毒理学复习

第一章绪论

1.毒理学（toxicology）：研究所有外源因素（如化学、物理和生物因素）对生物系统的损害作用、生物学机制、安全性评价与危险性分析的科学。

2.毒理学三个研究领域

①描述毒理学（Descriptive toxicology）：直接研究的是毒性鉴定（毒性实验），以期为安全性评价和危险度管理提供信息；还可为化学物的毒作用机制研究提供重要线索。

②机制毒理学（Mechanistic toxicology）：研究化学物质对生物机体产生毒性作用的细胞、生化和分子机制。

③管理毒理学（Regulatory toxicology）

3.替代法（alternatives）：又称“3R”法，即优化（refinement）试验方法和技术，减少（reduction）受试动物的数量和痛苦，取代（replacement）整体动物实验的方法。

4.毒理学研究方法：体内试验（特殊毒性试验）、体外试验（游离器官、细胞或细胞器）、人体观察（临床毒理学研究、志愿者研究—低浓度、短时间、可逆性）、流行病学研究。

第二章毒理学基本概念

1.★毒物（toxicant / poison）：是指在一定条件下，以较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时的或永久性的病理改变，甚至危及生命的化学物质。

2.毒性（toxicity）：是指化学物引起有害作用的固有能力。毒性是物质一种内在的，不变的性质，取决于物质的化学结构。毒效应：化学物对机体健康引起的有害作用。

毒性和毒效应区别：毒性是化学物固有的生物学性质，我们不能改变化学物的毒性，而毒效应是化学物毒性在某些条件下引起机体健康有害作用的表现，改变条件就可能影响毒效应。

3.★影响化学物毒效应的因素

①剂量：任何化学物只要到达一定的剂量，在一定条件下都可能对机体产生有害作用。

②接触途径：同一种化学物质经由不同途径与机体接触时，其吸收系数不同。静脉、口、皮肤、呼吸道。

③接触期限、吸收速率和频率：急性（一次或24 h内多次）、亚急性（小于或等于1个月）；亚慢性（3个月左右）；慢性（大于6个月）。

4.中毒（poisoning）：指生物体受到毒物作用而引起功能性或器质性改变后出现的疾病状态。

5.★损害作用（adverse effect）：指影响机体行为的生物化学改变，功能紊乱或病理损害，或者降低对外加环境应激的反应能力。

6.毒效应谱（spectrum of toxic effect）：指机体接触外源化学物后，由于化学物的性质和剂量不同，可引起机体多种变化。机体对外源化学物的负荷增加，意义不明的生理、生化改变，亚临床改变，临床中毒，死亡。

7.★毒效应（toxic effect）：又称毒作用，是化学物质对机体所致的不良或有害的生物学改变，故又称不良反应、损伤作用或损害作用。

①按发生时间分类：速发性（immediate toxic effect）、迟发性（delayed toxic effect）

一般说来，暴露毒物后迅速中毒，说明其吸收、分布快，作用直接；反之则说明吸收缓慢或需经代谢活化。

②按毒作用发生部位分类：

局部毒性作用（local toxic effect）：某些外源化学物在机体接触部位直接造成的损害作用。

全身毒性作用（systemic toxic effect）：指化学物质经血液循环到达其他组织器官引起的毒作用。大多数化学物产生全身毒作用。

③按毒作用损伤的恢复情况分类：

可逆毒性作用（reversible toxic effect）：指停止接触后可逐渐消失的毒性作用。

不可逆毒性作用（irreversible toxic effect）：指在停止接触外源化学物后其毒性作用继续存在，甚至对机体造成的损害作用可进一步发展。

④超敏反应（hypersensitivity）：指某些化学物可以作为半抗原与内源性蛋白质结合成抗原，从而激发抗体产生，反复接触该物质后，可产生抗原抗体反应，引起典型的、与一般毒性表现明显不同的过敏症状。也称为变态反应（allergic reaction）。

过敏原：引起这种过敏性反应的外源化学物质，如青霉素、先锋、花粉。

⑤特异体质反应（idiosyncratic reaction）：通常指机体对外源化学物的一种遗传性异常的反应性，主要由于遗传易感性，而与免疫性超敏反应无关。

8.★选择性毒性（selective toxicity）：指在接触条件完全相同的情况下，化学物对某种生命物质的毒性较大，而对另一种生命物质的毒性较小或只对机体内某一组织器官发挥毒性，而对其他组织器官不具有毒作用的现象。（如杀虫剂、除草剂）选择性毒性可发生在物种间、个体内（靶器官）和群体内（高危险人群）。

