沈阳药科大学药剂学课件生物技术药物制剂
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最新沈阳药科大学《药剂学》课件第十一章 药物制剂的稳定性(3教学讲义ppt课件
一、影响因素试验
影响因素试验（强化试验stress testing）在比加速 试验更激烈的条件下进行。原料药要求进行此项试验， 其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性 的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工 艺、包装、贮存条件与建立有关物质分析方法提供科 学依据。供试品可以用一批原料药进行，将供试品置 适宜的开口容器中（如称量瓶或培养皿），摊成 5mm厚的薄层，疏松原料药摊成10mm厚薄层，进 行以下实验。
①稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试 验。影响因素试验适用原料药的考察，用一批原料药 进行。药物制剂影响因素试验则在处方筛选与工艺研 究中进行加速试验与长期试验，适用于原料药与药物 制剂，要求用三批供试品进行；
②原料药供试品应是一定规模生产的，供试验品量相 当于制剂稳定性实验所要求的批量，其合成工艺路线、 方法、步骤应与大生产一致。药物制剂的供试品应是 一定规模生产的，如片剂（或胶囊剂）至少在10 000 片左右，特殊剂型特殊品种所需数量根据具体情况灵 活掌握。其处方与生产工艺应与大生产一致；关于批 量问题国际上要求中试产品即大生产的1/10至少也应 达25 000-50 000片,有条件的研究单位也可考虑。
为六个月。溶液、混悬剂、乳剂、注射液可不要求相
对湿度。
乳剂、混悬剂、软膏剂、眼膏剂、栓剂、气雾剂， 泡腾片及泡腾颗粒宜直接采用温度302C、相对湿度 605%的条件进行试验，其它要求与上述相同。
对于包装在半透性容器的药物制剂，如塑料袋装溶 液，塑料瓶装滴眼剂、滴鼻剂等，则应在相对湿度 202%的条件（可用CH3COOK. 1.5H2O饱和溶液， 25C，相对湿度22.5%）进行试验。
12个月以后，仍需继续考察，分别于18、24、36个月取样 进行检测。将结果与0月比较以确定药品的有效期。
第3节 生物技术药物制剂课件
(一)冷冻干燥蛋白质药物制剂 一 冷冻干燥蛋白质药物制剂 冷冻干燥制备蛋白质类药物制剂主要考 虑两个问题： 虑两个问题： 一是选择适宜的辅料， 一是选择适宜的辅料，优化蛋白质药物 在干燥状态下的长期稳定性。 在干燥状态下的长期稳定性。 二是考虑辅料对冷冻干燥过程一些参数 的影响，如最高与最低干燥温度， 的影响，如最高与最低干燥温度，干燥 时间，冷冻干燥产品的外观等。 时间，冷冻干燥产品的外观等。
第二节 蛋白质类药物制剂的处方与工艺
蛋白质类药物的一般处方组成 例一 a-2b干扰素 2b干扰素 剂型： 剂型：注射用冷冻干燥产品 处方组成：每瓶含蛋白质5mg, 处方组成：每瓶含蛋白质5mg, Na2HPO49mg, NaH2PO42.25mg, NaCL43mg 聚山梨酯聚山梨酯-80 1.0mg 贮存条件：临用时用注射用水配制，可在2 贮存条件：临用时用注射用水配制，可在2下保存一个月。 8℃下保存一个月。
6. 大分子化合物
其机制可能是通过大分子的表面活性、 其机制可能是通过大分子的表面活性、 蛋白质-蛋白质相互作用的空间隐蔽以及 蛋白质 蛋白质相互作用的空间隐蔽以及 提高黏度来限制蛋白质运动或通过优先 吸附于大分子以起到稳定作用。 吸附于大分子以起到稳定作用。 例如：2-羟丙基 环糊精是较有前途的 例如： 羟丙基-B-环糊精是较有前途的 羟丙基 稳定剂，可抑制hGH（人生长激素）的 稳定剂，可抑制 （人生长激素） 界面变性，抑制rhKGF（重组人角化细 界面变性，抑制 （ 胞生长因子）的聚集，稳定白介-2和牛 胞生长因子）的聚集，稳定白介 和牛 胰岛素等。 胰岛素等。
四 高分子聚合物中蛋白质药物 的稳定化
一些包封在PLGA释放系统中蛋白质药物 的稳定性规律 PLGA 聚丙交酯-乙交酯，也可叫聚乳酸 乙醇酸共聚物
《药剂学Ⅱ》课件7生物技术药物制剂
– 包括
• 基因工程 • 细胞工程 • 酶工程 • 发酵工程 • 生化工程 • 蛋白质工程 • 抗体工程
3
• 生物技术药物(Biotech drugs)
– 采用现代生物技术人为的创造一些条件，借助 某些微生物、植物或动物来生产所需药品，一 般来说指用DNA重组技术或其他生物技术研制 的蛋白质和核酸类药物。
11
• 蛋白质药物的评价方法
