第三章 灭菌制剂和无菌制剂3

目前制造安瓿根据它们的组成可分：中性玻璃、 含钡玻璃与含锆玻璃三种。 中性是低硼硅酸盐玻璃，化学稳定性较好，作为 pH接近中性或弱酸性注射剂的容器，如各种输液、 葡萄糖注射液、注射用水等可以中性玻璃安瓿。 含钡玻璃的耐碱性能好，可作碱性较强注射剂的 容器，如磺胺嘧啶钠注射液(pH10～10.5)。 含锆玻璃系含少量氧化锆的中性玻璃，具有更高 的化学稳定性，耐酸、耐碱性均好，不易受药液 侵蚀，此种玻璃安瓿可用于盛装如乳酸钠、碘化 钠、磺胺嘧啶钠、酒石酸锑钾等注射液。除玻璃 组成外，安瓿的制法、贮藏、退火等技术条件， 也在一定程度上影响安瓿的质量。
(四) 安瓿的切割与圆口
手工切割适于小量生产，采用安瓿切 割板，按规定长度调好砂石和档板之 间的距离，采用半拉半揿动作折断瓶 颈。 圆口系利用强烈火焰喷烘颈口截面， 使熔融光滑。 圆口完毕后拍出安瓿内的玻屑，贮存 时不得重压。
(五) 安瓿的洗涤
安瓿可先灌瓶蒸煮，进行热处理。 一般使用离子交换水，质量较差的安瓿须用 0.5% 的醋酸水溶液，灌满后，以 100℃30 分 钟热处理。此项操作在灭菌器内或热处理连 动机内进行。 蒸瓶的目的是使瓶内灰尘和附着的砂粒等杂 质经加热浸泡后落入水中，容易洗涤干净， 同时也是一种化学处理，让玻璃表面的硅酸 盐水解，微量的游离碱和金属离子溶解，使 安瓿的化学稳定性提高。 安瓿的洗涤方法一般有甩水洗涤法和加压 喷射气水洗涤法两种。
室内墙壁要平直，无缝隙，无死角，无颗粒性物 质脱落，内墙饰面材料可用环氧树脂漆，天棚呈 弧形，易清洗，易消毒。 室内电气线路，抽气管道应全部嵌人夹墙内，墙 壁与天棚及地板连接处，亦应砌成弧形，便于刷 洗。 地板可用水磨石或环氧树脂涂面，光滑、平整、 耐腐蚀。 100 级洁净室不宜设置地漏。要求较高的洁净室 采用空调，不设计窗户。 门要求光滑，关闭严密。 开启方向朝洁净度高的房间，门框应无门槛。
如耐热性能差则在熔封或加热灭菌后往 往发生爆裂、漏气等现象。 玻璃安瓿的清洁度不良，特别是粘着于 瓶壁的麻点或玻屑等不易洗净，而在灌 封及热压灭菌后往往脱落而成废品。 外形规格差别大的安瓿，不利于机械自 动化生产，如颈丝粗细相差过大，在灌 封机上灌封时就会产生玻屑或封口不严 产生毛细孔或出现爆头现象。
三、注射液的配制与滤过
(一) 注射液的配制 1. 原辅料的质量要求与投料计算 供注射用的原料药，必须符合《中国 药典》2000 年版所规定的各项杂质检查 与含量限度。 医疗上确实需要，必须将普通药用原 料进行精制，使之符合注射原料标准， 并经有部部门批准后方可使用。 活性炭要使用针剂用炭。
(二) 检漏
检漏一般应用一种灭菌检漏两用灭菌器。灭菌完 毕后，稍开锅门，从进水管，放进冷水淋洗安瓿 使温度降低，然后关紧锅门并抽气，灭菌器内压 力逐渐降低。 如有漏气安瓿，则安瓿内空气也被抽出。当真空 度达到 85.3 ～ 90.6kPa(640 ～ 680mmHg) 后，停 止抽气。 将颜料溶液吸入灭菌锅中至盖过安瓿后，然后关 闭色水阀，放开气阀，再将色水抽回贮器中，开 启锅门，将注射剂车架推出，淋洗后检查，剔去 带色的漏气安瓿。 也可在灭菌后，趁热立即于灭菌锅内放入颜色水， 安瓿遇冷内部压力收缩，颜色水即从漏气的毛细 孔进入而被检出
玻璃容器的要求
