最新沈阳药科大学《药剂学》课件第三章 灭菌制剂与无菌制剂(4ppt课件
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沈阳药科大学《药剂学》课件第三章 灭菌制剂与无菌制剂(4)
3. 无菌 眼部有无外伤是滴眼剂无菌要求严格程 度的界限。 用于眼外伤的眼用制剂要求绝对无菌， 包括手术后用药在内。不能添加抑菌剂 一般滴眼剂要求没有致病菌（绿浓杆菌 和金黄色葡萄球菌）。 多剂量滴眼剂需加入抑菌剂。滴眼剂的 抑菌剂要作用迅速，要在 1 ～ 2 小时内达 到无菌。
第四节 输 液
一、概述 （一）概念：输液(infusion solution)： 是指由静脉滴注输入体内的大剂量 注射液，它是注射剂一个分支。 由于其用量和给药方式与普通注射 剂不同，故质量要求，生产工艺等 均有一定差异，
(二) 输液的种类
1. 电解质输液：用以补充体内水份、电解质， 纠正体内酸碱平衡等。如氯化钠注射液、复 方氯化钠注射液、乳酸钠注射液等。 2. 营养输液 ：有糖类输液、氨基酸输液、脂肪 乳剂输液等。 3. 胶体输液：有多糖类、明胶类、高分子聚合 物等，
涤纶膜的处理： 逐张分散，用药用乙醇浸泡或放入蒸馏水 中于112～115℃热处理30分钟或煮沸30分 钟再用滤清的注射用水动态漂洗备用。 操作中要严格控制环境，防止污染。 对于某些碱性药液如碳酸氢钠，可考虑使 用聚丙烯薄膜。
(三) 输液的配制
输液配制，通常加入0.01%～0.5%的针用 活性炭，具体用量，视品种而异。 活性炭有吸附热原、杂质和色素的作用， 并可作助滤剂。 活性炭分次吸附较一次吸附好。 配制用具与安瓿剂基本相同 配制方法：浓配法和稀配法。
3.
粉末晶形检查 粉末晶形与制备工艺有密切关系， 如喷雾干燥法制得的多为球形，机 械分装易于控制。 而溶剂结晶者有针形、片状或各种 性状的多面体等，针形粉末分装时 最难掌握。 还应测定粉末的松密度(比容)，即单 位体积内药物的重量，
教学课件第三章灭菌制剂与无菌制剂固体制剂
口服吸收差、消化道刺激性强 适用于不宜口服的病人：不能吞咽、昏迷、严重呕吐 产生局部定位作用 ▪ 使用不方便、注射疼痛 ▪ 易交叉污染、安全性差 ▪ 制备过程复杂、质量要求高、成本高
4.注射剂一般质量要求
无菌：不含有任何活的微生物和芽孢 无热源：特别是供静脉及脊椎注射的制剂 澄明度：符合药典澄明度检查的要求 安全性：必须经过必要的动物实验以确保安全 渗透压：与血浆的渗透压相等或相等最好等张 PH：一般控制在4-9的范围内 稳定性：在有效期内稳定 降压物质：必须符合规定
四、注射剂的制备
原辐料的准备：符合药用要求 注射容器的处理：选用中性玻璃、含钡玻璃、含锆玻
璃容器进行切割、圆口、洗涤、干燥和灭菌 注射剂的配制与过滤：根据原料质量进行浓配或稀配，
必要时加入活性炭。首先经过粗滤然后进行精滤 注射剂的灌封：根据药物性质通入惰性气体 注射剂的灭菌与检漏：1~5毫升100度30分钟；10~20
C.折叠式空气过滤器：高效过滤器，除1㎛以下粒 子
4.洁净室的设计
A.一般生产区无洁净度要求 B.控制区的洁净度为10万级 C.洁净区的洁净度为1万级 D.无菌区的洁净度为100级
5.洁净区的基本布局要求
A.人流物流分开 B.门向洁净度高的方向开起 C.各洁净室之间的正压差在10Pa左右 D.光照大于300Lx E.人、物出口装有气阀
封
检 漏
擦 瓶
检
包 装
箱
库
安
半
瓿
成
质
品
检
质
印成 包品 质质 检检
二、注射用水的质量要求及其制备
1、注射用水的质量要求
pH（5-7 ）、氨（<0.00002% ）、氯化 物、硫酸盐与钙盐、硝酸盐与亚硝酸盐、二 氧 化碳、易氧化物、不挥发物及重金属应符 合规定
