外源化学物的一般毒性作用
食品毒理学—外源化学物毒性
食品毒理学—外源化学物毒性第二章食品中外源化学物毒性损伤和影响因素第一节毒物、毒性和毒作用一、毒物与中毒1.毒物(poison)毒物：在一定条件下，以较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时或永久性的病理改变，甚至危及生命的化学物质称为毒物。
毒物与非毒物之间无明显界限，两者是相对的，在一定条件下可以互相转化。
2.毒素（toxin）毒素是毒物的一种，特指由活的生物有机体产生的一类特殊毒物。
包括植物毒素、动物毒素（毒液）、细菌毒素（内毒素、外毒素）、霉菌毒素等。
3.中毒（toxicosis,intoxication）毒物进入机体后，引起相应的病理过程叫中毒。
2、剂量通常指机体接触化学物质的量或给予机体化学物质的量，单位为mg/kg体重、mg/cm2皮肤等。
不同途径接触，引起毒性反应的剂量也不同。
三、损害作用与非损害作用1. 损害作用(adverse effect)是外源性化合物毒性的具体表现。
特点有：（1）使机体正常形态、生长发育过程受到影响，寿命缩短；（2）造成机体功能容量或对额外应激状态的代偿能力降低，如进食量、体力劳动负荷能力等涉及解剖、生理、生化和行为等方面的指标的改变；（3）维持机体内稳态的能力下降；（4）对其他环境有害因素的易感性增高。
2.非损害作用(non-adverse effect)外源性化合物对机体的非损害作用与损害作用相反。
特点：（1）不造成机体形态、生长发育过程及寿命的改变；（2）不影响机体的功能容量的各项指标改变；（3）不降低机体维持稳态的能力和对额外应激状态代偿的能力；（4）也不引起机体对其他环境有害因素的易感性增高。
3.损害作用与非损害作用的确定（1）确定某项观察指标的正常值范围（均值±2倍标准差）。
（2）采用统计分析方法，确定此项指标的变化是否偏离正常值范围，如果偏离（与对照组比较，P<0.05），则属于损害作用。
四、毒作用分类包括：(1)速发或迟发性作用(2)局部或全身作用(3)可逆或不可逆作用(4)过敏性反应(5)特异质反应过敏反应发生过程及反应示意图：第二节表示毒性损伤的指标一、剂量-效应(反应)关系量-效关系的概念：随着外源化学物的剂量增加，对机体的毒效应程度增加，或出现某种效应的个体在群体中所占比例增加，称为量-效关系。
毒理学基础——外源化学物一般毒性作用
观察周期及内容
• 3. 观察时间和周期
• 高剂量组动物染毒后常在数分钟或数十分钟 内出现死亡，染毒后应立即开始观察动物的中毒 表现和死亡情况。
•
给药当天应连续或多次观察，以后可根据情
况，每天2次或多次观察直到试验周期结束。
• 隔夜禁食
急性毒性试验方法要点
1.实验动物选择 2.受试物处理 3.染毒方式选择 4.剂量及分组 5.观察周期、记 录内容 6.计算和评价
2. 受试物的处理
受试物的成分、配方应稳定不变： 一般为新鲜配置（除非是很稳定的）： 水溶性：蒸馏水或去离子水 注射用：生理盐水 脂溶性：色拉油、玉米油等
急性毒性试验方法要点
化学物安全性评价的第一步工作
40
1 2
3
4 5
LD50 的 局 限 性
41
LD50相近，但是毒性特 征、毒作用带或致死剂 量范围可明显不同；
用LD50来描述急性毒性需
全面描述中毒体征及程度、 出现体征的时间、死亡前征 兆、死亡的时间和剂量组间 分布、存活动物的体重变化 和恢复情况、死亡动物的病 理变化等。 42
半数致死浓度
急性毒性试验的有关参数
8
难 点
1. 2.
确定受试物的急性毒性参数，其中最重要的参数 是半数致死剂量 LD50
3.
初步评价外源化学物对机体的毒效应特征、靶器官、 剂量-反应（效应）关系和对人体产生损害的危险性。
为亚慢性、慢性毒性试验以及其他毒理试验提供接触
4.