– 液相色谱法
• RP-HPLC • IEC • SEC
– 光谱法
• UV • 圆二色谱（CD） • IR
– 电泳 – 生物活性测定与免疫测定
12
• 蛋白与多肽类药物生物学特点
– 多为内源性物质 – 药理活性强 – 副作用较少、很少有过敏反应 – 口服吸收差 – 半衰期短、需长期给药
30
PLGA
1M
16
PLGA
1M
16
PLA
3M
80
PLGA
1M
PLGA
1M
144
PLGA
PLGA
14d
PLGA
30d
PLGA
7d
PLGA
7d
商品名 Decapeptyl Prostap SR
Zoladex
开发厂家 Ipsen/Ferin g Abbott/武田 武田 Hoechst ICI Syntex/Sout h Res Inst
– 吸收促进剂
• 胆酸盐类 • 非离子型表面活性剂 • 脂肪酸及其衍生物 • 磷脂类 • 环糊精及其衍生物 • 其他
– 酶抑制剂 – 延长药物在鼻腔内的滞留
• 微球 • 亚微球 • 高分子材料或凝胶剂
30
• 已有的鼻腔喷雾剂
– 1995年FDA，降钙素鼻腔喷雾（Sandoz） – 胰岛素鼻腔喷雾Nazlin（加州生物工程公司） – 干扰素鼻腔喷雾剂 – 疫苗的鼻腔免疫
• 基因工程 • 细胞工程 • 酶工程 • 发酵工程 • 生化工程 • 蛋白质工程 • 抗体工程
3
• 生物技术药物(Biotech drugs)
– 采用现代生物技术人为的创造一些条件，借助 某些微生物、植物或动物来生产所需药品，一 般来说指用DNA重组技术或其他生物技术研制 的蛋白质和核酸类药物。
11
• 蛋白质药物的评价方法
– 液相色谱法
• RP-HPLC • IEC • SEC
– 光谱法
• UV • 圆二色谱（CD） • IR
– 电泳 – 生物活性测定与免疫测定
12
• 蛋白与多肽类药物生物学特点
– 多为内源性物质 – 药理活性强 – 副作用较少、很少有过敏反应 – 口服吸收差 – 半衰期短、需长期给药
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PLGA
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商品名 Decapeptyl Prostap SR
Zoladex
开发厂家 Ipsen/Ferin g Abbott/武田 武田 Hoechst ICI Syntex/Sout h Res Inst
– 吸收促进剂
• 胆酸盐类 • 非离子型表面活性剂 • 脂肪酸及其衍生物 • 磷脂类 • 环糊精及其衍生物 • 其他
– 酶抑制剂 – 延长药物在鼻腔内的滞留
• 微球 • 亚微球 • 高分子材料或凝胶剂
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• 已有的鼻腔喷雾剂
– 1995年FDA，降钙素鼻腔喷雾（Sandoz） – 胰岛素鼻腔喷雾Nazlin（加州生物工程公司） – 干扰素鼻腔喷雾剂 – 疫苗的鼻腔免疫
沈阳药科大学 药剂学课件 新剂型 口服缓控释制剂
(3)制剂的硬度： 制剂的硬度增加，药物释放明 显延缓，如下页图所示。在此 类制剂中扩散控制和溶解控制 同时存在，但只要包衣材料选 择适当，扩散控制会占主导地 位。
不同硬度微囊片中药物的释放
部分膜控的药物释放示意图 （不溶性衣膜中含致孔剂）
•包 衣 膜 中 的 致孔剂是控制 药物释放的关 键部分，这种 系 统 可 KCl 达 到零级释放， 同时可减轻药 物对胃肠道的 刺激。
• • • • • • 1.包衣 2.制成微囊 3.制成不溶性骨架片 4.增加黏度 5.制成植入剂 6.制成乳剂
（三）离子交换作用
• 离子交换树脂（Ion-exchange resins）技术广泛应用于分 析领域和蛋白质技术，也 可以把该技术应用于药物 的控制释放。
形成药树脂
生物碱等药物的阳离子
o 药树脂中的药物释放仅与胃肠道中的离 子浓度环境中的离子有关，而与酶等其 它因素无关。 o 这类系统中药物的释放需要有一定浓度 的离子存在，故对皮下和肌肉注射这种 方法较为适合。因为这些部位的离子浓 度是恒定的。 o 胃肠道中的离子浓度受食物、饮水量等 其它内容物的影响，故相对恒定性较差， 但口服系统仍然可用这种技术控制药物 释放。
• 胃肠道转运时间个体之间差异很大，其范围为8～ 62h，但对于大多数人来说胃肠道的转运时间不超 过24hr。 • 影响药物胃肠道转运时间的主要因素为：释药系 统的物理性质和胃肠道内的食物。 • 人们希望释药系统在吸收部位停留足够长时间， 使绝大多数药物释放并吸收，为达此目的可采用 多种方法，一种方法是采用生物粘附高分子材料， 将释药系统粘附在胃肠道壁的表面；另一种方法 是采用高密度或低密度的释药小丸来改变释药系 统的密度。