4.注射剂一般质量要求
无菌：不含有任何活的微生物和芽孢 无热源：特别是供静脉及脊椎注射的制剂 澄明度：符合药典澄明度检查的要求 安全性：必须经过必要的动物实验以确保安全 渗透压：与血浆的渗透压相等或相等最好等张 PH：一般控制在4-9的范围内 稳定性：在有效期内稳定 降压物质：必须符合规定
四、注射剂的制备
原辐料的准备：符合药用要求 注射容器的处理：选用中性玻璃、含钡玻璃、含锆玻
璃容器进行切割、圆口、洗涤、干燥和灭菌 注射剂的配制与过滤：根据原料质量进行浓配或稀配，
必要时加入活性炭。首先经过粗滤然后进行精滤 注射剂的灌封：根据药物性质通入惰性气体 注射剂的灭菌与检漏：1~5毫升100度30分钟；10~20
C.折叠式空气过滤器：高效过滤器，除1㎛以下粒 子
4.洁净室的设计
A.一般生产区无洁净度要求 B.控制区的洁净度为10万级 C.洁净区的洁净度为1万级 D.无菌区的洁净度为100级
5.洁净区的基本布局要求
A.人流物流分开 B.门向洁净度高的方向开起 C.各洁净室之间的正压差在10Pa左右 D.光照大于300Lx E.人、物出口装有气阀
封
检 漏
擦 瓶
检
包 装
箱
库
安
半
瓿
成
质
品
检
质
印成 包品 质质 检检
二、注射用水的质量要求及其制备
1、注射用水的质量要求
pH（5-7 ）、氨（<0.00002% ）、氯化 物、硫酸盐与钙盐、硝酸盐与亚硝酸盐、二 氧 化碳、易氧化物、不挥发物及重金属应符 合规定
沈阳药科大学药剂学PPT
▪ 凡例（总说明） ▪ 正文（主要内容） ▪ 附录（制剂通则和通用检查方法）
（制剂通则：剂型的概念、一般标准、常规检 查方法等）
２、处方 处方的概念
医疗和生产部门用于药剂调剂的重要书面文件。
类型 ▪ 法定处方：药典、部标、国标收载的，有法律约束力； ▪ 协定处方：根据本医院或本地区需要制定，医院药剂科用于常用
L-HPC
吸水体积膨胀500-700倍
交联PVP
水中迅速溶胀，不形成凝胶；性能优
交联羧甲基纤维素钠 不溶于水，吸水溶胀；与CMS-Na
CCNa
合用效果优
泡腾剂
碳酸氢钠+酸
（避免受潮）
泡腾片
崩解剂加入方法： 内加（25-50％）、外加（75-50％）或内外加（片重的5-20％）
4、润滑剂（助流、抗粘、润滑剂）
4、包衣材料与工序
种类
糖衣
工序
隔离层 粉衣层 无色糖衣 有色糖衣
材料
10％玉米朊乙醇液、15－20％虫胶乙醇液 糖浆+滑石粉交替 糖浆 糖浆＋色素
打光
川蜡
胃溶 高效包衣机 HPMC、羟丙基纤维素（HPC）、PVP、
型
↓
丙烯酸树脂Ⅳ号（Eudragit E型）
薄肠 膜溶 衣型
水不 溶型
包衣材料雾化 丙烯酸树脂Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ号（ Eudragit L、S型）
喷入
邻苯二甲酸醋酸纤维素（CAP）
↓
温风干燥 邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素（HPMCP）
↓
邻苯二甲酸聚乙烯醇酯（PVAP）
固化
EC、醋酸纤维素
50℃干燥
包衣辅助性辅料：
▪ 增塑剂－－－丙二醇、蓖麻油、聚乙二醇、
硅油、甘油、邻苯二甲酸二乙酯
（制剂通则：剂型的概念、一般标准、常规检 查方法等）
２、处方 处方的概念
医疗和生产部门用于药剂调剂的重要书面文件。
类型 ▪ 法定处方：药典、部标、国标收载的，有法律约束力； ▪ 协定处方：根据本医院或本地区需要制定，医院药剂科用于常用
L-HPC
吸水体积膨胀500-700倍
交联PVP
水中迅速溶胀，不形成凝胶；性能优
