肾上腺素能药物
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直接作用药 间接作用药 混合作用药
adrenergic receptor agonists
受体激动剂: α1受体激动剂:升高血压和抗休克 受体激动剂 受体激动剂: α2受体激动剂:治疗鼻粘膜充血,止血和降低眼压 受体激动剂 治疗鼻粘膜充血, 中枢α 受体激动剂 受体激动剂: 中枢α2受体激动剂:降血压 受体激动剂: β1受体激动剂:强心和抗休克 受体激动剂 受体激动剂: β2受体激动剂:平喘和改善微循环,及防止早产 受体激动剂 平喘和改善微循环, 受体激动剂: β3受体激动剂:尚在研究中,可调节人体内热量平 受体激动剂 尚在研究中, 葡萄糖代谢,能量消耗,纠正产热不足, 衡,葡萄糖代谢,能量消耗,纠正产热不足,临床 有望用于治疗糖尿病和肥胖症
代谢稳定性 易氧化性 手性药物
构型 制备 1. 肾上腺素 2. 麻黄碱
HO HO OH H * N β α R2 R
OH HO
H N CH3
OH H N CH3 CH3
HO
肾上腺素 Epinephrine
麻黄碱 Ephedrine
Epinephrine的代谢 的代谢
OH HO HO MAO OH HO HO AD OH AR HO HO OH HO HO COMT CH2OH HO CH3O COOH COMT CH3O HO OH CH2OH OH COOH AR CHO HO AD COMT CH3O H N CH3 COMT CH3O HO MAO OH CHO OH H N CH3
X 受体 平面区
Epinephrine的合成:手性拆分 的合成: 的合成
O HO POCl3,ClCH2COOH HO O HO HO OH HO HO H N CH3 d-(CHOHCOOH)2 HO HO R-(-)-Epinephrine H N CH3 . HCl H2/Pd-C HO HO OH H N CH3 HO OH H N CH3 . HCl NH3 HO Cl CH3NH2,HCl
Epinephrine的易氧化性 的易氧化性
HO HO HN R O O N R O O N R n R = H , CH3 , CH(CH3)2 CH OH O [O] O HN R O
-O
CH OH
- H2
CH OH
CH OH N R
CH OH
加热时间, , 加热时间,pH,温度及抗氧剂对 Epinephrine氧化速度的影响 氧化速度的影响
Ephedrine的特点 的特点
OH H N CH3 CH3
属于混合作用型药物 苯环上不带有酚羟基,不受COMT的影响, 的影响, 苯环上不带有酚羟基,不受 的影响 虽作用强度较肾上腺素为低, 虽作用强度较肾上腺素为低,但作用时间比 后者大大延长,且具有较强的中枢兴奋作用. 后者大大延长,且具有较强的中枢兴奋作用. 口服有效. 口服有效. 碳上带有一个甲基, α-碳上带有一个甲基,因空间位阻不易被单 碳上带有一个甲基 胺氧化酶代谢脱胺,也使稳定性增加, 胺氧化酶代谢脱胺,也使稳定性增加,作用 时间延长. 碳上烷基亦使活性降低, 时间延长.但α-碳上烷基亦使活性降低,中 碳上烷基亦使活性降低 枢毒性增大. 枢毒性增大. 有两个手性中心
cAMP cGPM IP DG Ca2+ second massengers
肾上腺素受体亚型
受体 α1 G蛋白 蛋白 Gq Gq Gq, Gi / Go Gq α2 Gi 1, 2, or 3 Gi (βγ subunits) βγ Go ? β1 Gs 酶和离子通道 磷脂酶C ↑ 磷脂酶 磷脂酶D ↑ 磷脂酶 ↑ 磷脂酶A2 磷脂酶 ? ↑ Ca2+通道 ↓ 腺苷酸环化酶 ↑ K+通道 ↓ Ca2+通道(L-和 通道( 和 N-型) 型 ↑ PLC, PLA2 ↑ 腺苷酸环化酶 ↑ L-型Ca2+通道 型 β2 Gs ↑ 腺苷酸环化酶 ↑ cAMP ↑ cAMP ↓ cAMP 第二信使 ↑ DAG ↑ IP3 组织分布 血管及泌尿生殖 系平滑肌 肝脏 肠道平滑肌 心脏 胰岛β 胰岛β细胞 血小板 神经末梢 血管平滑肌 心脏 肾小球旁细胞 平滑肌 骨骼肌 肝脏 β3 Gs ↑ 腺苷酸环化酶 ↑ cAMP 脂肪细胞 功能 收缩 糖元生成, 糖元生成,糖异生 超极化,松弛 超极化, 增强收缩力, 增强收缩力,心率 加快 减少胰岛素分泌 聚集 减少NE分泌 减少 分泌 收缩 增强收缩力, 增强收缩力,加快 心率 增加肾素分泌 松弛 糖元生成, 糖元生成,K+摄取 糖元生成, 糖元生成,糖异生 脂肪分解