（一）有关概念
①缓释制剂：中国药典2000年版 二部将缓释制剂定义为：“缓释 制剂系指口服药物在规定溶剂中， 按要求缓慢地非恒速释放，且每 日用药次数与相应的普通制剂比 较至少减少一次或用药的间隔时 间有所延长的制剂”。
最新沈阳药科大学-药剂课件(共19章全第十八章 制剂新技术ppt课件
• 最为常用的表面活性剂是泊洛沙姆188 （poloxamer188），为片状固体、毒性 小、对粘膜刺激性极小、可采用熔融法 和溶剂法制备固体分散体，可大大提高 药物的溶出速率和生物利用度。
4．有机酸类
• 常用的有枸橼酸、琥珀酸、酒石 酸、胆酸、去氧胆酸等。
• 此类载体材料的分子量较小，易 溶于水而不溶于有机溶剂。
度, E点为A和B处于最 低共熔点时的比例）。
三、固体分散体的类型
（-）固体溶液（solid solution）
❖是指药物以分子状态均匀分散在载体材料中 而形成的固体分散体。如果将药物分子看成 溶质，载体看成是溶剂，则此类分散体即可 称为固体（态）溶液。
• 因为固体溶液中的药物以分子状态存在，分 散程度高、表面积大，所以在改善溶解度方 面比下述的低共熔混合物具有更好的效果。
• 它们具有良好的亲水性，除起到药物 的分散作用外，本身还是优良的润湿 剂、分散剂、助流剂或崩解剂。 此 类固体分散体可采用溶剂分散法制备。
（二）难溶性载体材料
1．纤维素类 2．聚丙烯酸树脂类 3．脂质类
1．纤维素类
❖常用的是乙基纤维素（EC），它只能 溶于乙醇、苯、丙酮、CCl4等有机溶剂、 无毒、无药理活性，是一种理想的不溶 性载体材料。多采用溶剂分散法制备 （乙醇为溶剂）缓释的固体分散体：
• 图中A、B分别为A和B的
图18-1
简单低共熔混合物的相图•Βιβλιοθήκη 熔点； 相Ⅰ为A和B的熔融态；
温度T
A
I：熔融态
Ⅱ E
B Ⅲ
• 相Ⅱ表示A的微晶与A 在B中的饱和溶液(熔融 态)共存；
• 相Ⅲ表示B的微晶与B 在A中的饱和溶液(熔融 态)共存；
O • 相Ⅳ为固态低共熔混合
4．有机酸类
• 常用的有枸橼酸、琥珀酸、酒石 酸、胆酸、去氧胆酸等。
• 此类载体材料的分子量较小，易 溶于水而不溶于有机溶剂。
度, E点为A和B处于最 低共熔点时的比例）。
三、固体分散体的类型
（-）固体溶液（solid solution）
❖是指药物以分子状态均匀分散在载体材料中 而形成的固体分散体。如果将药物分子看成 溶质，载体看成是溶剂，则此类分散体即可 称为固体（态）溶液。
• 因为固体溶液中的药物以分子状态存在，分 散程度高、表面积大，所以在改善溶解度方 面比下述的低共熔混合物具有更好的效果。
• 它们具有良好的亲水性，除起到药物 的分散作用外，本身还是优良的润湿 剂、分散剂、助流剂或崩解剂。 此 类固体分散体可采用溶剂分散法制备。
（二）难溶性载体材料
1．纤维素类 2．聚丙烯酸树脂类 3．脂质类
1．纤维素类
❖常用的是乙基纤维素（EC），它只能 溶于乙醇、苯、丙酮、CCl4等有机溶剂、 无毒、无药理活性，是一种理想的不溶 性载体材料。多采用溶剂分散法制备 （乙醇为溶剂）缓释的固体分散体：
• 图中A、B分别为A和B的
图18-1
简单低共熔混合物的相图•Βιβλιοθήκη 熔点； 相Ⅰ为A和B的熔融态；
温度T
A
I：熔融态
Ⅱ E
B Ⅲ
• 相Ⅱ表示A的微晶与A 在B中的饱和溶液(熔融 态)共存；
• 相Ⅲ表示B的微晶与B 在A中的饱和溶液(熔融 态)共存；
O • 相Ⅳ为固态低共熔混合
19-生物技术药物制剂
加强自身建设，增强个人的休养。20 20年1 2月17 日上午 6时55 分20.1 2.172 0.12.1 7
精益求精，追求卓越，因为相信而伟 大。20 20年1 2月17 日星期 四上午 6时55 分37秒 06:55 :3720. 12.17
让自己更加强大，更加专业，这才能 让自己 更好。 2020年 12月 上午6时 55分2 0.12.1 706:5 5Dec ember 17, 2020
初级结构（一级）：AA顺序、肽链数目、二硫键位置
二级：肽链骨架折叠方式：α螺旋、β折叠。
三级：肽链空间构型
四级：各亚基聚合成的大分子蛋白质。
高级结构
第十九章 生物技术药物制剂 第一节 概述 三、生物技术药物的结构特点与理化性质
（二）蛋白质的理化性质 1.在水中形成亲水胶体（1-100nm） 2.旋光性：常为右旋 3.紫外吸收：230ｎｍ处有强吸收 4.带电性：两性离子取决于介质的pH 5.不稳定性：水解、氧化、外消旋化、二硫键断裂 及其交换