交联羧甲基纤维素钠 不溶于水，吸水溶胀；与CMS-Na
CCNa
合用效果优
泡腾剂
碳酸氢钠+酸
（避免受潮）
泡腾片
崩解剂加入方法： 内加（25-50％）、外加（75-50％）或内外加（片重的5-20％）
4、润滑剂（助流、抗粘、润滑剂）
4、包衣材料与工序
种类
糖衣
工序
隔离层 粉衣层 无色糖衣 有色糖衣
材料
10％玉米朊乙醇液、15－20％虫胶乙醇液 糖浆+滑石粉交替 糖浆 糖浆＋色素
打光
川蜡
胃溶 高效包衣机 HPMC、羟丙基纤维素（HPC）、PVP、
型
↓
丙烯酸树脂Ⅳ号（Eudragit E型）
薄肠 膜溶 衣型
水不 溶型
包衣材料雾化 丙烯酸树脂Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ号（ Eudragit L、S型）
喷入
邻苯二甲酸醋酸纤维素（CAP）
↓
温风干燥 邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素（HPMCP）
↓
邻苯二甲酸聚乙烯醇酯（PVAP）
固化
EC、醋酸纤维素
50℃干燥
包衣辅助性辅料：
▪ 增塑剂－－－丙二醇、蓖麻油、聚乙二醇、
硅油、甘油、邻苯二甲酸二乙酯
教学课件：第三章灭菌制剂与无菌制剂固体制剂
灭菌制剂
经过灭菌处理的制剂，确 保制剂中无任何活的微生 物，达到无菌状态。
无菌制剂
在生产过程中，制剂中不 含任何活的微生物，但在 使用前需要进行灭菌处理。
特点
具有高度的安全性，适用 于医疗、制药等领域，对 微生物污染有严格控制。
灭菌制剂与无菌制剂的重要性
保障安全
提高产品质量
灭菌制剂与无菌制剂在医疗、制药等 领域中具有至关重要的作用，能够保 障患者的安全和健康。
04
灭菌制剂与无菌制剂的发展趋势与挑
战
发展趋势
高效快速灭菌技术
随着科技的发展，新型灭菌技术如过氧化氢蒸汽、环氧乙 烷气体等逐渐取代传统的辐射灭菌和湿热灭菌，具有高效 快速、环保节能的优势。
智能化灭菌管理
通过引入物联网、大数据等技术，实现灭菌过程的实时监 控、数据采集和智能分析，提高灭菌过程的可控性和可靠 性。
程中保持无菌状态。
一次性使用医疗用品
03
如注射器、输液器等，这些产品在生产过程中需要进行灭菌处
理，以确保其在使用过程中保持无菌状态。
其他领域
食品工业
食品工业中，需要对食品包装材料、加工设备等进行灭菌处理，以确保食品的 安全性和保质期。
科学研究
在科学研究中，常常需要使用灭菌制剂和无菌制剂来确保实验结果的准确性和 可靠性。例如，在微生物学实验中，需要对培养基进行无菌处理，以确保实验 结果不受微生物污染的影响。
按制备方法分类
可分为湿热灭菌制剂、干 热灭菌制剂、辐射灭菌制 剂等。
按化学性质分类
可分为酸、碱、盐、氧化 剂、还原剂等灭菌制剂。
制备方法
湿热灭菌法
利用高温高压蒸汽进行灭菌，适 用于耐高温、高压的固体制剂。
3-药剂学-灭菌制剂与无菌制剂
1 无菌操作室的环境灭菌
甲醛溶液加热熏蒸法 紫外线灭菌 药液灭菌
2 无菌操作
环境灭菌 空气、桌椅、地面、墙壁 用具灭菌 容器、烧杯、量具、安瓿、管路等 操作人员 洗澡、手消毒、更换无菌服和鞋 禁止外漏头发和内衣、化妆、首饰佩戴 乙肝病毒携带者、皮肤等疾病患者操作 无菌室应进行无菌检查
无菌操作柜
射线灭菌法－微波灭菌法
用微波照射而产生的热杀灭微生物的方法 微波是指频率在300兆赫到300千兆赫之间的高频电磁 波。振动24.5亿/秒改变物品中的极性分子而产生热量 微波能穿透到介质的深部，通常可使介质表里一致地加 热。具有低温、常压、高效、快速、等特点
微波灭菌适应范围
部分水溶性性注射液 蜜丸、湿粉、颗粒剂等固体制剂 眼膏基质等半固体材料 存在灭菌不完全，劳动保护问题