去甲肾上腺素( 去甲肾上腺素(norepinephrine,NE), , ), 多巴胺和肾上腺素的生物合成
COOH HO NH2 tyrosine-3-monooxygenase (tyrosine hydroxylase) HO HO COOH NH2 (S)-(-) -Dopa (L) HO HO Dopamine OH HO HO (R)-(-) -Norepinephrine (L) NH2 phenylethanolamineN-methyltransferase HO HO (R)-(-)-Epinephrine (L) OH H N CH 3 NH2
(S)-(-) -Tyrosine (L) aromatic L-amino acid decarboxylase
dopamine β -hydroxylase
NE的生物合成,贮存,释放和摄取 的生物合成,贮存, 的生物合成
NE的代谢 的代谢
OH HO HO COMT OH AD AR HO AD OH HO HO CH2OH HO HO COMT COMT OH COOH CH3O HO OH COOH CH3O HO OH CH2OH CH3O CHO AR CHO MAO HO HO Norephephrine MAO OH NH2 COMT CH3O HO OH NH2
地匹福林 Dipivefrin: 稳定性增强 : 透膜吸收改善 作用时间延长 治疗开角型青光眼
β-碳的构型翻转 碳的构型翻转
碳以R-构型为活性体 β-碳以 构型为活性体 碳以
OH HO HO R-(-)-Epinephrine OH2+ NH2+ CH3 HO -H
+
H2O+ N+H 2 CH3 HO H
OH HO HO NH2
OH HO NH2 CH3
去甲肾上腺素 Norepinephrine
N N H
间羟胺 Metaraminol
CH3 N (H3C)3C NH CH3
四氢唑啉 Tetrahydrozoline
噻洛唑啉 Xylometazoline
α1-受体激动剂 受体激动剂
OH
OH HO
H3CO
OH
N Cl H
羟甲唑啉 Oxymetazoline(外周) (外周)
HO HO COOH H2N CH3
可乐定 Clonidine(中枢) (中枢)
Cl NH Cl O NH2 NH
甲基多巴 Methyldopa(中枢) 胍法新 Guanfacine(中枢) (中枢) (中枢)
α-受体激动剂 受体激动剂
95 90 81 90 81 67 -
91 87 83 91 80 69 95
95 84 85 94 89 74 95
91 87 67 87 78 50 -
95 87 80 91 86 68 -
Epinephrine的前药 的前药
H3C H3C O H3C H3C CH3 CH3 O O O OH H N CH3
肾上腺素受体
肾上腺素受体分为两大类 受体: α受体: α1(α1A,α1B,α1D) α2(α2A,α2B,α2C) 受体: β受体: β1, β2, β3 肾上腺素受体的所有已知亚型都属于G蛋白偶联受体超 肾上腺素受体的所有已知亚型都属于 蛋白偶联受体超 家族 G蛋白偶联受体超家族均由三部分构成:受体蛋白,G 蛋白偶联受体超家族均由三部分构成: 蛋白偶联受体超家族均由三部分构成 受体蛋白, 蛋白,效应器酶系或离子通道. 蛋白,效应器酶系或离子通道.不同的肾上腺素受体亚 型偶联的G蛋白种类不同 激活的酶系不同, 蛋白种类不同, 型偶联的 蛋白种类不同,激活的酶系不同,产生的第 二信使物质也不同