人生得意须尽欢，莫使金樽空对月。 06:55: 3706: 55:37 06:55 12/17 /2020 6:55:37 AM
安全象只弓，不拉它就松，要想保安 全，常 把弓弦 绷。20 .12.17 06:55 :3706 :55D ec-201 7-Dec -20
加强交通建设管理，确保工程建设质 量。06 :55:3 706:5 5:370 6:55T hursda y, December 17, 2020
物质、氨基酸、金属离子等。抗氧化、改变制备和
贮存温度、避免剧烈搅拌、制成环糊精包合物等
第十九章 生物技术药物制剂 第二节 蛋白质类药物制剂的处方与制备工艺
三、固体状态蛋白质药物的稳定性与工艺 1.冷冻干燥蛋白质药物制剂
药物制剂技术-PPT课件
注：根据2000年版《中华人民共和国药典》（二部）统计
7. 药物剂型的分类
我国2019年版药典 一部（中药）附录收载了26种剂型， 二部（化学药）附录收载了21种剂型， 三部（生物制品）附录收载了13种剂型。
这些剂型基本包括了目前国际市场流通与临床所使 用的常见品种，还没有包括一些发展中的剂型，如脂质 体、微球等。
7. 药物剂型的分类
㈡按分散系统分类 1、溶液型 芳香水剂、溶液剂、糖浆剂、甘油剂、 醑剂、 注射剂。 2、胶体溶液型 胶浆剂、火棉胶剂、涂膜剂。 3、乳剂型 口服乳剂、静脉注射乳剂、部分搽剂。 4、混悬剂 合剂、洗剂、混悬剂。 5、气体分散剂 气雾剂。 6、固体分散剂 散剂、颗粒剂、丸剂、片剂。 7．微粒型：微囊、微球、脂质体、纳米囊、纳米型的分类
㈡按分散系统分类
2．胶体溶液型： 固体药物：不均匀（溶胶） 高分子药物：均匀（高分子溶液）
液体制剂，分散相的直径在1～100nm之间。如溶胶 剂、胶浆剂、涂膜剂等。
7. 药物剂型的分类
㈡按分散系统分类
3．乳状液型：是指液体分散相分散在液体分散 介质中组成的不均匀分散系统的液体制剂。分 散相的直径通常在0.1～50µ m之间，如乳剂、 静脉乳剂、部分滴剂、微乳等。
7. 药物剂型的分类
㈠按形态分类
1、液体剂型 如芳香水剂、溶液剂、 注射剂、合剂等。 2、固体剂型 如散剂、丸剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂等。 3、半固体剂型 如软膏剂、糊剂等。 4、气体剂型 气雾剂、吸入剂等。
7. 药物剂型的分类
㈡按分散系统分类
1．分子型：药物以分子或离子( 直径＜1nm )态均匀地 分散在分散介质中形成的剂型。 分散介质： 液体 又称为溶液型。分散溶媒：主要是水、乙醇、丙 醇、丙二醇等药用有机溶剂或液体分散复合溶媒。 气体（如芳香吸入剂、气雾剂） 半固体（如油性药物的凡士林软膏等）的剂型 。 固体 固体分散技术（固溶体）
药剂学：生物技术药物制剂
英国医学专家日前将转基因大肠杆菌 与一种抗癌药相结合，成功杀死了实验鼠 体内的癌细胞。科学家将转基因大肠杆菌 注射到实验鼠的肿瘤内，再给实验鼠注射 一种名叫6－MPDR的抗癌药。这种药无 法单独发挥作用，但是一种由转基因大肠 杆菌分泌的酶能将此药物“激活”，形成 一种有效的毒素，将其周围的癌细胞杀死， 而不伤害其它组织器官。
第19章
生物技术药物制剂
生物技术将是未来经济发展的新动力 第一次技术革命 工业革命 解放人的双手 第二次技术革命 信息技术 扩展人的大脑 第三次技术革命 生物技术 改造生命本身
生物技术的定义
1982年，国际合作与发展组织的定义为：生物 技术是应用自然科学及工程学的原理，依靠微生物、 动物、植物体作为反应器将生物材料进行加工以提 供产品为社会服务的技术。
➢19世纪中期，法国微生物学家巴斯德发现了发酵现象，这可以说是生物工程 的一个里程碑。
➢20世纪初，第一次世界大战期间，人们用发酵法生产原料，制造炸药，从此 发酵工业开始出现。
➢20世纪40年代发现了青霉素，抗生素工业开始出现。
➢20世纪60年代，日本人在制造氨基酸产品时发明了固定化酶连续使用的新技 术，于是使酶制剂、氨基酸、核酸、有机酸发酵工业相继获得了发展。
现代生物技术发展阶段
➢到了20世纪70的代初，随着分子生物学的发展、杂交瘤技 术的产生、单克隆抗体的出现、固定化技术的提高，逐渐出 现了生物技术（biotechnology）这个词，形成了现代新生物 工程。
医药生物技术（包括生物技术药物、疫 苗、血液制品、生化药物、诊断试剂、 抗生素等）
稀少珍贵的蛋白质药物
