沈阳药科大学药剂学包合技术PPT课件

• 其空间完全闭合
且包接过程为非
化学结合，包合
物的形成主要取
决于主分子和客
分子的大小。
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④单分子包合物：
单分子包合物由单一的主分子和单一 的客分子形成包合物。例如环糊精（C D）常用为单一的主分子，它具有管状 的空洞。
⑤分子筛包合物或高分子包合物：
此类包合物主要有沸石、糊精、硅胶等。
原子排列成三面体配位体：形成笼状或筒状
②层状包合物
• 某些表面活性剂能形成层状的胶团，当药物 进入胶团时就构成了层状包合物。
• 例如月桂酸钾使乙苯增溶时，乙苯可存在于 表面活性剂亲油基的层间，形成层状包合物。 非离子型表面活性剂使维生素Ａ棕榈酸酯增 溶，其结构也可认为是层状包合物。
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③笼状包合物
• 是客分子进入由 几个主分子构成 的笼状晶格中而 成的包合物。
• 包合物在水溶液中（或含有少量乙醇的水 溶液中）与客分子药物处于一种动态平衡 的状态：
CD + G KR CD·G
KD
式中：KR为结合速度常数，KD为解离速度常数。
从式中可知：环糊精CD的浓度越高，包合物CD·G的 生成量越大，最终客分子G几乎被完全包合（达到饱和 状态）。
在制备包合物时，其它物质或有机溶剂会与客分子产
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环糊精包封药物的立体结构
伯羟基
仲.羟基
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• β-CD在室温下水中溶解度仅为1.85% （w/v），其水溶性比没有环合的低聚糖 同分异构体要低得多，其原因是：β-CD 是晶体,其晶格能高，故水溶性差；βCD的仲羟基形成分子内氢键，使其与周 围水分子形成氢键的可能性下降，故水
溶性差。
• 通过对β-CD分子进行化学结构修饰，
破坏β-CD的晶格结构（使晶体变成易
溶于水的无定形结构）； 减少仲羟基
的数目（如进行取代反应等），可以大 大提高β-CD的水溶性（例如β-CD衍生
物的水溶性较大）。.
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各种环糊精的一般性质
项目
α -CD
β -CD
γ -CD
葡萄糖单体数
6
7
8
分子量
973
1135
1297
分子空洞内径
0.45-0.6nm
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（二）药物与环糊精的比例
• 包合物不仅在水和有机溶剂中能形成，而且 在固态中也能形成。
• 包合物以溶液态存在时，客分子在主分子的 空穴内；包合物以晶体存在时，客分子不一 定都在空穴内，也可以在晶格空隙中。
• 一般情况下，当主、客分子的摩尔比为1:1时， 会形成较稳定的单分子化合物。
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（三）、包合作用的竞争性
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β-环糊精. 的衍生物
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•衍生化反应的类型
①烷基化：如β-CD与硫酸二甲酯（或溴 甲烷）在40OC条件下生成甲基化衍生物： 二甲基-β-CD或三甲基-β-CD ；
②羟烷基化：在碱性条件下，β-CD 与 环氧丙烷发生缩合反应生成无定形的、 水溶性的2-羟丙基-β-CD 。
③分支化支链β-CD 衍生化：在异淀粉
• 制备条件：①影响包合率的主要因素
有投料比、包合温度、包合时间、搅
拌方式等；②客分子为油时，一般认
为投料比为β-CD:油=6:1时，包合效
果比较理想;③包合时间30分钟以上。
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（2）研磨法
• 环糊精中加入2-5倍量的水研匀， 加入客分子药物量，在研磨机 中充分混匀研磨成糊状，经低 温干燥，溶剂洗涤，再干燥， 即得包合物。在工业化大生产 中，目前采用胶体磨研磨制备 包合物。
0.7-0.8nm
0.85-1.0nm
空洞深度
0.7-0.8nm
0.7-0.8nm
0.7-0.8nm
空洞体积
17.6nm
34.6nm
51.0nm
[α ]25D(H 2O )
溶解度 （ g/L,25℃ ） 结晶性状（从 水中得到）
+150.5° 145 针状
+162.5° 185 棱柱状
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+177.4° 232 棱柱状
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ß-CD在不同温度的水中溶解度
温 度 20 40 60 80 100
（℃）
溶解度
（g/L） 18 37 80 183 256
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（二）环糊精衍生物
• 由于在β-CD 的圆筒两端有7个伯羟基和 14个仲羟基，其分子内（或分子间）的 氢键阻止水分子的水化，使β-CD水溶性 较小。
• 如果将甲基、乙基、羟丙基、羟乙基等 基团引入到β-CD分子中与羟基进行烷基 化反应（例如形成羟丙基-β-CD），可 以破坏分子内氢键的形成，使β-CD的理 化性质特别是水溶性发生显著改变。
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（3）超声波法
• 将环糊精饱和水溶液中加 入客分子药物，混合后用 超声波处理，将析出沉淀 溶剂洗涤、干燥，即得稳 定的包合物。
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（4）冷冻干燥法和喷雾干燥法
• 对受热干燥过程中易分解且 易溶于水的药物，可以采用 冷冻干燥的方法制备包合物。
生竞争包合（或将原包合物中的药物置换出来），影
响包合效果。
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四、常用的包合技术（方法）
• 饱和水溶液法
• 研磨法
• 超声波法
• 冷冻干燥法
• 喷雾干燥法
• 液-液或气-液法
（最常用的方法为前三者）
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（1）饱和水溶液法
• 将环糊精饱和水溶液与药物或挥发油 按一定的比例混合，在一定温度和一 定时间条件下搅拌、振荡，经冷藏、 过滤、干燥，即得环糊精的包合物。
酶作用下，β-CD 与麦芽糖作用可生
成6-O-α-麦芽糖基-β-CD。
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三、包合作用的影响因素
（一）药物极性的影响 （二）药物与环糊精的比例 （三）包合作用竞争性
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（一）药物极性的影响
在环糊精的空洞内，非 极性客分子更容易与疏水性 空洞相互作用，因此疏水性 药物、非解离型药物易被包 合。
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ß-CD的环状构型
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• CD的分子构型比较特殊，呈上窄下宽中
空的环筒状，分子中的伯羟基（6-OH） 位于环筒窄边处，仲羟基（2-,3-OH） 位于宽边处。
• 环筒外面是亲水性的表面，内部则是一 个具有一定尺寸的手性疏水管腔，可以 依据空腔大小进行分子识别。
• CD对酸较不稳定，对碱、热和机械作用 都相当稳定，与某些有机溶剂共存时， 能形成复合物而沉淀。可利用CD在不同 溶剂中的溶解度不同而进行分离。
空洞，包接客分子而形成高分子包合物。
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二、包合材料
（一） 环糊精
• 环糊精（Cyclodextrin, CD）系淀 粉经酶解环合后得到的由6~12个葡 萄糖分子连接而成的环状低聚糖化
合物。
• 常见的环糊精是有6（或7、8）个葡
萄糖分子通过α-1，4苷键连接而成，
分别称为α-CD、β-CD、γ-CD。