●缺点：是穿透力弱，温度不易均匀，而且灭菌温度较 高，灭菌时间较长，不适于橡胶、塑料及大部分药品
干热灭菌举例：
干热灭菌柜、隧道灭菌系统 油溶液、脂肪类、软膏基质、粉末等 160～170℃ ＞120min 玻璃、瓷制、金属容器等 160℃ ＞120min 安瓿 200℃ ＞45min. 红外线隧道 ＞250℃ ＞ 45min
湿热灭菌－低温间歇灭菌法
将待灭菌的物品，用60℃～80℃水或流通蒸气加热1h， 将其中的细胞繁殖体杀死， 然后在室温中放置24h，让其中的芽胞发育成为繁殖体， 再次加热灭菌、放置，反复进行3～5次，直至消灭芽胞 为止。 本法适用于不耐高温的制剂的灭菌。 缺点是：费时，工效低，且芽胞的灭菌效果往往不理 想，必要时加适量的抑菌剂，以提高灭菌效率。美国及 英国药典没有收载本法。
（二）化学灭菌法
是指用化学药品直接作用于微生物将其杀死的方法 化学杀菌剂不能杀死芽孢，仅对繁殖体有效 气体灭菌法 环氧乙烷 甲醛 丙二醇等 化学杀菌剂 75%乙醇 0.1~0.2%苯扎溴铵溶液 2%煤酚皂溶液
最新《药剂学》第三章 液体制剂 注射剂 灭菌与无菌制剂(101P)讲学课件
This is because the semipermeable cell membrane cannot exclude isoosmotic solutios as it can other solutes, causing a concentration gradient.
调节渗透压的方法
2R-SO3H＋Ca2＋ （ R-SO3）2Ca＋2H+ R-N（CH3）3OH＋Cl- R-N（CH3)3Cl＋OH-
阳离子交换树脂
氢型：RSO3- H+ 钠型（稳定）
Na+
阴离子交换树脂
氢氧型：
RN+(CH3)3OH氯型（稳定）：
RN+(CH3)3 Cl-
阳床 脱气塔（CO2、NH3）阴床混合床 优点：水质化学纯度高，设备简单，耗能小，成本低
（四）注射剂的等渗与等张调节
Osmotic pressure－is the pressure that must be applied to a solution to prevent the inward flow of water across a semipermeable membrane.
（三）注射剂的附加剂
为了提高注射剂的有效性、安全性与稳定 性，注射剂中除主药外还可添加其它物质， 这些物质统称为“附加剂”.
附加剂在注射液中的主要作用：
（1）增加药物的理化稳定性 （2）增加主药的溶解度 （3）抑制微生物生长，尤其对多剂量注射
剂更要注意 （4）减轻疼痛或对组织的刺激性.
增溶剂、湿润剂或乳化剂
➢酸败—在贮存时植物油与空气、光线接触， 发生复杂的化学变化，产生低分子分解产 物：醛类、酮类和脂肪酸,具有特异的刺激 性臭味.
调节渗透压的方法
2R-SO3H＋Ca2＋ （ R-SO3）2Ca＋2H+ R-N（CH3）3OH＋Cl- R-N（CH3)3Cl＋OH-
阳离子交换树脂
氢型：RSO3- H+ 钠型（稳定）
Na+
阴离子交换树脂
氢氧型：
RN+(CH3)3OH氯型（稳定）：
RN+(CH3)3 Cl-
阳床 脱气塔（CO2、NH3）阴床混合床 优点：水质化学纯度高，设备简单，耗能小，成本低
（四）注射剂的等渗与等张调节
Osmotic pressure－is the pressure that must be applied to a solution to prevent the inward flow of water across a semipermeable membrane.
