慢性粒细胞白血病分子靶向治疗TKI的选择
儿童慢性粒细胞白血病(慢性期)
儿童慢性粒细胞白血病（慢性期）临床路径（2017年版）一、儿童慢性粒细胞白血病临床路径标准住院流程（一）适用对象第一诊断为儿童慢性粒细胞白血病（CML，慢性期）（二）诊断依据根据《World Health Organization Classification of Tumors. Pathology and Genetic of Tumors of Haematopoietic and Lymphoid Tissue》（2008）、《中国慢性髓系白血病诊断与治疗指南》（2016年版）1.临床表现：无症状；或有低热、乏力、多汗、体重减轻等症状。
2.实验室检查：（1）外周血：白细胞数增多，主要为中性中晚幼和杆状粒细胞，原始细胞＜5-10%，嗜酸粒细胞和嗜碱粒细胞增多，可有少量有核红细胞。
（2）骨髓：骨髓增生明显至极度活跃，以粒系增生为主，中晚幼粒细胞和杆状核粒细胞增多，原始细胞＜10%。
（3）细胞遗传学：有Ph染色体。
（三）进入路径标准。
1.第一诊断必须符合（ICD-）儿童慢性粒细胞白血病编码。
2.处于慢性期。
3.当患者同时具有其他疾病诊断，但住院期间不需要特殊处理也不影响第一诊断的临床路径流程实施时，可以进入路径。
（四）标准住院日。
一般情况下，标准住院日为7-10天，根据治疗方案的选择，标准住院日酌情缩短或延长。
（五）住院期间的检查项目。
1.必需的检查项目（1）血常规及分类、尿常规、大便常规+潜血、血型；（2）肝肾功能、电解质、凝血功能；（3）骨髓细胞形态学、检查、骨髓活检+网状纤维染色、细胞遗传学（显带法）和分子生物学（包括BCR-ABL P210、P230、P190融合基因）检测；（4）胸片、心电图、腹部B超。
2.根据患者病情进行的检查项目如果BCR-ABL阴性，建议行JAK2V617、JAK2exon12突变筛查，伴血小板增多者行MPLW515L/K，CALRexon9突变筛查，伴嗜酸性细胞增多者行FIP1L1/PDGFRα、PDGFRb重排。
伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病耐药机制及相关药物作用进展
伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病耐药机制及相关药物作用进展程雅馨【摘要】伊马替尼,作为治疗慢性粒细胞白血病( CML)的一线药物,近年来因基因突变导致的临床耐药病例屡被报道. 而第二代酪氨酸激酶抑制剂( TKIs) ,如尼洛替尼、达沙替尼,虽然对大部分突变型有效,但均对T315I突变反应不佳,这无疑成为CML治疗的最大挑战. 该文就TKIs的作用机制及临床疗效进行阐述,并介绍尚在研究中对T315I突变型有效的药物.%Imatinib,as a first-line treatment for chronic myeloid leukemia(CML),has been frequently reported about resistance to the drug.Second generation of tyrosine kinase inhibitors ( TKIs) ,such as dasat-inib and nilotinib,are effective for several mutations,but do not respond well to T315I mutation,which became the greatest challenge to CML treatment.Here is to elaborate the clinical effect and mechanism of action of TKIs,and introduce possibly effective drugs still under study forT315I mutant.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2016(022)002【总页数】6页(P313-318)【关键词】慢性粒细胞白血病;酪氨酸激酶抑制剂;T315I;Aurora激酶抑制剂;AP24534【作者】程雅馨【作者单位】安徽医科大学附属省立医院血液科,合肥230001【正文语种】中文【中图分类】R55慢性粒细胞白血病(chronic myeloid leukemia，CML)以Ph(费城)染色体为特征，即位于第9号染色体q34的ABL易位至第22号染色体q11上的断裂丛集区(BCR)，形成BCR-ABL融合基因[1]，传统的CML治疗方案包括白消安、羟基脲、异基因造血干细胞移植、干扰素和阿糖胞苷。