美国政府技术顾问委员会(OAT) 的定义是：应 用生物或来自生物体的物质制造或改进一种商品的 技术，其中还包括改良有重要经济价值的植物与动 物和利用微生物改良环境的技术。该定义强调了生 物技术的商品属性。
第19章
生物技术药物制剂
生物技术将是未来经济发展的新动力 第一次技术革命 工业革命 解放人的双手 第二次技术革命 信息技术 扩展人的大脑 第三次技术革命 生物技术 改造生命本身
生物技术的定义
1982年，国际合作与发展组织的定义为：生物 技术是应用自然科学及工程学的原理，依靠微生物、 动物、植物体作为反应器将生物材料进行加工以提 供产品为社会服务的技术。
➢19世纪中期，法国微生物学家巴斯德发现了发酵现象，这可以说是生物工程 的一个里程碑。
➢20世纪初，第一次世界大战期间，人们用发酵法生产原料，制造炸药，从此 发酵工业开始出现。
➢20世纪40年代发现了青霉素，抗生素工业开始出现。
➢20世纪60年代，日本人在制造氨基酸产品时发明了固定化酶连续使用的新技 术，于是使酶制剂、氨基酸、核酸、有机酸发酵工业相继获得了发展。
现代生物技术发展阶段
➢到了20世纪70的代初，随着分子生物学的发展、杂交瘤技 术的产生、单克隆抗体的出现、固定化技术的提高，逐渐出 现了生物技术（biotechnology）这个词，形成了现代新生物 工程。
医药生物技术（包括生物技术药物、疫 苗、血液制品、生化药物、诊断试剂、 抗生素等）
稀少珍贵的蛋白质药物
美国政府技术顾问委员会(OAT) 的定义是：应 用生物或来自生物体的物质制造或改进一种商品的 技术，其中还包括改良有重要经济价值的植物与动 物和利用微生物改良环境的技术。该定义强调了生 物技术的商品属性。
沈阳药科大学《药剂学》课件第三章 灭菌制剂与无菌制剂(4)
四、输液举例
1、葡萄糖注射液 注射用葡萄糖 50g 100g 1%盐酸 适量 适量 注射用水加至 1000ml 1000ml 制法 葡萄糖 ---- 煮沸的注射用水（使成 50 ～ 60% 的浓溶液） ----加盐酸、同时加浓溶液量的0.1%(g/ml)的活性炭---混匀--热煮沸约15分钟----趁热滤过脱炭---滤液加注射 用水稀释至所需量， ------ 测定 pH 及含量 ---- 反复滤过 至澄明----灌装---封口---115℃30分灭菌 。
1.
澄明度与微粒检查 滤膜显微镜法和库尔特计数器 2. 热原无菌检查
3.
酸碱度及含量测定
（八）输液的包装
三、输液存在的问题及解决方 法
一)染菌 原因:污染、灭菌、包装 尽量减少生产过程中的污染，同时还要严 格灭菌，严密包装。 (二)热原反应：同注射剂 (三)澄明度与微粒的问题
微粒产生的原因及解决办法
第四节 输 液
一、概述 （一）概念：输液(infusion solution)： 是指由静脉滴注输入体内的大剂量 注射液，它是注射剂一个分支。 由于其用量和给药方式与普通注射 剂不同，故质量要求，生产工艺等 均有一定差异，
(二) 输液的种类
1. 电解质输液：用以补充体内水份、电解质， 纠正体内酸碱平衡等。如氯化钠注射液、复 方氯化钠注射液、乳酸钠注射液等。 2. 营养输液 ：有糖类输液、氨基酸输液、脂肪 乳剂输液等。 3. 胶体输液：有多糖类、明胶类、高分子聚合 物等，
1. 质量要求
微粒直径 80%<1m ，微粒大小 均匀；不得有大于3m的微粒。 (2) 成品耐受高压灭菌，在贮存期内 乳剂稳定，成份不变。 (3)无副作用，无抗原性，无降压作 用与溶血作用。
沈阳药科大学药剂学PPT
▪ 凡例（总说明） ▪ 正文（主要内容） ▪ 附录（制剂通则和通用检查方法）
（制剂通则：剂型的概念、一般标准、常规检 查方法等）
２、处方 处方的概念
医疗和生产部门用于药剂调剂的重要书面文件。
类型 ▪ 法定处方：药典、部标、国标收载的，有法律约束力； ▪ 协定处方：根据本医院或本地区需要制定，医院药剂科用于常用
L-HPC
吸水体积膨胀500-700倍
交联PVP
水中迅速溶胀，不形成凝胶；性能优
交联羧甲基纤维素钠 不溶于水，吸水溶胀；与CMS-Na
CCNa
合用效果优
泡腾剂
碳酸氢钠+酸
（避免受潮）
泡腾片
崩解剂加入方法： 内加（25-50％）、外加（75-50％）或内外加（片重的5-20％）
4、润滑剂（助流、抗粘、润滑剂）
4、包衣材料与工序
种类
糖衣
工序
隔离层 粉衣层 无色糖衣 有色糖衣
材料
10％玉米朊乙醇液、15－20％虫胶乙醇液 糖浆+滑石粉交替 糖浆 糖浆＋色素
打光
川蜡
胃溶 高效包衣机 HPMC、羟丙基纤维素（HPC）、PVP、
型
↓
丙烯酸树脂Ⅳ号（Eudragit E型）
薄肠 膜溶 衣型
水不 溶型