（三）注射剂的附加剂
为了提高注射剂的有效性、安全性与稳定 性，注射剂中除主药外还可添加其它物质， 这些物质统称为“附加剂”.
附加剂在注射液中的主要作用：
（1）增加药物的理化稳定性 （2）增加主药的溶解度 （3）抑制微生物生长，尤其对多剂量注射
剂更要注意 （4）减轻疼痛或对组织的刺激性.
增溶剂、湿润剂或乳化剂
➢酸败—在贮存时植物油与空气、光线接触， 发生复杂的化学变化，产生低分子分解产 物：醛类、酮类和脂肪酸,具有特异的刺激 性臭味.
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(二) 输液瓶的质量要求和清洁处理
中性硬质玻璃输液瓶、聚丙烯塑料瓶或塑 料袋
清洁：直接水洗、酸洗、碱洗、最后用注 射用水洗净。
用硫酸重铬酸钾清洁液洗涤效果较好。 碱洗法是用2%氢氧化钠溶液(50～60℃冲
洗，也可用1%～3%的碳酸钠溶液
输液瓶所用橡胶塞处理
橡胶塞可用酸碱法处理 水洗pH呈中性，用纯水煮沸30
1. 质量要求
(1) 微粒直径80%<1m，微粒大小 均匀；不得有大于3m的微粒。
(2)成品耐受高压灭菌，在贮存期内 乳剂稳定，成份不变。
(3)无副作用，无抗原性，无降压作 用与溶血作用。
2. 原料和乳化剂的选择
油：一般选用植物油，如大豆油、麻油、 红花油、棉子油等。
乳化剂：静脉注射用脂肪乳剂的乳化剂 常用的有卵磷脂、豆磷脂及普朗尼克F68(Pluronic F-68)等数种。一般以卵磷脂 为好。
沈阳药科大学《药剂学》课件第 三章 灭菌制剂与无菌制剂（4）
(二) 输液的种类
1. 电解质输液：用以补充体内水份、电解质， 纠正体内酸碱平衡等。如氯化钠注射液、复 方氯化钠注射液、乳酸钠注射液等。
2. 营养输液 ：有糖类输液、氨基酸输液、脂肪 乳剂输液等。
3. 胶体输液：有多糖类、明胶类、高分子聚合 物等，
分钟 用注射用水洗净。
垫隔离膜 ,涤纶膜
涤纶膜的处理： 逐张分散，用药用乙醇浸泡或放入蒸馏水
中于112～115℃热处理30分钟或煮沸30分 钟再用滤清的注射用水动态漂洗备用。 操作中要严格控制环境，防止污染。 对于某些碱性药液如碳酸氢钠，可考虑使 用聚丙烯薄膜。
(三) 输液的配制
输液配制，通常加入0.01%～0.5%的针用 活性炭，具体用量，视品种而异。
稳定剂：常用油酸钠。
处方：
大豆油（精制品） 150g
大豆磷脂（精制品） 15g
甘油（注射用） 25g
注射用水
பைடு நூலகம்
加至1000ml
制法
① 在配制罐中加适量水，加热 至55℃加乳化剂(如卵磷脂)搅拌 分散。
②甘油与稳定剂用水溶解，用 0.2m膜滤过后加入罐中。
③油(如精制大豆油)经0.2m膜 滤过后也加入罐中并搅拌均匀。
活性炭有吸附热原、杂质和色素的作用， 并可作助滤剂。
活性炭分次吸附较一次吸附好。 配制用具与安瓿剂基本相同 配制方法：浓配法和稀配法。
（四）输液的滤过
预滤时，滤棒上应先吸咐一层活性炭，并 在滤过开始，反复进行回滤到滤液澄明合 格为止。
精滤采用微孔滤膜，常用滤膜孔径为 0.65m 或 0.8m 。 或 用 加 压 三 级 ( 砂 滤 棒 G3滤球-微孔滤膜)过滤装置，
微粒产生的原因及解决办法
微粒产生的原因是多方面的。 (1)工艺操作中的问题 。 解决办法除了加强工艺过程管理外，近年