M受体激活后的信号转导 受体激活后的信号转导
α GDP β γ α GDP Pi GDP GTP α GTP α GTP receptor ACh a subunit GTPase activity γ + β γ
β
γ
+
β
phospholipase C adenylyl cyclase Ca2+ channel effector
第二节 肾上腺素受体激动剂 adrenergic receptor agonists
拟肾上腺素药: 拟肾上腺素药:通过兴奋交感神经而发挥 作用的药物, 作用的药物,亦称为拟交感神经药 ),拟交感胺 (sympathomimetics),拟交感胺 ), (sympathomimetic amines)和儿茶酚胺 ) (catacholamines)等. )
传出神经系统
CNS
自主神经
运动神经
乙酰胆碱 神经节 N胆碱受体 胆 无神经节
乙酰胆碱 神经节
传出神经系统药 物的作用环节
去甲肾上腺素 肾上腺素能受体 效应 器
N胆碱受体 胆
乙酰胆碱 M胆碱受体 胆
乙酰胆碱 N胆碱受体 胆 骨骼肌
肾上腺素能药物 adrenergic drugs
去甲肾上腺素的生物合成, 第一节 去甲肾上腺素的生物合成, 代谢及作用 第二节 肾上腺素受体激动剂 第三节 肾上腺素受体拮抗剂
α-受体激动剂 受体激动剂
α-和β-受体激动剂 和 受体激动剂 α1-和α2-受体激动剂 和 受体激动剂 α1-受体激动剂 受体激动剂 α2-受体激动剂 受体激动剂 这些药物绝大部分具有苯乙醇胺或其类似物苯 这些药物绝大部分具有苯乙醇胺或其类似物苯 苯乙醇胺或其类似物 基咪唑啉的基本结构 区别在于苯环上羟基, 的基本结构, 基咪唑啉的基本结构,区别在于苯环上羟基, 取代胺基和侧链上取代基的变化. 取代胺基和侧链上取代基的变化.
Ephedrine的立体异构体 的立体异构体
(-)Ephedrine的绝对构型为 () 的绝对构型为1R2S,是四个异构体中活性最强的, 的绝对构型为 ,是四个异构体中活性最强的, 为临床主要药用异构体. 为临床主要药用异构体. β-碳构型反转的伪麻黄碱(+)Pseodoephedrine(1S2S),没有直 碳构型反转的伪麻黄碱( ) ),没有直 碳构型反转的伪麻黄碱 ( ), 接激动肾上腺素受体作用,只有间接作用,但中枢副作用也较小, 接激动肾上腺素受体作用,只有间接作用,但中枢副作用也较小,有 些复方感冒药中用其作鼻充血减轻剂. 些复方感冒药中用其作鼻充血减轻剂.
H N CH3
NH2 O CH3
CH3
去氧肾上腺素 Phenylephrine
OH H N CH3 HO
甲氧明 Methoxamine
OH HO NH2
昔奈福林 Synephrine
去甲苯福林 Norfenefrine
α2-受体激动剂 受体激动剂
CH3 N CH3 H N
Cl N
H N
(H3C)3C
+
H NH2+ CH3 :OH2
HO
OH HO HO S-(+)-Epinephrine NH2+ CH3
H HO
肾上腺素受体激动剂 与其受体的三点结合模式
CH3 H H N CH2 OH C H OH OH CH3 H H N CH2 H C OH OH OH
X 阴离子 部位 受体 未接触部位 平面区 阴离子 部位
α-和β-受体激动剂 和 受体激动剂
OH HO HO H N CH3
OH H N CH3 CH3
肾上腺素 Epinephrine
OH NH2 CH3
麻黄碱 Ephedrine
HO HO NH2
苯丙醇胺 Phenylpropanolamine
பைடு நூலகம்
多巴胺 Dopamine
α1-和α2-受体激动剂 和 受体激动剂
加热后Epinephrine含量% 含量% 加热后 含量 pH 3.9 加热时间 h 温度 ℃ 肾上腺素 肾上腺素 pH 4.2 肾上腺素 肾上腺素 pH 4.5 肾上腺素 肾上腺素
Na2SO3
Na2SO3
Na2SO3