剂量和观察指标选择的依据。
为毒作用机制研究提供初步线索
7)行动灵活、反应敏捷。
毒理学知识考核题库与答案
毒理学知识考核题库一、单选1、化学结构与毒效应之间的关系，下列描述正确的是（）[单选题]A、化合物的化学活性决定理化性质B、理化性质决定化合物的生物活性C、化合物的生物活性决定该化合物的化学活性D、化合物的化学结构决定其化学活性及理化性质，从而影响其生物活性*E、化合物的生物活性影响理化性质2、甲烷上的氢被卤素取代，表现为肝毒性，下列卤化物中毒性最大的是（）[单选题]A、CH4B、CH3ClC、CH2Cl2D、CHCl3E、CCl4*3、下列关于化学结构对毒效应的影响，不正确的是（）[单选题] *A、饱和脂肪烃随碳原子数增加，麻醉作用增强*B、碳原子数相同时，成环化合物毒性大于不成环化合物C、乙烷的毒性<乙烯的毒性<乙炔的毒性D、碳原子数相同时直链化合物毒性大于异构体E、环戊烷＞戊烷4、一般认为在同系化合物中，水溶性越大，毒性越大；下列铅化物毒性最大的是（）[单选题]A、铅碳酸铅B、一氧化铅*C、碳酸铅D、硝酸铅E、硫酸铅5、婴儿和老人血浆清蛋白水平都较低，所以（）[单选题]A、影响化学物质的吸收B、可以阻止化学物质进人特定的组织C、对化学物质的清除变慢D、增加游离化学物的浓度*E、增加代谢酶的活性6、在高温条件下，外源化学物质（）[单选题]A、经呼吸道吸收增加*B、经胃肠吸收增加C、经皮肤吸收减少D、经尿液排出增加E、经汗液排出减少7、外源化学物质接触途径不同，吸收速度就不同，下列染毒途径中吸收最快的途径是（）[单选题]A、腹腔注射B、口服C、吸入*D、经皮肤给药E、肌肉注射8、关于化学物质的助溶剂，下列描述错误的是（）[单选题]A、无毒B、不与化学物质发生反应C、不影响化学物质的毒性D、化学物质在助溶剂中稳定E、助溶剂的浓度必须低于5%*9、在临床上用药时，常发现同时服用两种药物，其中一种药物的疗效会减弱，该现象属于联合作用中的（）[单选题]A、相加作用B、独立作用C、协同作用D、加强作用E、拮抗作用*10、急性毒性是（）[单选题]A、机体连续多次接触化合物所引起的中毒效应B、机体一次大剂量接触化合物后引起快速而猛烈的中毒效应C、机体（人或动物）一次大剂量或24 小时多次接触外来化合物后所引起的中毒效应*D、机体接触较大的剂量的化合物所引起的中毒效应E、机体长期接触较低的剂量的化合物所引起的中毒效应11、通过急性毒性试验获得最主要参数是（）[单选题] *A、NOAELB、LOAELC、阈剂量D、MLDE、LD50*12、急性毒性试验一般观察时间是（）[单选题]A、1天B、1周C、2周*D、3周E、4周13、急性毒性试验对动物年龄的要求是（）[单选题]A、刚出生B、初断乳C、性成熟*D、交配后E、交配前14、关于LD50的局限性，下列不正确的是（）[单选题]A、LD50值给予有效的信息较少，实用性有限B、LD50的波动性很大，影响因素多C、LD50受物种差异影响大D、消耗动物数量大：E、不能推测人类的致死剂量以及中毒后的体征*15、推荐的评价皮肤、眼刺激毒性方法是（）[单选题]A、寇氏法B、霍恩氏法C、上下移动法D、Draize试验：*E、FCA方法16、外源化学物连续地、反复地进入机体，而且吸收速度或总量超过代谢转化排出的速度或总量时，用分析方法在体内测出物质的原型或其代谢产物，称之为（）[单选题]A、物质蓄积*B、功能蓄积C、损伤蓄积D、毒性蓄积：E、毒效应蓄积17、亚慢性毒性试验染毒方法的选择原则是（）[单选题]A、常用灌胃B、常用胃饲C、常用静式染毒D、常用动式染毒E、选择与人的实际接触方式一致*18、关于食物利用率，下列描述错误的是（）[单选题]A、为一般性观察指标B、体重增长减慢，则食物利用率肯定降低*C、动物每增加100