包衣材料雾化 丙烯酸树脂Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ号（ Eudragit L、S型）
喷入
邻苯二甲酸醋酸纤维素（CAP）
↓
温风干燥 邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素（HPMCP）
↓
邻苯二甲酸聚乙烯醇酯（PVAP）
固化
EC、醋酸纤维素
50℃干燥
包衣辅助性辅料：
▪ 增塑剂－－－丙二醇、蓖麻油、聚乙二醇、
硅油、甘油、邻苯二甲酸二乙酯
（制剂通则：剂型的概念、一般标准、常规检 查方法等）
２、处方 处方的概念
医疗和生产部门用于药剂调剂的重要书面文件。
类型 ▪ 法定处方：药典、部标、国标收载的，有法律约束力； ▪ 协定处方：根据本医院或本地区需要制定，医院药剂科用于常用
L-HPC
吸水体积膨胀500-700倍
交联PVP
水中迅速溶胀，不形成凝胶；性能优
交联羧甲基纤维素钠 不溶于水，吸水溶胀；与CMS-Na
CCNa
合用效果优
泡腾剂
碳酸氢钠+酸
（避免受潮）
泡腾片
崩解剂加入方法： 内加（25-50％）、外加（75-50％）或内外加（片重的5-20％）
4、润滑剂（助流、抗粘、润滑剂）
4、包衣材料与工序
种类
糖衣
工序
隔离层 粉衣层 无色糖衣 有色糖衣
材料
10％玉米朊乙醇液、15－20％虫胶乙醇液 糖浆+滑石粉交替 糖浆 糖浆＋色素
打光
川蜡
胃溶 高效包衣机 HPMC、羟丙基纤维素（HPC）、PVP、
型
↓
丙烯酸树脂Ⅳ号（Eudragit E型）
薄肠 膜溶 衣型
水不 溶型
包衣材料雾化 丙烯酸树脂Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ号（ Eudragit L、S型）
喷入
邻苯二甲酸醋酸纤维素（CAP）
↓
温风干燥 邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素（HPMCP）
↓
邻苯二甲酸聚乙烯醇酯（PVAP）
固化
EC、醋酸纤维素
50℃干燥
包衣辅助性辅料：
▪ 增塑剂－－－丙二醇、蓖麻油、聚乙二醇、
硅油、甘油、邻苯二甲酸二乙酯
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生物技术或称生物工程是应用生物体（包括 微生物、动物细胞，植物细胞）或其组成部 分（细胞器和酶），在最适条件下，生产有 价值的产物或进行有益过程的技术
现代生物技术主要包括基因工程、细胞工程 与酶工程，此外还有发酵工程（微生物工程） 与生化工程
生物技术药物是指采用现代生物技术，借 助某些微生物、植物或动物来生产所需的 药品。 采用DNA重组技术或其它生物新技术研制 的蛋白质或核酸类药物，也称为生物技术 药物
不完全水解是在酶或稀酸等较温和的条件下进行， 水解产物有肽段与氨基酸
蛋白质在4.2mol/LNaOH溶液中水解10h，使蛋白质 完全水解，碱水解对半脱氨酸、丝氨酸、苏氨酸、 精氨酸等有破坏作用，同时使各种氨基酸发生消旋
2）蛋白质的氧化
蛋白质中具有芳香侧链的氨基酸，如甲硫 氨酸、半胱氨酸可以在一些氧化剂的作用 下氧化，而使一些多肽类激素和蛋白质失 去活性
蛋白质稳定性监测数据表明其降解过程不符 合 Arrhenius关系，故蛋白质类药物稳定性 的加速实验中应慎重选择其最高温度
1）蛋白质的水解
蛋白质可被酸、碱和蛋白酶催化水解，使蛋白质分 子断裂，分子量逐渐变小，成为分子量大小不等的 肽段和氨基酸
完全水解是在5.7mol／L盐酸中，于110℃高温20h可 完全变成氨基酸
三、生物技术药物的结构特点与理化 性质
（一）蛋白质的结序排列，通过肽 键相连而成的多肽链 蛋白质分子量很大，一般在5×103~5×106 蛋白质的肽链结构包括氨基酸组成、氨基酸排列 顺序、肽链数目、末端组成和二硫键的位置等 组成蛋白质的氨基酸有20多种 肽、多肽、肽键、氨基酸序列
第十九章 生物技术药物制剂
大纲要求
掌握：生物技术的基本概念，生物技术药 物的结构特点与理化性质，蛋白质类药物 的一般处方组成，液体剂型中蛋白质类药 物的稳定化 熟悉: 固体状态蛋白质药物的稳定性与工艺 了解：生物技术药物的研究概况，非注射 给药系统，新型注射(植入)给药系统
一、生物技术的基本概念（掌握）
（2）紫外吸收：大部分蛋白质均含有带苯 核的苯丙氨酸、酪氨酸与色氨酸，苯核在 紫外280nm有最大吸收。氨基酸在紫外 230nm显示强吸收
（3）蛋白质两性本质与电学性质
蛋白质除了肽链N-末端有自由的氨基和C-末 端有自由的羧基外，在氨基酸的侧链上还有 很多解离基团，如赖氨酸的-氨基，谷氨酸 的γ羧基等。这些基团在一定 pH条件下都能 发生解离而带电