100 3 115 120 100 6 115 120 0.5 115
91 89 69 87 74 54 -
adrenergic receptor agonists
受体激动剂: α1受体激动剂:升高血压和抗休克 受体激动剂 受体激动剂: α2受体激动剂:治疗鼻粘膜充血,止血和降低眼压 受体激动剂 治疗鼻粘膜充血, 中枢α 受体激动剂 受体激动剂: 中枢α2受体激动剂:降血压 受体激动剂: β1受体激动剂:强心和抗休克 受体激动剂 受体激动剂: β2受体激动剂:平喘和改善微循环,及防止早产 受体激动剂 平喘和改善微循环, 受体激动剂: β3受体激动剂:尚在研究中,可调节人体内热量平 受体激动剂 尚在研究中, 葡萄糖代谢,能量消耗,纠正产热不足, 衡,葡萄糖代谢,能量消耗,纠正产热不足,临床 有望用于治疗糖尿病和肥胖症
代谢稳定性 易氧化性 手性药物
构型 制备 1. 肾上腺素 2. 麻黄碱
HO HO OH H * N β α R2 R
OH HO
H N CH3
OH H N CH3 CH3
HO
肾上腺素 Epinephrine
麻黄碱 Ephedrine
Epinephrine的代谢 的代谢
OH HO HO MAO OH HO HO AD OH AR HO HO OH HO HO COMT CH2OH HO CH3O COOH COMT CH3O HO OH CH2OH OH COOH AR CHO HO AD COMT CH3O H N CH3 COMT CH3O HO MAO OH CHO OH H N CH3
X 受体 平面区
Epinephrine的合成:手性拆分 的合成: 的合成
O HO POCl3,ClCH2COOH HO O HO HO OH HO HO H N CH3 d-(CHOHCOOH)2 HO HO R-(-)-Epinephrine H N CH3 . HCl H2/Pd-C HO HO OH H N CH3 HO OH H N CH3 . HCl NH3 HO Cl CH3NH2,HCl
Epinephrine的易氧化性 的易氧化性
HO HO HN R O O N R O O N R n R = H , CH3 , CH(CH3)2 CH OH O [O] O HN R O
-O
CH OH
- H2
CH OH
CH OH N R
CH OH
加热时间, , 加热时间,pH,温度及抗氧剂对 Epinephrine氧化速度的影响 氧化速度的影响
Ephedrine的特点 的特点
OH H N CH3 CH3
属于混合作用型药物 苯环上不带有酚羟基,不受COMT的影响, 的影响, 苯环上不带有酚羟基,不受 的影响 虽作用强度较肾上腺素为低, 虽作用强度较肾上腺素为低,但作用时间比 后者大大延长,且具有较强的中枢兴奋作用. 后者大大延长,且具有较强的中枢兴奋作用. 口服有效. 口服有效. 碳上带有一个甲基, α-碳上带有一个甲基,因空间位阻不易被单 碳上带有一个甲基 胺氧化酶代谢脱胺,也使稳定性增加, 胺氧化酶代谢脱胺,也使稳定性增加,作用 时间延长. 碳上烷基亦使活性降低, 时间延长.但α-碳上烷基亦使活性降低,中 碳上烷基亦使活性降低 枢毒性增大. 枢毒性增大. 有两个手性中心
cAMP cGPM IP DG Ca2+ second massengers
肾上腺素受体亚型
受体 α1 G蛋白 蛋白 Gq Gq Gq, Gi / Go Gq α2 Gi 1, 2, or 3 Gi (βγ subunits) βγ Go ? β1 Gs 酶和离子通道 磷脂酶C ↑ 磷脂酶 磷脂酶D ↑ 磷脂酶 ↑ 磷脂酶A2 磷脂酶 ? ↑ Ca2+通道 ↓ 腺苷酸环化酶 ↑ K+通道 ↓ Ca2+通道(L-和 通道( 和 N-型) 型 ↑ PLC, PLA2 ↑ 腺苷酸环化酶 ↑ L-型Ca2+通道 型 β2 Gs ↑ 腺苷酸环化酶 ↑ cAMP ↑ cAMP ↓ cAMP 第二信使 ↑ DAG ↑ IP3 组织分布 血管及泌尿生殖 系平滑肌 肝脏 肠道平滑肌 心脏 胰岛β 胰岛β细胞 血小板 神经末梢 血管平滑肌 心脏 肾小球旁细胞 平滑肌 骨骼肌 肝脏 β3 Gs ↑ 腺苷酸环化酶 ↑ cAMP 脂肪细胞 功能 收缩 糖元生成, 糖元生成,糖异生 超极化,松弛 超极化, 增强收缩力, 增强收缩力,心率 加快 减少胰岛素分泌 聚集 减少NE分泌 减少 分泌 收缩 增强收缩力, 增强收缩力,加快 心率 增加肾素分泌 松弛 糖元生成, 糖元生成,K+摄取 糖元生成, 糖元生成,糖异生 脂肪分解