成人慢性粒细胞白血病诊疗规范
成人慢性粒细胞白血病诊疗规范慢性粒细胞白血病（Chronic Myeloid Leukemia，CML）是一种发生在多能造血干细胞的恶性骨髓增殖性肿瘤，主要涉及髓系。
其特点是费城染色体（Ph 染色体）和 BCRABL 融合基因阳性。
在成人中，CML 较为常见，严重影响患者的生活质量和生存时间。
为了提高对CML 的诊疗水平，特制定以下诊疗规范。
一、诊断1、临床表现大多数 CML 患者在慢性期时症状不明显，部分患者可能会出现乏力、低热、多汗或盗汗、体重减轻等代谢亢进的表现。
脾脏肿大是常见的体征，常为巨脾。
随着病情进展，可能会出现贫血、出血、感染等症状。
2、实验室检查（1）血常规：白细胞计数明显增高，常大于 25×10⁹/L，以中性粒细胞为主，可见各阶段粒细胞，嗜酸、嗜碱性粒细胞增多。
血小板可正常或增多，晚期减少。
红细胞和血红蛋白早期正常，晚期减少。
（2）骨髓象：骨髓增生明显或极度活跃，以粒细胞为主，粒红比例明显增高，中、晚幼粒细胞及杆状核粒细胞增多，原始细胞小于10%。
嗜酸、嗜碱性粒细胞增多。
（3）细胞遗传学及分子生物学检查：95%以上的 CML 患者可检测到Ph 染色体，即t（9；22）（q34；q11），形成BCRABL 融合基因。
通过荧光原位杂交（FISH）、聚合酶链反应（PCR）等技术可检测BCRABL 融合基因，用于诊断、监测疗效及判断预后。
3、诊断标准（1）出现不明原因的持续性白细胞增高，典型的血象、骨髓象改变，脾大，Ph 染色体阳性或BCRABL 融合基因阳性，即可诊断CML。
（2）对于临床符合 CML 表现，但 Ph 染色体和 BCRABL 融合基因均阴性者，应排除其他骨髓增殖性疾病后，诊断为不典型 CML。
二、分期CML 分为慢性期、加速期和急变期。
1、慢性期（1）症状：无明显症状或仅有低热、乏力、多汗、体重减轻等代谢亢进表现。
（2）血常规：白细胞计数增高，以中、晚幼粒细胞及杆状核粒细胞为主，原始细胞小于 10%，嗜酸、嗜碱性粒细胞增多。
TKI类药物
过去十年，许多酪氨酸激酶抑制剂（TKI）药物已经在肿瘤领域应用，根据一篇最近的综述，看看截止到2013年8月份，由FDA 和EMA批准的所有TKI药物都有那些。
1、阿西替尼(axitinib,Inlyta)在2012年1月27日获FDA批准治疗对其它药物没有应答的晚期肾癌（肾细胞癌），由辉瑞（Pfizer）公司开发。
阿西替尼是多靶点酪氨酸激酶抑制剂，具体用法为5mg 空腹口服 2/日。
2、克唑替尼（crizotinib，XALKORI）用于治疗ALK阳性的局部晚期或转移的非小细胞肺癌，推荐剂量和方案是250 mg口服每天2次。
3、达沙替尼（Dasatinib,施达赛Sprycel）治疗对包括甲磺酸伊马替尼在内的治疗方案耐药或不能耐受的慢性髓细胞样白血病。
FDA也经正常程序批准达沙替尼治疗对其他疗法耐药或不能耐受的费城染色体阳性的急性淋巴细胞性白血病成人患者。
4、厄洛替尼（Erlotinib，特罗凯Tarceva）既往接受过至少一个化疗方案失败后的局部晚期或转移的非小细胞肺癌。
厄洛替尼单药用于非小细胞肺癌的推荐剂量为150mg/日，至少在进食前1小时或进食后2小时服用。
5、吉非替尼（Gefitinib，易瑞沙Iressa）适用于治疗既往接受过化学治疗或不适于化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。
推荐剂量为250mg(1片)每日1次，空腹或与食物同服。
6、伊马替尼（Imatinib，格列卫)用于治疗慢性粒细胞性白血病（CML），胃肠道间质瘤（胃肠道间质瘤）和其他一些疾病。
到2011年，该药已被FDA批准用于治疗10个不同的癌症。
7、拉帕替尼（Lapatinib；泰立沙Tykerb）联合卡培他滨治疗ErbB-2过度表达的,既往接受过包括蒽环类,紫杉醇,曲妥珠单抗(赫赛汀)治疗的晚期或转移性乳腺癌。
推荐剂量为1250mg，每日1次，第1～21天服用，与卡培他宾2000mg/d，第1～14天分2次服联用。
8、尼洛替尼(Nilotinib,达希纳Tasigna)适应症为对既往治疗（包括伊马替尼）耐药或不耐受的费城染色体阳性的慢性髓性白血病（Ph+ CML）慢性期或加速期成人患者。
慢性粒细胞白血病合并结肠癌1例并文献回顾