g体重所需要的饲料克数D、常以g体重/100g饲料来来表示E、每日食量减少，食物利用率不一定改变19、关于脏器系数，下列描述错误的是（）[单选题]A、某个脏器的湿重与单位体重的比值B、通常是每100g体重中某脏器所占的质量C、表示为脏器质量（g）/体重（100g）D、比较适用于实质性脏器E、增大表示动物的体重降低*20、在短期重复剂量毒性试验中，机体与毒物接触的时间为（）[单选题]A、14天B、14-30天*C、30-90天D、90-365天E、终生21、当前对于动物试验提出的“3R原则”是（）[单选题]A、谨慎、替代、减少B、取代、谨慎、替代C、替代、优化、减少*D、取代、减少、优化E 、优化、取代、谨慎22、下列关于毒物的毒性的说法，下列哪项正确（）[单选题]A、毒性是毒物对机体的生物学效应B、毒性是毒物对机体的损害作用C、毒性是毒物对机体的非损害作用D、毒性是毒物内在的、固有的引起机体有害作用的性质*E、毒物的毒性随毒性试验条件的改变而改变23、毒物对机体发生毒效应取决于下列因素（）[单选题]A、毒物的毒性大小B、毒物的剂量大小C、毒物动力学过程D、机体抗损害机制E、以上都正确*24、下列关于毒物的毒性的说法，下列哪项正确（）[单选题]A、毒性是毒物对机体的生物学效应B、毒性是毒物对机体的损害作用C、毒性是毒物对机体的非损害作用D、毒性是毒物内在的、固有的引起机体有害作用的性质*E 、毒物的毒性随毒性试验条件的改变而改变25、毒物对机体发生毒效应取决于下列因素（）[单选题]A、毒物的毒性大小B、毒物的剂量大小C、毒物动力学过程D、机体抗损害机制E、以上都正确*26、特异质反应是指（）[单选题]A、由于机体遗传物质异常而发生的对外来化学物的反应*B 、由于体质弱、机体防御能力差而导致的对化学物的反应C 、机体对某些特殊化学物的共同反应D 、机体在化学物以某种特殊的接触方式暴露后的反应E 、机体对化学物的免疫反应27、急性，亚慢性，慢性毒性试验分别选择动物年龄为（）[单选题] *A、初成年，未成年动物，初断乳*B、初断乳，性刚成熟，初成年C、初断乳，初成年，性刚成熟D、初成年，初断乳，性刚成熟E、性刚成熟，初断乳，初成年28、经典的毒理学研究的对象是（）[单选题] *A、核素B、微波C、细菌D、病毒E、各种化学物质*29、皮肤致敏试验最常用的动物是（）[单选题] *A、大鼠B、豚鼠*C、兔D、小鼠E、乳鼠30、在皮肤刺激试验中最好使用（）[单选题] *A、小鼠和大鼠B、大鼠和家兔C、家兔和小鼠D、豚鼠和家兔*E、地鼠和豚鼠31、眼刺激试验使用家兔数量为（）[单选题] *A、2～3只B、3～4只*C、4～5只D、5～6只E、6～7只32、动式染毒主要优点是（）[单选题] *A、装置备有新鲜空气补充B、受试化合物保持浓度不变C、保证染毒柜内氧气和二氧化碳分压恒定D、温湿度恒定E、以上都是*33、改进寇氏法要求（）[单选题] *A、设5～7个剂量组B、每个剂量组小鼠不可少于10只C、组距为几何级数D、死亡率呈常态分布E、以上都是*34、大鼠急性经口染毒，为了准确地将受试物给入消化道内，多采用（）[单选题] *A、喂饲B、灌胃*C、吞咽胶囊D、鼻饲E、饮水35、霍恩法的要求是（）[单选题] *A、4个染毒剂量组B、每组动物4只或5只C、组距3、16D、组距2、15E、以上都是*36、亚慢性毒性试验的目的如下述，但不包括（）[单选题] *A、研究受试物亚慢性毒性的特点及靶器官B、研究受试物的亚慢性毒性的剂量-反应关系C、为慢性毒性试验和致癌试验的剂量设计提供依据D、确定受试物的致死剂量*E、为制定其安全限量标准提供初步参考依据37、大鼠亚慢性毒性试验连续染毒的期限为（）[单选题] *A、14天B、20天C、60天D、90天*E、1年38、亚慢性毒性试验