来采用层流净化空气，微孔薄膜滤过和联 动化等措施，使输液澄明度有很大提高。 (2)橡胶塞与输液容器质量不好， (3)原辅料质量对澄明度有显著影响 ，国 内已制订了输液用的原辅料质量标准。
。
注解：
葡萄糖注射液有时产生云雾状沉淀，一般 由于原料不纯或滤过时漏炭等原因造成， 解决办法采用浓配法、滤膜过滤，并加入 适量盐酸，中和胶粒上的电荷，加热煮沸， 使糊精水解，蛋白质凝聚。滤过除去。
不稳定：颜色变黄,pH下降（脱水、分解 出酸性物质）。解决办法：控制灭菌温度 及时间，调节pH在3.8-4.0较为稳定。
④ 分 散 均 匀 的 初 乳 液 ， 用 40m 滤 膜滤过，然经高压乳乳匀机进行 两次乳化。
在 搅 拌 下 加 水 至 足 量 ， 调 pH 检 查 半成品。
经10m滤膜滤过、灌装。
充N2，加橡胶塞及压铝盖。用旋 转 高 压 灭 菌 器 进 行 121℃ ， F0 为 20的条件下灭菌。灭菌完毕后， 冲热水逐渐冷却。
2、静脉注射脂肪乳剂
静脉注射脂肪乳剂输液是以植物油脂为主 要成份，加乳化剂与注射用水而制成的水 包油型乳剂
可供静脉注射，能完全被机体代谢与利用。 制备静脉注射脂肪乳剂的关键是选用高纯
度原料、毒性低、乳化力强的乳化剂， 采用合理的处方、严格的制备技术和必要
的设备，制得油滴大小适当、粒度均匀、 质量稳定的脂肪乳剂。
(七) 输液的质量检查
1. 澄明度与微粒检查 滤膜显微镜法和库尔特计数器
2. 热原无菌检查
3. 酸碱度及含量测定 （八）输液的包装
三、输液存在的问题及解决方 法
一)染菌 原因:污染、灭菌、包装
尽量减少生产过程中的污染，同时还要严 格灭菌，严密包装。
(二)热原反应：同注射剂 (三)澄明度与微粒的问题
(五) 输液的灌封
药液灌注
加膜
轧铝盖
塞橡胶塞
(六) 输液的灭菌
输液从配制到灭菌，以不超过4小时 为宜，减少微生物污染繁殖的机会
一般预热20～30分钟，如果骤然升温， 能引起输液瓶爆作，待达到灭菌温度 115℃ 、 8.64kPa(0.7kg/cm2) 维 持 30 分 钟，
对于大容器要求F0值大于8分钟，常 用12分钟。
在 4 ～ 10℃ 下 贮 存 ， 但 是 不 可 冰 冻，否则油滴变大。
第五节 注射用无菌粉末
注射用无菌粉末简称粉针。凡是在水溶液 中不稳定的药物，如青霉素G、先锋霉素 类及一些医用酶制剂(胰蛋白酶、辅酶A) 及血浆等生物制剂，均需制成注射用无菌 粉末。
注射用冷冻干燥制品：冷冻干燥法制得的 粉末
四、输液举例
1、葡萄糖注射液
注射用葡萄糖
50g
100g
1%盐酸
适量 适量
注射用水加至 1000ml 1000ml
制法
葡萄糖----煮沸的注射用水（使成50～60%的浓溶液） ----加盐酸、同时加浓溶液量的0.1%(g/ml)的活性炭---混匀--热煮沸约15分钟----趁热滤过脱炭---滤液加注射 用水稀释至所需量，------测定pH及含量----反复滤过 至澄明----灌装---封口---115℃30分灭菌
注射用无菌分装产品：用其它方法如灭菌 溶剂结晶法、喷雾干燥法制得。
注射用无菌粉末的生产必须在无 菌室内进行，特别是一些关键工序， 更应严格要求，可采用层流洁净装 置，保证无菌无尘。
注射用无菌粉末的质量要求与注 射用水溶液基本一致。