图12018年3月16日他院电子肠镜A :菜花样肿物及表面脓胎;B 、C :结肠多发息肉慢性粒细胞白血病(chronic myeloid leukemia,CML )属于慢性骨髓增生性疾病。
源于造血干细胞克隆异常,具有特异性的Ph 染色体和(或)BCR/ABL 融合基因。
常以中性粒细胞增多起病,可分为慢性期、加速期和急变期。
酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor ,TKI )是针对BCR/ABL 融合基因产物的分子靶向药物。
自2001年问世以来,TKIs 逐渐成为CML-CP 治疗的一线治疗药物,其应用与发展明显改善了CML 患者的预后[1]。
结肠癌(coloncancer,CC )是消化道常见的恶性肿瘤。
临床表现早期常无特殊症状,后期出现排便习惯与粪便性状的改变,如腹痛、腹部肿块、肠梗阻及全身症状。
治疗多以手术切除为主,放疗、化疗为辅。
CML 合并CC 的相关报道少见。
本文报道了1例CML 继发乙状结肠癌的病例,并结合相关文献对照讨论,以期为CML 继发第二实体瘤的患者提供诊治经验。
1病例介绍患者女,68岁,因“鲜血便1月余”入院。
1个多月前,患者无明显诱因出现鲜血便,伴腹胀,无脓血便,无腹部疼痛,无里急后重感,无发热、寒战,无恶心、呕吐。
于他院行电子肠镜(图1)示:距肛门20cm 查见一菜花样肿物,表面附有脓苔;取活检,病理回示:(乙状结肠)中分化腺癌。
为求进一步诊疗,于2018年3月22日入住我科。
患者既往有CML 慢性期病史7年,口服伊马替尼400mg/d ,维持完全分子学缓解状态。
入院查体:体温36.7℃,脉搏75次/分,呼吸18次/分,血压122/63mmHg ,体重74kg ,身高154cm 。
轻度贫血貌,睑结膜水肿,周身未见出血点,浅表淋巴结无肿大,胸骨无明显压痛。
腹部饱满,全腹软,未及明显包块,无压痛及反跳痛,肝脾肋下未触及,腹部叩诊鼓音,肝肾区无叩痛,移动性浊音阴性。
慢性粒细胞白血病分子靶向治疗TKI的选择
任何时间 随访
未获得CCyR （Ph+ ＞0%）
- 获得MMR
- 血液学复发
- 丧失CyR
- 发生突变
-出现Ph染色体基 础上其他克隆性 染色体异常
-稳定或达到MMR
1.中华医学会血液学分会. 中国血液学杂志. 2011;32(6):426-432 2.中国慢性髓性白血病（CML）诊疗指南(2013).
精选ppt
BCR-ABL突变率（%）
更高的突变频率
83% 75% 52% 27%
5
5
精选ppt
6
三个月的分子学反应对进展和生存具有重要预测价值
无进展生存率
总生存率
3个月时BCR-ABL 转录水平
≤ 10% > 10%
P
≤ 10% > 10%
P
伊马替尼 - ENESTnd, 4 年1
97%
- DASISION2, 3 年
96%
- GERMAN CML STUDY IV, 5 年3
94%
- HAMMERSMITH, 8 年4 93%
达沙替尼 - DASISION, 3 年2
96%
尼洛替尼 - ENESTnd, 4 年1
96%
84% 0.0001 99% 75% 0.0001 96%
87% 0.037 96%
57% < 0.001 93%
血小板计数（×109／L），年龄为岁数，脾大小为肋下厘米数
Sokal积分临床意义
低危
<0.8
中危
0.8-1.2
高危
>1.2
精选ppt
4
进展期CML的疾病特征
更重的疾病负荷
酪氨酸激酶抑制剂TKI
酪氨酸激酶抑制剂（TKI）酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitors，简称TKI）是一类抑制酪氨酸激酶活性的药物。
酪氨酸激酶是一类在细胞内发挥关键调节作用的酶，其中包括多个重要信号通路的调控酶。
TKI被广泛应用于癌症治疗中，因其能够阻断癌症细胞中异常活跃的酪氨酸激酶活性，抑制肿瘤生长和扩散。
工作原理TKI通过与酪氨酸激酶结合，阻断其活性，从而抑制细胞内重要信号通路的异常激活。
酪氨酸激酶的异常活跃在多种癌症中普遍存在，促进了肿瘤生长和转移。
TKI属于靶向治疗药物，通过选择性阻断癌症细胞特异的靶点酪氨酸激酶，可以降低对健康细胞的毒性。
应用领域慢性髓性白血病（CML）慢性髓性白血病是一种造血干细胞恶性克隆性疾病，常伴有BCR-ABL融合基因的异常表达。
Imatinib是一种经典的TKI，通过特异性抑制BCR-ABL激酶活性，成功治疗了大部分CML患者。
除了Imatinib，还有多种新一代TKI药物如Nilotinib和Dasatinib等，对于CML耐药或无效的患者，这些药物可以是有效的替代品。