去甲肾上腺素( 去甲肾上腺素(norepinephrine,NE), , ), 多巴胺和肾上腺素的生物合成
COOH HO NH2 tyrosine-3-monooxygenase (tyrosine hydroxylase) HO HO COOH NH2 (S)-(-) -Dopa (L) HO HO Dopamine OH HO HO (R)-(-) -Norepinephrine (L) NH2 phenylethanolamineN-methyltransferase HO HO (R)-(-)-Epinephrine (L) OH H N CH 3 NH2
(S)-(-) -Tyrosine (L) aromatic L-amino acid decarboxylase
dopamine β -hydroxylase
NE的生物合成,贮存,释放和摄取 的生物合成,贮存, 的生物合成
NE的代谢 的代谢
OH HO HO COMT OH AD AR HO AD OH HO HO CH2OH HO HO COMT COMT OH COOH CH3O HO OH COOH CH3O HO OH CH2OH CH3O CHO AR CHO MAO HO HO Norephephrine MAO OH NH2 COMT CH3O HO OH NH2
地匹福林 Dipivefrin: 稳定性增强 : 透膜吸收改善 作用时间延长 治疗开角型青光眼
β-碳的构型翻转 碳的构型翻转
碳以R-构型为活性体 β-碳以 构型为活性体 碳以
OH HO HO R-(-)-Epinephrine OH2+ NH2+ CH3 HO -H
+
H2O+ N+H 2 CH3 HO H
OH HO HO NH2
OH HO NH2 CH3
去甲肾上腺素 Norepinephrine
N N H
间羟胺 Metaraminol
CH3 N (H3C)3C NH CH3
四氢唑啉 Tetrahydrozoline
噻洛唑啉 Xylometazoline
α1-受体激动剂 受体激动剂
OH
OH HO
H3CO
OH
N Cl H
羟甲唑啉 Oxymetazoline(外周) (外周)
HO HO COOH H2N CH3
可乐定 Clonidine(中枢) (中枢)
Cl NH Cl O NH2 NH
甲基多巴 Methyldopa(中枢) 胍法新 Guanfacine(中枢) (中枢) (中枢)
α-受体激动剂 受体激动剂
95 90 81 90 81 67 -
91 87 83 91 80 69 95
95 84 85 94 89 74 95
91 87 67 87 78 50 -
95 87 80 91 86 68 -
Epinephrine的前药 的前药
H3C H3C O H3C H3C CH3 CH3 O O O OH H N CH3
肾上腺素受体
肾上腺素受体分为两大类 受体: α受体: α1(α1A,α1B,α1D) α2(α2A,α2B,α2C) 受体: β受体: β1, β2, β3 肾上腺素受体的所有已知亚型都属于G蛋白偶联受体超 肾上腺素受体的所有已知亚型都属于 蛋白偶联受体超 家族 G蛋白偶联受体超家族均由三部分构成:受体蛋白,G 蛋白偶联受体超家族均由三部分构成: 蛋白偶联受体超家族均由三部分构成 受体蛋白, 蛋白,效应器酶系或离子通道. 蛋白,效应器酶系或离子通道.不同的肾上腺素受体亚 型偶联的G蛋白种类不同 激活的酶系不同, 蛋白种类不同, 型偶联的 蛋白种类不同,激活的酶系不同,产生的第 二信使物质也不同