当蛋白质用碱水解时往往会使某些氨基酸产生消旋 作用
影响氨基酸消旋作用的因素有温度、pH值、离子 强度和金属离子螯合作用
蛋白质中氨基酸的消旋作用一般能使氨基酸成为非 代谢的形式
近十几年来，生物技术在医药方 面取得了惊人的成就，已有不少生
物技术药物应用于临床
二、生物技术药物的研究概况（了解）
目前国内外已批准上市的生物技术药物产品 约40余种，见表19-1 正在研究的有数百种之多，部分正在研究的 生物技术或其他来源的药物列于表19-2中， 这些药物均属肽类与蛋白质类药物 随着生物技术药物的发展，肽和蛋白质药物 制剂的研究与开发，已成为医药工业中一个 重要的领域 也给药物制剂带来了新的挑战
因此蛋白质是两性电解质，在不同pH条件 下蛋白质会成为阳离子、阴离子或二性离子
2．蛋白质的不稳定性
蛋白质的稳定性对于蛋白质类药物的制剂研究、 生产、贮存等极为重要
（1）由于共价键引起的不稳定性
蛋白质的降解途径：共价键改变引起蛋白质 不稳定的化学反应有水解、氧化、消旋化和 二硫键的断裂与交换(蛋白质的特有反应) ， 有时几种反应同时进行
这种空间排布的变化，仅涉及到氢键等次级 键的生成与断裂，但不涉及共价键的生成与 断裂
蛋白质分子只有在其立体结构呈特定的构象 时才有生物活性
形成稳定的蛋白质分子构象的作用力有氢键、 疏水作用力、离子键、范德华力、二硫键与 配位键。除二硫键为共价键外，其余都是非 共价键，维持蛋白质构象是弱作用力
（二）蛋白质的理化性质
挑战
① 生物技术产品多为多肽和蛋白质类，性质 很不稳定，极易变质—稳定性
② 这类药物对酶敏感又不易穿透胃肠粘膜， 故只能注射给药，使用很不方便 ——顺 应性
运用制剂手段将这类药物制成口服制剂或通过 其他途径给药，以提高其稳定性和患者使用的 顺应性，是一项非常有意义的工作，具有潜在 的研究价值和广阔的应用前景
三级结构是指一条螺旋肽链，即已折叠的肽 链在分子中的空间构型，即分子中的三维空 间排列或组合方式系一条多肽链中所有原子 的空间排布
四级结构是指具有三级结构的蛋白质各亚基 聚合而成的大分子蛋白质
蛋白质高级结构示意图
蛋白质分子的构象又叫空间结构、高级结 构、立体结构、三维构象等，它是指蛋白质 分子中所有原子在三维空间中的排布
蛋白质结构可分为一、二、三、四级结构
一级结构为初级结构，指蛋白质多肽链中 的氨基酸排列顺序，包括肽链数目和二硫 键位置；
二、三、四级结构为高级结构或空间结构
高级结构和二硫键对蛋白质的生物活性有 重要影响
2．蛋白质的高级结构
二级结构指蛋白质分子中多肽链骨架的折叠 方式，即肽链主链有规律的空间排布，一般 有螺旋结构与折叠形式
1．蛋白质的一般理化性质
蛋白质的分子量 蛋白质在水中形成亲水胶体，颗粒大小在l nm ~100nm之间 它不能透过半透膜 由于蛋白质分子中存在极性基团如-NH3+、COO-、-NH2、-OH、-SH等，可形成水化层而 稳定
（1）旋光性：蛋白质分子总体旋光性由构 成氨基酸各个旋光度的总和决定，通常是 右旋，它由螺旋结构引起。蛋白质变性， 螺旋结构松开，则其左旋性增大
影响氧化的因素有温度、pH值、缓冲介质、 催化剂的种类和氧的强度等
巯基的氧化在碱性条件下，特别是在金属 离子（如Cu2+）的存在下容易发生
3）外消旋作用
某些旋光性物质在化学反应过程中，由于不对称碳 原子上的基团在空间位置上发生转移，使D-或L型化合物转变为D-型和L-型各50％的混合物，彼 此旋光值抵消，失去旋光性，这种现象称为外消旋 作用
现代生物技术主要包括基因工程、细胞工程 与酶工程，此外还有发酵工程（微生物工程） 与生化工程
生物技术药物是指采用现代生物技术，借 助某些微生物、植物或动物来生产所需的 药品。 采用DNA重组技术或其它生物新技术研制 的蛋白质或核酸类药物，也称为生物技术 药物
不完全水解是在酶或稀酸等较温和的条件下进行， 水解产物有肽段与氨基酸
蛋白质在4.2mol/LNaOH溶液中水解10h，使蛋白质 完全水解，碱水解对半脱氨酸、丝氨酸、苏氨酸、 精氨酸等有破坏作用，同时使各种氨基酸发生消旋
2）蛋白质的氧化
蛋白质中具有芳香侧链的氨基酸，如甲硫 氨酸、半胱氨酸可以在一些氧化剂的作用 下氧化，而使一些多肽类激素和蛋白质失 去活性
蛋白质稳定性监测数据表明其降解过程不符 合 Arrhenius关系，故蛋白质类药物稳定性 的加速实验中应慎重选择其最高温度
1）蛋白质的水解
蛋白质可被酸、碱和蛋白酶催化水解，使蛋白质分 子断裂，分子量逐渐变小，成为分子量大小不等的 肽段和氨基酸
完全水解是在5.7mol／L盐酸中，于110℃高温20h可 完全变成氨基酸