肺癌肺癌是最常见的恶性肿瘤之一。
EGFR（表皮生长因子受体）是肺癌中普遍过表达的靶点，EGFR-TKI（EGFR酪氨酸激酶抑制剂）因此成为治疗非小细胞肺癌的重要药物。
目前已经有多种EGFR-TKI药物如Gefitinib、Erlotinib和Osimertinib被批准上市，并取得了良好的临床效果。
结肠癌结肠癌是消化道最常见的恶性肿瘤之一。
RAS/RAF/MEK/ERK信号通路在结肠癌中扮演重要角色，其中RAS突变较为普遍。
Sorafenib和Regorafenib是靶向该信号通路的多激酶抑制剂，通过抑制细胞增殖和血管生成等途径，发挥抗肿瘤作用。
这些药物在治疗转移性结肠癌患者中展现了一定的疗效。
副作用和注意事项虽然TKI药物在肿瘤治疗中有很好的疗效，但也存在一定的副作用和注意事项。
常见的副作用包括恶心、呕吐、腹泻、皮疹、疲劳等。
白血病的分类和药物治疗方案
白血病的分类和药物治疗方案一、白血病的分类白血病是一种由于骨髓中异常造血细胞的不受控制增生而导致的恶性肿瘤。
根据细胞类型和分化程度，白血病被分为多种不同类型。
下面将对常见的几种白血病进行分类介绍。
1. 急性淋巴细胞性白血病（ALL）急性淋巴细胞白血病是一种由于淋巴细胞系列获得性克隆增殖引起的恶性肿瘤。
这种类型的白血病通常发生在儿童和青少年中，并且在成人中较为罕见。
ALL表现为骨髓和外周血液中淋巴母细胞过度增殖。
2. 急性髓系白血病（AML）急性髓系白血病是一种由于幼稚的造血祖细胞异常克隆扩增而引起的恶性肿瘤。
AML通常发生在成人中，但也可能影响儿童和老年人。
这种类型的白血病表现为骨髓和外周血液中异常的原始或幼稚造血细胞。
3. 慢性淋巴细胞性白血病（CLL）慢性淋巴细胞白血病是一种慢性的恶性肿瘤，主要由成熟的B淋巴细胞引起。
它是成人中最常见的白血病类型之一。
CLL通常发生在50岁以上的人群中，并以体征不明显及缓慢发展为特点。
4. 慢性粒细胞性白血病（CML）慢性粒细胞白血病是一种克隆性增殖异常造血干/祖细胞所导致的恶性肿瘤。
CML通常出现在中年和老年人中，但也可影响青少年和儿童。
它表现为三相、四相或加速相，其中患者体内存在大量幼稚骨髓前体细胞。
二、药物治疗方案目前，针对不同类型白血病采用了不同的药物治疗方案。
这些治疗方案旨在减少白血病细胞数量，控制疾病进展，并提高患者生存率。
以下是常见的药物治疗方案示例：1. 常规化疗对于急性白血病患者，常见的治疗方法是采用化学药物进行化疗。
常规化疗通常包括多种不同类别的药物，如顺铂、芳香族化合物以及抑制DNA合成等作用的药物。
这些药物以不同的方式攻击癌细胞，并阻断它们的增殖能力。
2. 靶向治疗近年来，靶向治疗已逐渐成为白血病治疗中的新理念和新趋势。
对于某些具有特定基因突变或融合蛋白的白血病类型，靶向治疗可以通过抑制或干扰信号传导途径来精确地消灭癌细胞。
例如，在CML中，一种名为酌马替尼（Imatinib）的骨髓线粒体吉尔三联镜（TKI）已经达到了显著疗效。
慢性粒细胞白血病分子靶向治疗TKI的选择
< 0.001
93%
57%
< 0.001
达沙替尼
DASISION, 3 年2
96%
68%
0.0003
96%
86%
0.034
尼洛替尼
- ENESTnd, 4 年1
96%
83%
0.01
98%
87%
NA
三个月的分子学反应对进展和生存具有重要预测价值
（Ph+ ≤35%）
未获得PCyR
（Ph+ ﹥35%）
- 达到CCyR（ Ph+ 0%）- BCR-ABLIS≤ 1%
- BCR-ABLIS > 1%
- 未达到CCyR
(Ph+ > 0)
18 个月
至少获得CCyR
（Ph+ 0%）
未获得CCyR
（Ph+ ＞0%）
- 获得MMR
- 未获得 MMR
慢性粒细胞白血病分子靶向治疗TKI的选择
Sokal评分分期与预后早慢性期、晚慢性期初诊病人突变分析PH染色体以外的附加克隆异常
CML的预后相关因素
通过Sokal预后积分公式评估： Sokal 积分=exp[0.0116(年龄-43.4岁)]+0.0345(脾脏大小-7.51)+0.188([血小板/700]2-0.563)+0.0887(原始细胞-2.1)
1. 2012 ASH, Abstract 167 ；2. Saglio G，et al. ASH 2012 Abstract 1675；3. Hanfstein B, et al. Leukemia. 2012; 26, 2096–2102; 4. Marin D, et al. J Clin Oncol. 2012 Jan 20;30(3):232-8.