靶器官(target organ)：外源化学物直接发挥作用的器官。

形成选择性毒性的原因：①物种和细胞学差异②对毒物或其代谢物的蓄积能力的差异③对毒物在体内生物转化过程的差异④对化学物质所致损害的修复能力差异。

9.★生物学标志（biomarker）：又称生物标志物，是针对通过生物学屏障并进入组织或体液的化学物及其代谢产物，以及它们引起的生物学效应而采用的检测指标。

通常把生物学标志分为暴露标志、效应标志和易感标志。

①暴露标志（biomarker of exposure）：又称接触标志，是测定组织、体液或排泄物中吸收的外源化学物、其代谢物或与内源性物质的反应产物，作为吸收剂量或靶剂量的指标，提供关于暴露于外源化学物的信息。

用于人群可定量确定个体的暴露水平。

包括原型、代谢物和加合物。

②效应标志（biomarker of effect）：指可以测出机体生理、生化、行为等方面的异常或病理组织学方面的改变，可反应与不同靶剂量的外源化学物或其代谢物有关联的对健康有害效应的信息。

核心是确立生物学标志与疾病之间的关联性。

包括早期效应标志（分子水平）、结构和功能改变效应标志（组织器官）和疾病效应标志（亚临床或临床）。

③易感标志（biomarker of susceptibility）：反映机体对外源化学物的生物敏感性的指标。

由于易感性的不同，性质与剂量相同的化学物质在不同个体中引起的毒效应常有很大差异。这种差异主要由遗传因素引起。

10.剂量：一般指给予机体的外来化学物数量或机体接触的数量。

①接触剂量（exposure dose）：又称外剂量，是指外源化学物与机体（如人、指示生物、生态系统）的接触剂量。

②吸收剂量（absorbed dose）：又称内剂量，指外源化学物穿过一种或多种生物屏障，吸收进入体内的剂量。

③到达剂量（delivered dose）：又称靶剂量（target dose）或生物有效剂量（biologically effective dose），指吸收后到达靶（如组织、细胞）的外源化学物和/或其代谢产物的剂量。

11.效应（effect）：是量反应，表示一定剂量外源化学物与机体接触后所引起的生物学变化。

反应（response）：是质反应，指接触一定化学物后，表现某种效应并达到一定强度的个体在群体中所占的比例。一般以百分率或比值表示。

效应仅涉及个体，即一个人或动物；可以用一定计量单位来表示其强度。

反应则涉及群体，如一组动物或一群人；其强度用百分率或比值表示，如反应率、死亡率。

接触剂量（exposure dose）：又称外剂量，是指外源化学物与机体（如人、指示生物、生态系统）的接触剂量，此可以是单次接触或某浓度一定时间的接触。

12.剂量-反应关系

剂量-反应关系（dose-response relationship)：随着外源化学物的剂量增加，对机体的毒效应的程度增加，或出现某种效应的个体在群体中所占比例增加。

曲线对象含义

剂量-效应关系量反应个体毒物的最大效能

剂量-反应关系质反应群体群体对毒物反应的差异

1）合理应用剂量-反应关系的三个前提：①所研究的反应是由化学物接触引起的②反应的强度与剂量有关③要有定量测定毒性的方法和准确表示毒性大小的手段。

2）剂量效应或剂量反应曲线基本类型：S-状曲线，直线型，抛物线型。

其中以S-状曲线最常见。分为对称或非对称。曲线的中间部分，即反应率50%左右，斜率最大，剂量略有变动，反应即有较大增减。

3）曲线的转换（转换为直线）

①对称S型曲线转换：反应率变化为概率单位作纵坐标，剂量为横坐标。

②不对称S型曲线：反应率变换为概率单位作纵坐标，剂量变为对数剂量作横坐标。

4）剂量-反应关系研究在毒理学中的意义

①有助于发现化学物的毒效应性质；所得到的有关参数可用于比较不同化学物的毒性。

②有助于确定机体易感性分布；是判断某种化学物与机体出现的某种损害作用存在因果关系的重要依据。

③是安全性评价和危险性评价的重要内容。

13.毒性参数

毒性上限参数：是在急性毒性试验中以死亡为终点的各项毒性参数。

毒性下限参数：观察到有害作用最低水平及最大无有害作用剂量，可以从急性、亚急性、亚慢性和慢性毒性试验中得到。

①绝对致死剂量或浓度（LD100或LC100）：化学物质引起受试实验对象全部死亡所需要的最低剂量或浓度。

最大耐受剂量或浓度（MTD，LD0或MTC，LC0）：指化学物质不引起受试对象出现死亡的最高剂量或浓度。

最小致死剂量或浓度（MLD，LD01或MLC，LC01）：指化学物质引起受试实验对象中的个别成员出现死亡的剂量或浓度。

★半数效应量/浓度（ED50/EC50）：是指能使受试动物出现效应的概率为50%的剂量。

★半数致死剂量/浓度（LD50/LC50）：指化学物质引起一半受试对象出现死亡所需要的剂量或浓度。评价化学物质急性毒性大小最重要的参数。也是对不同化学物质进行急性毒性分级的基础标准。

②阈剂量：指化学物质引起受试对象中的少数个体出现某种最轻微的异常改变所需要的最低剂量，又称为最小有作用剂量