期限是（）[单选题] *A、环境毒理学3～6个月B、食品毒理学90天喂养C、工业毒理学1～3个月D、食品毒理学3～6个月E、以上都对*39、亚慢性毒性试验的一般性指标有（）[单选题] *A、特殊基团检测B、特殊基因测试C、灵敏指标的检查D、动物死亡率E、脏器系数*40、慢性中毒发生的基础是（）[单选题] *A、毒物的剂量B、毒物的作用时间C、毒物的蓄积作用*D、毒物的选择作用E、个体差异二、多选1、关于LD50的局限性，下列正确的是：（）A、LD50值给予有效的信息较少，实用性有限*B、LD50的波动性很大，影响因素多*C、LD50受物种差异影响大*D、消耗动物数量大：*E、不能推测人类的致死剂量以及中毒后的体征2、关于LD50的重要毒理学意义，下列正确的是：（）A、评价和比较外源化学物毒性的大小*B、计算药物的治疗指数等参数*C、通过比较不同染毒途径的LD50，可获得生物利用度的信息*D、可用来推测毒效应的特点和机制E、为后续毒理学试验提供剂量设计依据*3、长期毒性试验中，合理的剂量设计必须符合以下原则（）A、至少包括低、中、高三个剂量组*B、高剂量组可以观察到明显的中毒效应*C、中剂量组有轻度的毒性效应*D、低剂量组观察不到任何毒效应*E、不必设立阴性或阳性对照4、亚慢性毒性试验的剂量设计，下列叙述中正确的是：（）A、只要设三个剂量组即可B、低剂量组观察不到损伤效应，相等于NOAEL*C、中剂量组可以观察到明显的损伤效应，相等于LOAELD、高剂量组可以观察到严重的损伤效应，甚至出现动物的死亡E、理想的剂量设计可以观察到明确的剂量效应关系*5、重复剂量、亚慢性、慢性毒性试验的目的包括（）A、长期接触受试物的毒性效应谱、毒作用特点和毒作用靶器*B、观察长期接触受试物毒性作用的可逆性*C、研究重复接触受试物毒性作用的剂量－反应（效应）关系*D、确定NOAEL和LOAEL，为制定安全限量提供参考*E、为探讨毒性机制提供线索*6、关于外源化学物质的理化性质对毒效应的影响，下列正确的是（）A、脂水分配系数越大，越容易在脂肪组织中蓄积*B、砒霜在水中溶解度大于雄黄，故其毒性大于雄黄*C、化学物质的粒子越小，分散度越大，表面活性越大*D、挥发性越大的化学物质，其呼吸道吸入的危害性大*E、化学物质微粒的荷电性影响其跨膜转运7、影响化学物质毒效应的环境因素有（）A、气象因素*B、动物的年龄C、动物的饲养条件*D、季节或昼夜节律*E、化学物质的接触剂量8、化学物质间的交互作用包括（）A、相加作用B、协同作用*C、加强作用*D、独立作用E、拮抗作用*9、外源化学物质的一般毒性作用包括（）A、急性毒性作用*B、重复剂量毒性作用*C、亚慢性毒性作用*D、慢性毒性作用*E、致突变作用10、急性毒性试验选择动物的原则（）A、对化合物毒性反应与人接近的动物*B、易于饲养管理*C、易于获得，品系纯化*D、繁殖能力强*E、价格低廉*三、判断1、外源化学物在体内的贮存库是急性中毒的基础，可以缓解慢性中毒。
化学物的一般毒性及其评价
几种动物不同注射染毒途径注射量范围(ml)
注射途径 静脉
肌内 皮下 腹腔
小鼠 0.2-0.5
0.1-0.2 0.1-0.5 0.2-1.0
大鼠 1.0-2.0
0.2-0.5 0.5-1.0 1.0-3.0
豚鼠 1.0-5.0
0.2-0.5 0.5-1.0 2.0-5.0
兔 3.0-10.0
0.5-1.0 1.0-3.0 5.0-10.0
1. 经口染毒
经口染毒可分为灌胃、喂饲、吞咽胶囊 等方式 .一般来说新物质均先进行经口染毒 途径的急性毒性试验,求出LD50值,通常用该 LD50值来比较不同化学物急性毒性大小
2. 经呼吸道染毒
气管内注入：在动物麻醉情况下，将已消毒 灭菌的受试物（粉尘混悬液或液体） 注入气管，使之分布于左右肺内。 动式吸入 吸入 静式吸入