1) 安瓿玻璃应无色透明，以便于检查澄明度、杂质 以及变质情况； (2) 应具有低的膨胀系数这种优良的耐热性，以耐受 洗涤和灭菌过程中所产生的热冲击，使在生产过程中 不易冷爆破裂； (3) 要有足够的物理强度以耐受当热压灭菌时所产生 较高的压力差，并避免在生产、装运和保存过程中所 造成的破损； (4) 应具有高度的化学稳定性，不改变溶液的pH，不 易被注射液所侵蚀； (5) 熔点较低，易于熔封； (6) 不得有气泡、麻点及砂粒。
缓冲瓶
硫酸
1%的高锰酸钾
碱性焦性没食子酸
安瓿
二氧化碳
浓硫酸
硫酸铜溶 液
50%甘油溶液
1%的高锰酸钾溶液
安瓿
五、注射剂的灭菌和检漏
(一) 注射剂的灭菌 对热不稳定的产品，在避菌条件较好的情况下 生产的注射剂，一般1～5ml安瓿可用流通蒸气 灭 菌 100℃30 分 钟 ， 10 ～ 20ml 安 瓿 使 用 100℃45分钟。 灭菌时间还可根据情况延长或缩短。要求按灭 菌效果F0值大于8进行验证。。 注射剂从配制到灭菌，必须在规定时间内完成 (一般12小时)。 凡能耐热的产品，宜采用115℃烘箱内用120～140℃ 温度干燥。盛装无菌操作或低温灭菌的安瓿 则须用180℃干热灭菌一个半小时。 大量生产，现多采用隧道式烘箱，采用适 当的辐射原件组成的远红外干燥装置，温度 可达 250 ～ 350℃，一般 350℃经 5 分钟，能 达到安瓿灭菌的目的。 经过 350℃的高温，很快就完成了干热灭菌， 而且安瓿极为洁净。 灭菌好的空安瓿存放柜应有净化空气保护， 安瓿存放时间不应超过24小时。
内部结构
二、注射剂的容器和处理方法
(一) 注射剂容器种类和式样 注射剂的容器是由硬质中性玻璃制成的安瓿或其它 式样的容器(如青霉素小瓶、输液瓶等)。 安瓿的式样目前采用有颈安瓿与粉末安瓿两种。其容 积通常为1、2、5、10、20ml等几种规格。 粉末安瓿系供分装注射用粉末或结晶性药物之用。 故瓶的口颈粗或带喇叭口，便于将药物装入，这种瓶 的瓶身与颈同粗，在颈与身的连接处吹有沟槽，以便 临用时锯开，灌入溶剂溶解后注射。 目前国内规定用易折安瓿，即在安瓿上有一环或刻 痕，此种安瓿又叫刻痕色点曲颈易折安瓿。
六、注射剂的质量检查
(一)澄明度检查 白点多为原料或安瓿产生；纤维多半因环 境污染所致；玻屑往往是由于割口灌封不 当所造成。 我国对澄明度检查的要求：取供试品，在 黑色背景、20W照明荧光灯光源下，用目 检视，应符合卫生部关于澄明度检查判断 标准的规定。 国内生产的 BY-1 型澄明度检测仪可以用 于澄明度检查，并可调节照度，使用方便。
(三)通气问题
• ，常用的有氮气和二氧化碳， • 高纯度的氮可不经处理， • 纯度差的氮气可先通过缓冲瓶，然后经硫 酸、碱性焦性没食子酸、1%的高锰酸钾溶 液处理。 • 二氧化碳可用装有浓硫酸、硫酸铜溶液、 1%的高锰酸钾溶液与50%甘油溶液的洗气 瓶处理。通气时安瓿先通气，再灌注药液，
纯度差的氮气
滤过装置
(1)高位静压滤过装置

(2)减压滤过装置
(3)加压滤过装置：
减压滤过装置
加压滤过装置
四、注射液的灌封
• (一)手工灌封
(二)机械灌封
①移动齿档送安瓿； ②灌注针头下降； ③灌注药液入安瓿； ④灌注针头上升后安瓿离开同时灌注器吸 入药液。 四个动作顺序进行，而且必须协调，这主 要通过主轴上的侧凸轮和灌注凸轮来实现 的。