三、生物技术药物的结构特点与理化 性质
（一）蛋白质的结序排列，通过肽 键相连而成的多肽链 蛋白质分子量很大，一般在5×103~5×106 蛋白质的肽链结构包括氨基酸组成、氨基酸排列 顺序、肽链数目、末端组成和二硫键的位置等 组成蛋白质的氨基酸有20多种 肽、多肽、肽键、氨基酸序列
第十九章 生物技术药物制剂
大纲要求
掌握：生物技术的基本概念，生物技术药 物的结构特点与理化性质，蛋白质类药物 的一般处方组成，液体剂型中蛋白质类药 物的稳定化 熟悉: 固体状态蛋白质药物的稳定性与工艺 了解：生物技术药物的研究概况，非注射 给药系统，新型注射(植入)给药系统
一、生物技术的基本概念（掌握）
（2）紫外吸收：大部分蛋白质均含有带苯 核的苯丙氨酸、酪氨酸与色氨酸，苯核在 紫外280nm有最大吸收。氨基酸在紫外 230nm显示强吸收
（3）蛋白质两性本质与电学性质
蛋白质除了肽链N-末端有自由的氨基和C-末 端有自由的羧基外，在氨基酸的侧链上还有 很多解离基团，如赖氨酸的-氨基，谷氨酸 的γ羧基等。这些基团在一定 pH条件下都能 发生解离而带电
当蛋白质用碱水解时往往会使某些氨基酸产生消旋 作用
影响氨基酸消旋作用的因素有温度、pH值、离子 强度和金属离子螯合作用
蛋白质中氨基酸的消旋作用一般能使氨基酸成为非 代谢的形式
近十几年来，生物技术在医药方 面取得了惊人的成就，已有不少生
物技术药物应用于临床
二、生物技术药物的研究概况（了解）
目前国内外已批准上市的生物技术药物产品 约40余种，见表19-1 正在研究的有数百种之多，部分正在研究的 生物技术或其他来源的药物列于表19-2中， 这些药物均属肽类与蛋白质类药物 随着生物技术药物的发展，肽和蛋白质药物 制剂的研究与开发，已成为医药工业中一个 重要的领域 也给药物制剂带来了新的挑战
因此蛋白质是两性电解质，在不同pH条件 下蛋白质会成为阳离子、阴离子或二性离子
2．蛋白质的不稳定性
蛋白质的稳定性对于蛋白质类药物的制剂研究、 生产、贮存等极为重要
（1）由于共价键引起的不稳定性
蛋白质的降解途径：共价键改变引起蛋白质 不稳定的化学反应有水解、氧化、消旋化和 二硫键的断裂与交换(蛋白质的特有反应) ， 有时几种反应同时进行
这种空间排布的变化，仅涉及到氢键等次级 键的生成与断裂，但不涉及共价键的生成与 断裂
蛋白质分子只有在其立体结构呈特定的构象 时才有生物活性
形成稳定的蛋白质分子构象的作用力有氢键、 疏水作用力、离子键、范德华力、二硫键与 配位键。除二硫键为共价键外，其余都是非 共价键，维持蛋白质构象是弱作用力
（二）蛋白质的理化性质
挑战
① 生物技术产品多为多肽和蛋白质类，性质 很不稳定，极易变质—稳定性
② 这类药物对酶敏感又不易穿透胃肠粘膜， 故只能注射给药，使用很不方便 ——顺 应性
运用制剂手段将这类药物制成口服制剂或通过 其他途径给药，以提高其稳定性和患者使用的 顺应性，是一项非常有意义的工作，具有潜在 的研究价值和广阔的应用前景
三级结构是指一条螺旋肽链，即已折叠的肽 链在分子中的空间构型，即分子中的三维空 间排列或组合方式系一条多肽链中所有原子 的空间排布
四级结构是指具有三级结构的蛋白质各亚基 聚合而成的大分子蛋白质
蛋白质高级结构示意图
蛋白质分子的构象又叫空间结构、高级结 构、立体结构、三维构象等，它是指蛋白质 分子中所有原子在三维空间中的排布
蛋白质结构可分为一、二、三、四级结构
一级结构为初级结构，指蛋白质多肽链中 的氨基酸排列顺序，包括肽链数目和二硫 键位置；
二、三、四级结构为高级结构或空间结构
高级结构和二硫键对蛋白质的生物活性有 重要影响
2．蛋白质的高级结构
二级结构指蛋白质分子中多肽链骨架的折叠 方式，即肽链主链有规律的空间排布，一般 有螺旋结构与折叠形式
1．蛋白质的一般理化性质
蛋白质的分子量 蛋白质在水中形成亲水胶体，颗粒大小在l nm ~100nm之间 它不能透过半透膜 由于蛋白质分子中存在极性基团如-NH3+、COO-、-NH2、-OH、-SH等，可形成水化层而 稳定
（1）旋光性：蛋白质分子总体旋光性由构 成氨基酸各个旋光度的总和决定，通常是 右旋，它由螺旋结构引起。蛋白质变性， 螺旋结构松开，则其左旋性增大
影响氧化的因素有温度、pH值、缓冲介质、 催化剂的种类和氧的强度等
巯基的氧化在碱性条件下，特别是在金属 离子（如Cu2+）的存在下容易发生
3）外消旋作用
某些旋光性物质在化学反应过程中，由于不对称碳 原子上的基团在空间位置上发生转移，使D-或L型化合物转变为D-型和L-型各50％的混合物，彼 此旋光值抵消，失去旋光性，这种现象称为外消旋 作用