多基因疾病关联研究

多基因疾病关联研究

HapMap项目完成以后，我们利用HapMap建立起来的工作基础，承接了多项国际、国内疾病基因组重点科研项目，帮助客户在一系列重大疾病的研究中取得了重要进展和重要成果，包括心血管疾病、肿瘤、皮肤病、精神性疾病和环境基因组学、药物基因组学等方面。

1、冠心病和高血压：我们利用SNP 单倍型数据库，识别Tag SNP，开展了冠心病的研究。我们挑选2000多个与可能导致冠心病的候选基因相关的SNP，对患者和对照人群共近3000份样本进行了基因分型，对数据进行的关联分析发现了一些与疾病有关的易感位点。2009年我们与上海高血压研究所合作开展高血压的全基因组关联研究。

2、与吸烟导致肺癌相关的遗传因素、基因－环境互作机制：吸烟人群和长期在粉尘环境中工作的人群，肺癌的发病率高。我们以此为模型，收集患者的DNA样本，进行基因型和单倍型的case-control关联分析研究，研究遗传多态与吸烟易患肺癌风险的相关性，筛选到一系列吸烟人群易发肺癌的易感基因位点，鉴定出在特定环境暴露下决定患病风险的易感基因，从分子水平研究环境化学物质与基因的互作，从而将病源学中基因－环境互作机制用于流行病学研究，确定高危人群。

3、精神性疾病——自闭症和精神分裂症：支持国内外科研机构开展精神性疾病的遗传学研究。南方中心与美国Rutgers大学合作，利用南方公司的技术平台，采取候选基因策略，在大样本中开展了自闭症关联分析研究，以探讨这类疾病的发病机理及遗传易感性。南方中心与北京大学第六医院合作，承担国家863项目——《精神分裂症全基因组关联分析和药物基因组学研究》，在南方公司的技术平台上开展精神分裂症的大样本GWAS研究，筛查可能相关的基因和CNV。

4、传染性疾病：传染病的个体易感性、病程发展和临床转归与个体遗传背景的关系研究对指导传染病的临床治疗具有重要意义。多家单位利用我们的平台开展了病源体感染后临床转归的分子分型和个体化诊疗策略可行性研究。

5、银屑病、白癜风和系统性红斑狼疮在中国人群的遗传易感性研究：2008安徽医科大学，利用南方公司所建成的研发公共服务平台的综合技术力量（包括DNA 测序、基因组分型和生物信息分析的力量），在过去合作的基础上，充分汲取以往组织人类基因组研究项目的经验和教训，团结协调临床、检测和研究的力量，组织起精干的研究队伍，基于南方公司的基因芯片检测平台，应用illumina Human 610K芯片，采用全基因组关联分析手段，在大量样本中进行了中国汉族人银屑病、白癜风和红斑狼疮易感基因的搜寻和鉴定工作，探讨这类疾病的发病机理和遗传易感性。

银屑病研究采用两阶段、病例-对照研究，应用全基因组关联研究（GWAS）方法，通过中国汉族和维吾尔族银屑病和健康对照人群大样本量研究，确定了中国人群银屑病的易感基因变异体。该研究发现了一个新的位于染色体1q21的LCE 易感基因变异体，同时验证了已知的两个易感位点：MHC和IL12B。LCE基因编码表皮终末分化角质外膜蛋白，该研究发现LEC基因变异与皮肤表皮细胞更新速度异常有关，其基因变异可以增加患病风险。这一发现对阐明疾病发病机制、疾病预警、临床诊断及新药开发具有重大科学价值，标志着我国银屑病的易感基因研究达到了世界领先水平。相关成果已发表在国际权威学术杂志《自然遗传》（Nat Genet. 2009 Feb;41(2)：205-10）上。该研究是国内首个完成的重大疾病易感基因的GWAS 研究，标志着我国GWAS 已跻身国际先进水平，对我国重要疾病遗传机制研究来说是一个令人鼓舞的重要开端，同时也为国内今后开展其他重大疾病易感基因的GWAS 提供了组织和实施的成功经验。

同时期，我们采取相似的策略，对中国汉族红斑狼疮患者和健康对照样本进行了研究，发现了一系列与汉族人群发病密切相关的易感基因和位点。系统性红斑狼疮是一种常见的自身免疫性疾病，好发于女性，特别是育龄期妇女，可累及全身各个系统和脏器，最终诱发肾衰竭、狼疮性脑病和严重继发感染，导致患者死亡。该病病情易反复，因其高死亡率，无治愈手段，被医界称为“慢性癌症”。据估计，目前我国有红斑狼疮患者100多万人。该项研究发现了9个与汉族人群红斑狼疮发病密切相关的新的易感位点( 包括定位了5个基因：ETS1、IKZF1、RASGRP3、SLC15A4 and TNIP1，确定了4个区域：7q11.23、10q11.22、11q23.3

and 16p11.2)，同时验证出先前在欧洲人中发现的7个易感基因在汉族人中同样存在 ( BLK，IRF5，STAT4，TNFAIP3，TNFSF4，6q21 and 22q11.21）。通过与先前欧洲人群GWAS结果的比较分析，本研究首次证明了红斑狼疮发病机制中的遗传危险因素在不同人种间具有相同和不同的易感基因；同时，该项研究是目前世界上红斑狼疮全基因组关联分析研究中样本量最大的研究项目，研究成果对红斑狼疮的预警、临床诊断及新药开发具有重大意义。这一成果发表在国际学术期刊《自然遗传》（Nat Genet. 2009 Nov.;41(11)：1234-1238）。

6、2009-2010年，与山东皮肤病性病防治研究所合作开展了麻风病的全基因组关联研究和家系连锁分析，取得的轰动性发现发表在国际顶级医学杂志《新英格兰医学杂志》（NEJM. 2009 Dec; 361：2609-2618.）上。麻风病是由麻风分枝杆菌感染易感个体后侵犯皮肤和外周神经而导致的以畸残与毁形为特征的慢性传染病，全球每年仍有二十余万新发病例。麻风病对人类健康和社会构成的危害仍旧存在，是需重点防治的一类疾病。流行病学研究、双生子研究及HLA 表型的研究均提示麻风病具有遗传易感性，麻风病易感个体的易感基因在感染麻风菌后是否发病以及发病后的临床表型发挥至关重要的作用。该研究利用南方公司的技术平台，在国际上首次对706例麻风病例和1250例正常对照进行全基因组关联分析。结果共发现了15个SNPs与麻风发病相关，鉴定了7个麻风病的易感基因，分别是HLA-DR/DQ、RIPK2、TNFSF15、LRRK2、CCDC122及C13orf31基因。除了CCDC122及C13orf31基因功能尚未明确外，剩余5个发现的麻风病的易感基因，形成一个交互作用通路。本研究首次从分子生物学水平阐明了麻风病的发病机制，同时也是迄今为止世界范围内最大的传染性疾病的全基因组关联分析研究。七个易感基因在中国汉族人群及少数民族种群(苗、彝、壮等)中均得到了证实，这对在中国全国范围内进行易感个体的筛查具有重大意义，为中国麻风病一级预防的突破提供了可能。

7、2010年我们正与上海内分泌研究所合作，对GD和糖尿病进行全基因组关联研究。