3. 配制方法
配液方式有两种，一种是将原料加入所 需的溶剂中一次配成所需的浓度即所谓稀配 法，原料质量好的可用此法。 另外还有全部原料药物加入部分溶剂中 配成浓溶液，加热过滤，必要时也可冷藏后 再滤过，然后稀释至所需浓度，此法叫浓配 法，溶解度小的杂质在浓配时可以滤过除去。 配制所用注射用水其贮存时间不得超过 12小时。
微孔滤膜
微孔滤膜在注射剂应用较多，常用醋酸纤维膜、硝 酸纤维膜、醋酸纤维与硝酸纤维混合酯膜、聚碳酸 酯膜[4]、核微孔滤膜[5]等。 ①微孔滤膜的性能测定；，通常主要测定孔径大小， 孔径分布、流速等。 孔径大小测定一般用气泡法，每种滤膜都有特定的 气泡点，它是滤膜孔隙度额定值的函数，是推动空 气通过被液体饱和的膜滤器所需的压力。 在未达此压力以前，滤孔仍滞留着液体，当压力不 断增加达到克服滤膜上较大孔中液体的表面张力时， 则滤液就从孔中排出，使气泡出来，这个压力值就 是气泡点。通过实验测定气泡点，可以算出薄膜孔 径的大小。
微孔滤膜
测试方法：将微孔滤膜湿润后装在过滤器 中，并在滤膜上覆盖一层水，从滤过器下 端通入氮气。当压力升高至一定值，滤膜 上面水层中开始有连续气泡逸出时，此压 力值即为该滤膜气泡点。 流速的测定；常在一定压力下，以一定面 积的滤膜滤过一定体积的水求得。 此外对于用于除菌滤过的滤膜，还应测定 其截留细菌的能力。
(三) 安瓿的检查
一般必须通过物理和化学检查。 物理检查：主要检查安瓿外观、尺寸、应力、 清洁度、热稳定性等，具体要求及检查方法， 可参照中华人民共和国国家标准(安瓿)。 化学检查：玻璃容器的耐酸性、耐碱性检查 和中性检查，可按有关规定的方法进行。 装药试验：必要时特别当安瓿材料变更时， 理化性能检查虽合格，尚需作装药试验，证 明无影响方能应用。
对于不易滤清的药液可加0.1%～0.3%的活性 炭或通过铺有炭层的布氏漏斗。 但使用活性炭时要注意其对药物的吸附作用， 特别对小剂量药物如生物碱盐等的吸附，要 通过加炭前后药物含量的变化，确定能否使 用 活性炭在酸性溶液中吸附作用较强，在碱性 溶液中有时出现“胶溶”或脱吸附作用，反 使溶液中的杂质增加，故活性炭最好用酸处 理并活化后使用，
微孔滤膜
②微孔滤膜的物理化学性质： 纤维素混合酯滤膜 ( 商品名叫 MF-Millipore) 在干热 125℃以下在空气中是稳定的，在 125℃以上就逐 渐分解，故在121℃热压灭菌，滤膜不受影响。 聚四氟乙烯膜在260℃的高温，也不受影响。 纤维素酯滤膜适用于药物的水溶液、稀酸和稀碱、 脂肪族和芳香族碳氢化合物或非极性液体。它不适 用于酮类、酯类、乙醚 - 乙醇混合溶液，也不适用 于强酸和强碱。 聚四氟乙烯滤膜，强酸强碱及各种有机溶剂对它均 无影响。
配制油性注射液一般先将注 射用油在150～160℃1～2小 时灭菌，冷却后进行配制。
2. 滤器的种类与选择
(1) 垂熔玻璃滤器 这种滤器系用硬质中性玻璃细 粉烧结而成。 通常有垂熔玻璃漏斗，垂熔玻璃滤球和垂熔玻璃 滤棒三种。根据滤板孔径大小制成1～6号，由于 生产厂不同，代号亦有差异，国内有上海玻璃厂， 长春玻璃总厂生产，其一般规格详见第十五章第 二节。 垂熔玻璃滤器在注射剂生产中常作精滤或膜滤 器前的预滤。 型号的选择，以上海玻璃厂为例，3号多用于常 压滤过，4号可用于减压或加压滤过，6号作无菌 滤过。