氟马替尼作为二线或三线药物治疗慢性髓性白血病慢性期患者的临床疗效及安全性
氟马替尼作为二线或三线药物治疗慢性髓性白血病慢性期患者的临床疗效及安全性李琴;林楠;景莉;王雪梅;邢宏运;吴鹏强;黄纯兰;李晓明【期刊名称】《现代肿瘤医学》【年(卷),期】2024(32)10【摘要】目的:研究二代酪氨酸激酶抑制剂(TKI)国产甲磺酸氟马替尼作为二线或三线药物治疗慢性髓性白血病(CML)慢性期(CP)患者的临床疗效及安全性。
方法:2020年01月至2022年06月于某医院血液内科收治的38例一二线TKI治疗失败或不耐受和追求深层分子学反应的CML-CP患者,给予氟马替尼600 mg qd 治疗,评估治疗后血液学、细胞遗传学、分子学反应及安全性。
结果:接受氟马替尼二线治疗的患者31例(二线治疗组),中位随访33(2~42)个月,累积CCyR率为78.6%(22/28),累积MMR率为61.3%(19/31)。
11例治疗前未达CCyR患者,4例(36.4%)获得CCyR;26例未达MMR患者,14例(53.8%)获得MMR。
接受氟马替尼三线治疗的患者7例(三线治疗组),中位随访31(9~37)个月,4例治疗前未达MMR患者,2例获得MMR。
追求深层分子学反应7例,6例于治疗后3~6个月达到MR4.0,1例于治疗后12个月达到MR4.0。
随访期间共有5例患者死亡,4例患者于治疗后2~8个月内进展至急变期,2例检出E255K/V突变,1例同时检出T315I 和K357R突变,分别于治疗后4个月、8个月、9个月、10个月时死亡;1例于治疗29个月时死于第二肿瘤。
33个月预计总生存率为85.9%,无进展生存率为83.1%。
血液学不良反应:Ⅲ-Ⅳ级中性粒细胞减少1例(3.3%),Ⅲ-Ⅳ级血小板减少2例(6.7%)。
非血液学不良反应轻微,未发生Ⅲ-Ⅳ级不良反应。
结论:国产新药甲磺酸氟马替尼作为二三线药物治疗CML临床疗效确切,总体安全性良好,但仍需更多数据验证其长期疗效与安全性。
【总页数】6页(P1860-1865)【作者】李琴;林楠;景莉;王雪梅;邢宏运;吴鹏强;黄纯兰;李晓明【作者单位】西南医科大学附属医院血液内科;泸州市龙马潭区中医医院内科【正文语种】中文【中图分类】R733.72【相关文献】1.尼洛替尼治疗伊马替尼疗效欠佳的慢性髓性白血病慢性期患者的回顾性临床分析2.原研伊马替尼转换国产伊马替尼治疗慢性髓性白血病慢性期的疗效和安全性3.真实世界中国产甲磺酸氟马替尼治疗慢性髓性白血病慢性期的疗效与安全性分析4.氟马替尼治疗慢性髓性白血病慢性期患者的临床疗效及安全性分析5.慢性髓系白血病慢性期TKI治疗未达最佳反应或不耐受患者转换氟马替尼的有效性和安全性临床观察因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
慢性粒细胞白血病考点总结
慢性粒细胞白血病考点总结典型病例的临床特点1.年龄：都可发病，以中年最多，起病缓慢。
2.脾大：以脾大最突出，可呈巨脾。
3.白细胞显著增高：常＞20×109/L，WBC极度增高时（＞200×109/L）可发生“白细胞淤滞症”。
分类粒细胞显著增多，可见各阶段粒细胞，以中性中晚幼和杆状粒细胞居多。
原始粒细胞＜10%，嗜酸、嗜碱性粒细胞增多。
4.骨髓增生明显至极度活跃：粒/红明显增高，以中性中晚幼和杆状粒细胞居多。
原始粒细胞＜10%，嗜酸、嗜碱性粒细胞增多。
5.中性粒细胞碱性磷酸酶（NAP）活性明显减低或呈阴性反应。
6.Ph染色体及bcr/abl融合基因阳性。
Ph染色体及分子生物学标记90%以上病人白血病细胞中有Ph染色体，t（9；22）（q34；q11），9号染色体长臂上c-abl原癌基因易位到22号染色体长臂的断裂点集中区bcr，形成bcr/abl融合基因。
其编码的蛋白为P210，在慢性粒细胞白血病发病中起重要作用。
临床分期1.慢性期：病情稳定。
2.加速期：发热，体重下降，脾进行性肿大，逐渐出现贫血和出血。
慢性期有效的药物失效。
嗜碱性粒细胞增高＞20%，血或骨髓细胞中原始细胞＞10%。
除Ph染色体又出现其他染色体异常。
3.急变期：临床表现同急性白血病。
骨髓中原始细胞或原淋＋幼淋＞20%，一般为30%～80%；外周血中原粒＋早幼粒＞30%，骨髓中原粒＋早幼粒＞50%；出现髓外原始细胞浸润。
慢粒急变多数为急粒变，也可转为急淋，少数转为M4、M5、M6、M7。
诊断根据脾大、血液学改变、Ph染色体及bcr/abl融合基因阳性可作出诊断。
与类白血病反应鉴别要点1.常并发与严重感染、恶性肿瘤等疾病。
2.脾大不如慢粒显著。
3.WBC一般不超过50×109/L。
嗜酸、嗜碱性粒细胞不增多，中性粒细胞胞浆中可见中毒颗粒。
RBC、Plt大多正常。
4.中性粒细胞碱性酸磷酶（NAP）反应增强。
5.Ph染色体阴性。
2022年成人慢性粒细胞白血病诊疗规范(2022年版)
成人慢性粒细胞白血病诊疗标准(2022年版) —、概述慢性髓性白血病〔CML,常称为慢性粒细胞白血病)是骨髓造血干细胞克隆性增殖形成的恶性肿瘤，常以外周血白细胞异常升高及中性中、晚幼粒及成熟粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞增多为其特征。
9 5 %以上的患者具有Ph染色体，全部的CML都有BCR 和ABL1基因重排。
