
1000ml 煮30min
质检 包装
105℃ 30min
过滤 分装
100ml/瓶
兽医药剂学
15
基本概念
✓ 药物制剂(pharmaceutical preparations/manufacturing)各 种剂型中的具体药品。如：阿莫西林可溶性粉、葡萄糖注 射液……
✓ 制剂的研制过程也称制剂。
16
基本概念
制剂学(Pharmaceutical engineering)
研究制剂制备工艺及其基本 理论的科学.
BIOPHARMACEUTICS (IF:4.245) • INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACEUTICS (IF:3.785) • BIOPHARMACEUTICS & DRUG DISPOSITION (IF:2.178)
2
第一章 绪 论
新兽药分五类
✓ 第一类 我国创制的原料药品及其制剂（包括天然药物中提 取的及合成的新发现的有效单体及其制剂）；我国研制的 国外未批准生产、仅有文献报道的原料药品及其制剂。 新发现的中药材；中药材新的药用部位。
✓ 第二类 我国研制的国外已批准生产，但未列入国家药典、 兽药典或国家法定药品标准的原料药品及其制剂。 天然药物中提取的有效部分及其制剂。
6
药剂学研究内容
乳酸左氧氟沙星 1.0 g
左 氧
基本理论
氯化钠
8.9 g
氟 沙
处方设计
水
适量
星 注
制备工艺
共制
1000ml
射 液
合理用药
氯化钠浓溶液 注射用水800ml
活性炭 煮15 min 乳酸左氧氟沙星 注射用水
1000ml 煮30min
质检 包装
105℃ 30min
过滤 分装
100ml/瓶
兽医药剂学
15
基本概念
✓ 药物制剂(pharmaceutical preparations/manufacturing)各 种剂型中的具体药品。如：阿莫西林可溶性粉、葡萄糖注 射液……
✓ 制剂的研制过程也称制剂。
16
基本概念
制剂学(Pharmaceutical engineering)
研究制剂制备工艺及其基本 理论的科学.
BIOPHARMACEUTICS (IF:4.245) • INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACEUTICS (IF:3.785) • BIOPHARMACEUTICS & DRUG DISPOSITION (IF:2.178)
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第一章 绪 论
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乳化交联法的制备工艺流程 （胺-醛缩合反应）
含有胺基
胺-醛缩合反应
醇-醛缩合反应
乳化交联法的制备工艺流程 （醇-醛缩合反应）
2.液中干燥法
本法是将药物与聚酯材 料(或其它高分子）组成的 有机相与含乳化剂的水相进 行乳化，制成O/W型乳状液， 然后加水萃取(亦可同时加 热挥发)除去有机相，即得 微球。
一、微球(Microspheres)
➢微 球 是 药 物 溶 解 （ 或 分 散 于 ） 高 分 子材料骨架中所制成的球形（或类球 形）实体，其粒径大小因使用的目的 而异，通常的范围是1~250m。
➢目前已有：黄体酮微球（植入剂）、 丙氨瑞林微球（长效肌肉注射剂）、 阿昔洛韦微球（口服）等。
(一) 制备微球的常用材料
(三) 磁性纳米粒的制备方法
• 第一步先用共沉淀反应制备磁流体：
• 取 滤液Fe加Cl水3和稀Fe释Cl并2分加别入溶适于量适分量散水剂中后，，过超滤声，振 荡（同时以1500 r/min搅拌），在40℃下以 5ml/min的速度滴加适量NaOH（6mol/L），并 在反应结束后40℃保温30min。
2.冷却-匀化法(cold-homogenization)
是将药物与高熔点脂质混合熔融并 冷却后，与液氮或干冰一起研磨，然后 与表面活性剂溶液在低于脂质熔点 5~10℃的温度下进行多次高压匀化，即 可得到粒径稍大的纳米粒，但适用于对 热不稳定的药物。
3. 微乳法(microemulsion)
在熔融的高熔点脂质中加入磷脂、助 乳化剂与水制成微乳，再将其倒入冰 水中冷却即得。本法的关键是选用恰 当的助乳化剂：助乳化剂应为药用短 链醇或非离子型表面活性剂(其分子长 度约为乳化剂分子长度的一半)。