M受体激活后的信号转导 受体激活后的信号转导
α GDP β γ α GDP Pi GDP GTP α GTP α GTP receptor ACh a subunit GTPase activity γ + β γ
β
γ
+
β
phospholipase C adenylyl cyclase Ca2+ channel effector
第二节 肾上腺素受体激动剂 adrenergic receptor agonists
拟肾上腺素药: 拟肾上腺素药:通过兴奋交感神经而发挥 作用的药物, 作用的药物,亦称为拟交感神经药 ),拟交感胺 (sympathomimetics),拟交感胺 ), (sympathomimetic amines)和儿茶酚胺 ) (catacholamines)等. )
传出神经系统
CNS
自主神经
运动神经
乙酰胆碱 神经节 N胆碱受体 胆 无神经节
乙酰胆碱 神经节
传出神经系统药 物的作用环节
去甲肾上腺素 肾上腺素能受体 效应 器
N胆碱受体 胆
乙酰胆碱 M胆碱受体 胆
乙酰胆碱 N胆碱受体 胆 骨骼肌
肾上腺素能药物 adrenergic drugs
去甲肾上腺素的生物合成, 第一节 去甲肾上腺素的生物合成, 代谢及作用 第二节 肾上腺素受体激动剂 第三节 肾上腺素受体拮抗剂
α-受体激动剂 受体激动剂
α-和β-受体激动剂 和 受体激动剂 α1-和α2-受体激动剂 和 受体激动剂 α1-受体激动剂 受体激动剂 α2-受体激动剂 受体激动剂 这些药物绝大部分具有苯乙醇胺或其类似物苯 这些药物绝大部分具有苯乙醇胺或其类似物苯 苯乙醇胺或其类似物 基咪唑啉的基本结构 区别在于苯环上羟基, 的基本结构, 基咪唑啉的基本结构,区别在于苯环上羟基, 取代胺基和侧链上取代基的变化. 取代胺基和侧链上取代基的变化.
Ephedrine的立体异构体 的立体异构体
(-)Ephedrine的绝对构型为 () 的绝对构型为1R2S,是四个异构体中活性最强的, 的绝对构型为 ,是四个异构体中活性最强的, 为临床主要药用异构体. 为临床主要药用异构体. β-碳构型反转的伪麻黄碱(+)Pseodoephedrine(1S2S),没有直 碳构型反转的伪麻黄碱( ) ),没有直 碳构型反转的伪麻黄碱 ( ), 接激动肾上腺素受体作用,只有间接作用,但中枢副作用也较小, 接激动肾上腺素受体作用,只有间接作用,但中枢副作用也较小,有 些复方感冒药中用其作鼻充血减轻剂. 些复方感冒药中用其作鼻充血减轻剂.
H N CH3
NH2 O CH3
CH3
去氧肾上腺素 Phenylephrine
OH H N CH3 HO
甲氧明 Methoxamine
OH HO NH2
昔奈福林 Synephrine
去甲苯福林 Norfenefrine
α2-受体激动剂 受体激动剂
CH3 N CH3 H N
Cl N
H N
(H3C)3C
+
H NH2+ CH3 :OH2
HO
OH HO HO S-(+)-Epinephrine NH2+ CH3
H HO
肾上腺素受体激动剂 与其受体的三点结合模式
CH3 H H N CH2 OH C H OH OH CH3 H H N CH2 H C OH OH OH
X 阴离子 部位 受体 未接触部位 平面区 阴离子 部位
α-和β-受体激动剂 和 受体激动剂
OH HO HO H N CH3
OH H N CH3 CH3
肾上腺素 Epinephrine
OH NH2 CH3
麻黄碱 Ephedrine
HO HO NH2
苯丙醇胺 Phenylpropanolamine
பைடு நூலகம்
多巴胺 Dopamine
α1-和α2-受体激动剂 和 受体激动剂
加热后Epinephrine含量% 含量% 加热后 含量 pH 3.9 加热时间 h 温度 ℃ 肾上腺素 肾上腺素 pH 4.2 肾上腺素 肾上腺素 pH 4.5 肾上腺素 肾上腺素
Na2SO3
Na2SO3
Na2SO3
100 3 115 120 100 6 115 120 0.5 115
91 89 69 87 74 54 -