以伊马替尼为代表的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)作为一线医治药物使CML患者的10年生存率达85%〜90%,尼洛替尼、达沙替尼等二代TKI 一线医治CML能够获得更快更深的分子学反响，亦成为CML患者的一线医治药物选择。
TKI 医治获得延续稳定的深度分子学反响超过2年以上的患者，局部能够获得长期的无医治缓解〔TFR, treatment free remission,),即功能性治愈。
异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)曾经是CML的一线医治方案，但供者X、患者年龄、移植相关风险等多种因素限制其应用，逐渐成为TKI 医治失败或不耐受后的二线甚至三线医治选择。
在CML的医治中应该在详细评估患者的全面情况后，向其推举优先医治药物选择，参考患者的医治意愿，进行下一步医治。
二、诊断技术和应用〔一〕高危人群的监测筛查CML约占成人白血病的15%,全球年发病率约为因。
2.CML与其他骨髓增殖性肿瘤鉴别慢性粒细胞白血病与真性红细胞增多症、原发性骨髓纤维化及原发性血小板增多症同属于骨髓增殖性肿瘤范畴。
在其发病过程及临床表现方面有着相似的临床特征，且可以相互转化。
真性红细胞增多症以红细胞增多为突出表现，伴有红细胞增多所致高粘血症，并多有脾肿大等临床表现；白细胞轻度增多，但一般不超过5 0 x 1 0 9 / L；血小板也有轻度增加，红细胞容量明显超过正常值。
N-ALP高，Ph染色体或bcr/abl融合基因为阴性,95%患者检测到JAK2V617F 突变。
原发性血小板增多症以血小板增多为主〔＞450x 1 0 9 /L）同时伴有血小板功能异常。
TKI治疗中的若干问题
徐开林 徐州医科大学血液病研究所 徐州医科大学附属医院血液科
徐州医科大学血液病研究所
TKI使用后CML首选治疗地位如何被挑战？
※ ※ ※
allo-HSCT是唯一有望根治CML的方法； allo-HSCT受限于供者有无、患者年龄、移植相关死亡； 伊马替尼已使CML 10年生存率达85～90%； 因此，目前伊马替尼逐步替代干细胞移植，已成为首选的
有HLA相合供者，可选allo-HSCT作为一线治疗； (个人理解： Sokal评分与EBMT移植风险积分有部分重叠， 如原始细胞、年龄，因此 EBMT移植风险积分≤2即可考虑 移植。)
EBMT移植风险积分
移植前因素
受者年龄（岁）
标准
>40岁
20-40岁 <40岁
积分
2
1 0 2 1 0
疾病分期
CML AP/BC CML CP2(CP1除外) CML CP1
（重点看三个月时的反应）
伊马替尼使用后如何调整治疗方案？
※ ※
最佳治疗反应 次佳治疗反应
继续伊马替尼 继续伊马替尼或二代TKI（根据依从性和BCRABL激酶突变分析）
※
治疗失败
Ⅱ代TKI或SCT（根据依从性和BCR-ABL激 酶突变分析）
※
不耐受
Ⅱ代TKI、SCT 或新药试验
观察治疗反应中如何把握几个时间节点和频率？
T315A：普纳替尼、尼罗替尼、博舒替 尼、伊马替尼及高三尖杉酯碱；
F317L/V/I/C ： 普纳替尼、尼罗替尼、 博舒替尼及高三尖杉酯碱； Y253H, E255K/V, 或 F359V/C/I ： 普纳 替尼、达沙替尼、博舒替尼及高三尖杉 酯碱； 任何其他类型突变：普纳替尼、达沙替 尼、尼罗替尼、博舒替尼、大剂量伊马 替尼及高三阳性，BCR-ABL阳性
双靶向治疗多重耐药慢性髓系白血病变构抑制新药——阿西米尼(asciminib)
双靶向治疗多重耐药慢性髓系白血病变构抑制新药——阿西米尼(asciminib)陈本川【期刊名称】《医药导报》【年(卷),期】2022(41)6【摘要】慢性髓系白血病(CML)由骨髓造血干细胞恶性增殖造成,与离子辐射、苯接触、遗传易感基因突变等有关,是一种严重的恶性血液肿瘤疾病。
近20年来,世界各国曾批准上市多种酪氨酸激酶抑制药(TKIs)用于治疗CML和费城染色体阳性慢性粒细胞白血病慢性期(Ph+CML-CP)疾病,取得较好的疗效,降低CML病死率,改善患者的长期生存期。
但仍有一部分患者治疗失败,且治疗品种数(亦称线数)越多,预后越差。
对2种以上TKI耐药或不耐受的CML患者难以达到治疗目标。
2020年8月28日,诺华制药公司宣布其研发的变构抑制药阿西米尼(asciminib)在Ⅲ期临床试验研究中初步分析达到主要临床试验终点。
2020年12月5—8日在美国血液学会(ASH)年会上简要报告阿西米尼对TKI耐药或不耐受CML患者的分子学缓解(MMR)率达25.5%。
2021年2月8日,诺华制药公司向美国食品药品管理局(FDA)提交阿西米尼新药上市申请(NDA)。
FDA接受NDA申请,并授予阿西米尼靶向多重耐药CML 2个突破性治疗药物的资格:其一为用于治疗先前已接受过至少2种TKI治疗、Ph+CML-CP成人患者;其二为用于治疗携带T315I突变的Ph+CML-CP成人患者。
阿西米尼是一款STAMP抑制剂,能克服BCR-ABL1的ATP结合位点上的突变,有助于解决CML后期治疗中的TKI耐药性,解决脱靶活性,改善患者的预后。
2021年10月29日FDA批准阿西米尼片上市,商品名为Scemblix。
该文对阿西米尼片的非临床和临床药理毒理学、临床研究、不良反应、适应证、剂量与用法、用药注意事项及知识产权状态和国内外研究进展等进行介绍。