液中干燥法的制备工艺流程 （聚酯微球）
3.喷雾干燥法
在以压缩空气为动力， 将药物和高分子材料的溶 液（或混悬液）喷雾到干 燥室内，快速上升的热空 气流使雾滴中的水分快速 蒸发，即得微球。
喷雾干燥法的制备工艺流程
（磷酸地塞米松微球）
(四)影响微球质量的因素
1. 成球方法的影响 2. 溶剂的影响 3. 药物性质的影响 4. 材料的影响 5. 药物与材料配比的影响 6. 表面活性剂的影响 7. 搅拌速率的影响 8. 其它因素的影响
④作为粘膜给药的载体，如一般滴 眼剂消除半衰期仅1~3min，纳米粒 滴眼剂会粘附在结膜和角膜上,可大 大延长作用时间；纳米粒还可制成 鼻粘膜、经皮吸收（作为微贮库在 角质层贮藏）等各种给药途径的制 剂，达到延长或提高药效的目的。
(一)一般纳米粒的制备方法
1. 乳化聚合法
• 乳化聚合法仍然是目前制备纳米粒的
乳酸、丙交酯乙交酯共聚物、聚3-羟基 丁酸酯等)、聚丙烯酸树脂类、聚酰胺、 乙基纤维素、纤维醋法酯(CAP)等。
❖这些聚合物都表现出一定的降解、溶蚀的特性，
降解是指聚合物断键、分子量减小直至成为单体， 溶蚀是指分解的小分子脱离聚合物。
❖聚酯类属于生物可降解材料，其降解特性与释药
性能有十分密切的关系。某些聚酯类材料的生物 降解时间如下：聚乳酸（12~16个月）、聚乙交酯 （2~4个月）、乙交酯与丙交酯共聚物的重量比为 50:50（2个月）、85:15（5个月）。
纳米粒，故可总称为凝聚法。
凝聚法的工艺流程
3.液中干燥法
与前述的微球制备方法基本相同。
液中干燥法的工艺流程
（二） 固体脂质纳米粒的制备方法
➢固体脂质纳米粒（Solid Lipid Nanoparticles，SLN）系指以生物相容的高 熔点脂质为骨架材料制成的纳米粒。 SLN是 近几年刚刚发展起来的较有前途的新型给药 载体系统。
最主要方法之一(因为不使用有机溶 剂)。
• 将生物可降解的氰基丙烯酸烷烃酯的
单体（如BCA）分散于含有乳化剂的酸 性水相中，缓缓调节pH，BCA单体遇到 OH–时会发生自动的聚合反应（或在聚 合引发剂、高能辐射的作用下发生聚 合反应），从而制得纳米粒。
乳化聚合法制备纳米粒的工艺流程
2.凝聚法
天然高分子材料可由化学交联法、 加热变性法、盐析脱水法而凝聚成
纳米粒的应用
①提高治疗癌症的药效，纳米粒 直径小于100nm，能够达到肝薄壁 细胞组织，能从肿瘤有隙漏的内 皮组织血管中逸出而滞留在肿瘤 内，肿瘤的血管壁对纳米粒有生 物粘附性；
②提高抗生素、抗真菌、抗病毒 药治疗细胞内细菌感染的效果；
③作为口服制剂，纳米粒载体可以 防止多肽、疫苗类和一些药物在消 化道的失活，提高生物利用度。
(五) 微球的质量要求
1. 外观形态、粒径及其分布 2. 有机溶剂的限度检查 3. 载药量的检查 4. 突释效应的检查
二、纳米粒
• 纳米粒（Nanoparticles）是由高分子
物质组成的球形骨架实体，药物可以溶 解、包裹于或吸附在实体上。
• 纳米粒可分为骨架实体型的纳米球
（Nanospheres）和膜壳药库型的纳米 囊（Nanocapsules）。
➢由于骨架材料在室温是固体，所以SLN既具 有聚合物纳米粒的物理稳定性高、药物泄漏 少、缓释性好的特点，又兼有脂质体毒性低、 易于大规模生产的优点。
1.熔融-匀化法(melt-homogenization)
它是制备SLN的经典方法，即将熔 融的高熔点脂质、磷脂和表面活性 剂在70℃以上进行高压匀化，冷却 后即可得到粒径小）。
• 在药剂学中，纳米粒一般指粒径在
1~1000nm的微小粒子 。
纳米粒的特点
• 药物与纳米粒载体结合后，可隐藏药
物本身的理化特性，其体内分布过程 转而依赖于载体的特殊理化特性，因 此，纳米粒对肝、脾或骨髓等网状内 皮系统丰富的部位具有被动性的靶向 性；
• 经过一些特殊的包衣技术处理（或结
合直径为10~20nm顺磁性四氧化三铁 颗粒后）也会产生主动靶向作用。
❖常 用 的 天 然 高 分 子 材 料 有 ： 明 胶 、
白蛋白、淀粉、葡聚糖、壳聚糖、 海藻酸及其盐类等。
❖例如白蛋白：采用加热交联固化法 制备白蛋白微球时，随着温度升高 和时间延长，降解时间延长。如最 长 的 降 解 时 间 可 达 6 个 月 （ 180℃ 加 热18h以上）。
❖常用的合成/半合成材料有：聚酯类(聚