【总页数】7页(P920-926)【作者】陈本川【作者单位】湖北省医药工业研究院有限公司【正文语种】中文【中图分类】R979.1;R733.7【相关文献】1.新诊断慢性髓系白血病慢性期患者应用达沙替尼、尼洛替尼与伊马替尼治疗的效果评价2.新型Bcr／Abl和Src双靶点抑制剂FB2治疗伊马替尼耐药的慢性髓系白血病的作用及机理研究3.双色双融合间期荧光原位杂交探针检测慢性髓系白血病伊马替尼治疗患者的肿瘤负荷因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
选择性bcl-2抑制剂——维奈托克在血液肿瘤中的应用
白血病•淋巴瘤 2020 年11 月第 29 卷第1丨期Journal of Leukemia & Lymphoma, Novemher 2020，Vol. 29，No. 11选择性bcl-2抑制剂——维奈托克在血液肿瘤中的应用阮业竣肖洁马丽萍中山大学孙逸仙纪念医院血液科，广州 510120通信作者：马丽萍，Email:189****2815@• 695 ••综述•扫码阅读电子版【摘要】抵抗细胞凋亡是许多血液肿瘤的关键致癌机制。
hcl-2是内源性细胞凋亡通路的重要抗凋 亡蛋白，因此靶向抑制k l-2成为目前抗血液肿瘤的研究热点之一。
维奈托克（venetockx )是一种选择性 b d-2抑制剂，现已被用于治疗慢性淋巴细胞白血病（C L L)、急性髓系白血病（A M U和套细胞淋巴瘤(MCL )。
文章综述了k l-2家族在调节细胞凋亡中的作用，以及维奈托克在相关血液肿瘤中的应用进展。
【关键词】血液肿瘤；细胞凋亡；淋巴瘤；基因，bcl-2基金项目：国家自然科学基金（81803783 )DOI： 10.3760/l 15356-20200519-00136Application of the selective bcl-2 inhibitor venetoclax in hematologic malignanciesRuan Yejun, Xiao Jie, Ma LipingDepartment of Hematology, Sun Yat-Sen Memorial Hospital, Sun Yal-Sen University, Guangzhou 510120, China Corresponding author: Ma Liping, Email: 189****************【Abstract】Resistance to apoptosis is a key carcinogenic mechanism in hematologic malignancies, bcl-2 is considered to be an important anti-apoptotic protein of endogenous apoptosis pathway and bcl-2 targeting inhibition has become one of research hotspots of anti-hematologic malignancies. Venetoclax, a selective bcl-2 inhibitor, has been used in the treatment of chronic lymphocytic leukemia (CLL), acute myeloid leukemia (AML) and mantle cell lymphoma (MCL). This paper reviews the role of bcl-2 family in the regulation of apoptosis and advances of venetoclax in hematologic malignancies.【Key words】Hematologic neoplasms; Apoptosis; Lymphoma; Genes, bcl-2Fund program: National Natural Science Foundation of China (81803783)DOI： 10.3760/l 15356-20200519-00136细胞凋亡是机体清除损伤、衰老与突变细胞的主要方式。
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达沙替尼 - DASISION, 3 年2
96%
尼洛替尼 - ENESTnd, 4 年1
96%
84% 0.0001 99% 75% 0.0001 96%
87% 0.037 96%
57% < 0.001 93%
68% 0.0003 96%
83% 0.01
98%
85% < 0.0001 88% 0.036 87% 0.012 57% < 0.001 86% 0.034 87% NA
- BCR-ABLIS > 1%
- 未达到CCyR (Ph+ > 0)
18 个月
至少获得CCyR （Ph+ 0%）
任何时间 随访
未获得CCyR （Ph+ ＞0%）
- 获得MMR
- 血液学复发
- 丧失CyR
- 发生突变
-出现Ph染色体基 础上其他克隆性 染色体异常
-稳定或达到MMR
- 未获得 MMR
- 未达到 CCyR (Ph+ > 0)
低危 中危 高危
பைடு நூலகம்
<0.8 0.8-1.2
>1.2
进展期CML的疾病特征
Swerdlow SH,et al. IARC Press: Lyon 2008.
Soverini S, et al. Clin Cancer Res.2006;12:7374-7379.
5
CML预后的相关因素
疗效评定标准提高，追求更好的治疗目标 一代TKI——伊马替尼的优缺点 二代TKI的优势 CML一线治疗方案的选择 CML二线治疗TKI的选择
- 达到CCyR -BCR-ABLIS≤ 1%
至少获得MCyR （Ph+ ≤90%）
未获得任何CyR （Ph+ ﹥90%）
- 至少达到PCyR (Ph+ ≤ 35%)
- BCR-ABLIS≤ 10%
2013年指南2
次佳反应
失败
达到CHR基础上 - 未达到minorCyR
(Ph+ 66%-95%) - BCR-ABLIS > 10%
- 无任何CyR (Ph+ > 95%)
CML的预后相关因素
通过Sokal预后积分公式评估：
Sokal 积分=exp[0.0116(年龄-43.4岁)]+0.0345(脾脏大小7.51)+0.188([血小板/700]2-0.563)+0.0887(原始细胞-2.1)
血小板计数（×109／L），年龄为岁数，脾大小为肋下厘米数
Sokal积分临床意义
- 达到minorCyR但未达 到PCyR (Ph+ 36%-65%)
- BCR-ABLIS > 10%
- 未达到minorCyR (Ph+ > 65%)
12个月
至少获得PCyR （Ph+ ≤35%）
未获得PCyR （Ph+ ﹥35%）
- 达到CCyR（ Ph+ 0%）
- BCR-ABLIS≤ 1%
三个月的分子学反应对进展和生存具有重要预测价值
无进展生存率
总生存率
3个月时BCR-ABL 转录水平
≤ 10% > 10%
P
≤ 10% > 10%
P
伊马替尼 - ENESTnd, 4 年1
97%
- DASISION2, 3 年
96%
- GERMAN CML STUDY IV, 5 年3
94%
- HAMMERSMITH, 8 年4 93%
3个月
6个月 12个月 18个月
四大指南一致推荐最早在3个月时 根据BCR-ABL<10%确定最佳疗效
TKI/伊马替尼用于CML慢性期一线治疗疗效评估“最佳反应”指标
2013中国指南1
- 达到CHR基础上 - 至少达到Minor CyR
(Ph+ ≤ 65%) -BCR-ABLIS≤ 10%
ELN 20132
1. 2012 ASH, Abstract 167 ；2. Saglio G，et al. ASH 2012 Abstract 1675；3. Hanfstein B, et al. Leukemia. 2012; 26, 2096–2102; 4. Marin D, et al. J Clin Oncol. 2012 Jan 20;30(3):232-8.
- 丧失CHR
- 丧失CCyR
- 丧失MMR
- 出现伊马替尼或其他
-无伊马替尼耐药性BCR- TKI耐药性突变
ABL激酶区突变
- 出现Ph染色体基础上
其 他克隆性染色体异
常
1.中华医学会血液学分会. 中国血液学杂志. 2011;32(6):426-432 2.中国慢性髓性白血病（CML）诊疗指南(2013).
NCCN v2014指南
时间
疗效理想
里程碑
3个月 6个月
BCR-ABL ≤10% 或≥PCyR
BCR-ABL ≤10% 或≥PCyR
12 个月
CCyR
18 个月
建议的行动
评估a 突变分析 治疗变化b
CCyR 否 — 否
反应 疗效次优
—
—
PCyR — 是
考虑 可能c
治疗失败
BCR-ABL >10% 或 <PCyR
BCR-ABLIS ≤ 10% 和/或 Ph+ ≤ 35%
NCCN20143
- 至少达到PCyR (Ph+ ≤ 35%) -BCR-ABL/ABL≤ 10%
ESMO 20124
-Ph+ ≤ 95% -或BCR-ABLIS<10%
-至少达到PCyR (Ph+ ≤ 35%)
-BCR-ABLIS≤ 10%
Blood 2013; 122:872-884
2013年中国CML指南-CML慢性期伊马替尼一线 治疗反应评价
治疗时间
2011年指南1
治疗有效
治疗失败
3 个月 获得CHR
未获得CHR
最佳反应
达到CHR基础上 - 至少达到minorCyR
(Ph+ ≤ 65%) - BCR-ABLIS≤ 10%
6 个月
BCR-ABL >10% 或 <PCyR
<PCyR 或 细胞遗传学复发 PCyR 或细胞遗传学
复发 是
执行 是d
2013年ELN发布的CML指南
✓ Optimal：最佳长期疗效，与正常人寿命近似 ✓ Warning：更密切监测，一旦失败即改变治疗 ✓ Failure：需要更换治疗以降低进展及死亡风险
慢性粒细胞白血病分子靶向治疗 TKI的选择
安徽医科大学第一附属医院 曾庆曙
2015年9月 · 安庆
CML预后的相关因素
疗效评定标准提高，追求更好的治疗目标 一代TKI——伊马替尼的优缺点 二代TKI的优势 CML一线治疗方案的选择 CML二线治疗TKI的选择
Sokal评分 分期与预后 早慢性期、晚慢性期 初诊病人突变分析 PH染色体以外的附加克隆异常