(六)观察时间和周期
• 急性毒性的观察周期一般为１４天，LD50计 算时以观察周期内各组动物的总死亡数为依 据．不同化学物其中毒体征出现的时间和特 点各有不同，而且引起动物死亡的时间也存 在很大的个体差别．如氰化物多数动物在染 毒后几分钟至几个小时内死亡；羰基镍染毒 早期出现上呼吸道体征，很快就缓解，但２ －３天后甚至更迟些又出现明显的中毒体征， 表现为严重的肺水肿，呼吸困难，然后死 亡．
静式吸入染毒
将实验动物置于一个具有固定体积的容器内(染毒 柜)，定量加入易挥发的液态或气态受试物，在容 器内形成试验设计所需要的空气浓度，在一定时 间内，使动物连续吸入并观察毒性反应。 优点：该染毒方式设备简单、操作方便、消耗受试 物较少。 缺点：实验期间，实验动物得不到氧气补充；且随 实验的进行，染毒柜内受试物的浓度会逐渐降低 为保障实验顺利进行，应注意染毒柜容积、放置实 验动物的种类与数量以及放置时间之间的关系。 小鼠最低需气量：3.45L/h, 大鼠30.5L/h
外源化学物毒作用特征及其影响因素
3、挥发性
有些有机溶剂的LD50值相似，即其绝对毒性相 当，但由于其各自的挥发度不同，所以实际毒 性可以相差较大
如苯与苯乙烯的LC50值均为45mg／L，即其绝 对毒性相同。但苯很易挥发，而苯乙烯的挥发 度仅及苯的1／11，所以苯乙烯形成空气中高浓 度就较困难，实际上比苯的危害性为低
在慢性毒性试验时，用喂饲法染毒应注意毒物 的挥发性，毒物加入饲料中可因挥发而减低剂 量
毒物的其它分类方法 (1)
1、按靶器官分：肝脏毒物、肾脏毒物、神 经毒物等。
2、按用途分： 农药、溶剂、食品添加剂等 3、按毒性作用分：致癌物、致突变物、致
畸物等 4、按来源分：动物、植物、微生物毒素
毒物的其它分类方法 (2)
按物理形态：气态、液态、粉尘 按化学物类型：芳香胺，卤烃类等 按毒性强度：剧毒、高毒、低毒 按标记要求：易燃、易爆、氧化剂等 按特殊需要：急、慢性毒物
电子效应()和立体效应(Es)有关。
应用范围 主要对于同系列药物的生物学效应进行预测。
可用该法预测药效和毒性;探讨药物的结构与代谢动力学的 定量关系;了解药物的作用机理
局限性 只能用于机理相同的药物，受药物理化常数的变
动幅度的影响(不能超出现有药物理化常数过多),只能预测 部分并非全部。
分子轨道法（molecular orbital method）
化学结构与毒性关系
❖ 研究化学结构与毒作用的关系在毒理学 中具有重要意义
通过比较，预测新药物生物活性 推测新药物的毒作用机理 预先估计新药物安全限量范围 按照人类要求生产高效低毒的药物。
结构－活性关系研究已成为毒理学的一个重要内容
❖近年来，对化学结构与毒作用研究日益深入， 把已知生物活性的化学物的有关结构参数与其 生物活性进行分析，称为结构与活性关系分析。
卫生毒理学――第六章 化学毒物的一般毒性作用
卫生毒理学――第六章化学毒物的一般毒性作用急性毒性(acute toxicity)是指机体(人或实验动物)一次接触或24小时内多次接触化学物后在短期(最长到14天)内所发生的毒性效应，包括一般行为、外观改变、大体形态变化以及死亡效应。
急性毒性试验(acute toxicity tests)是基础毒理研究的主要内容之一．其目的是：①测试和求出化学毒物对一种或几种实验动物的致死量(以LD50表示)以及其它的急性毒性参数，了解急性毒作用强度．②并通过观察动物中毒表现和死亡的情况，了解急性毒作用性质、可能的靶器官和致死原因，提供化学毒物的急性中毒资料、初步评价对人体产生损害的危险性。
③探求化学毒物急性毒性的剂量―反应关系与中毒特征。
④为亚慢性、慢性毒性作用试验的研究及其他毒理试验提供接触剂量和观察指标的选择提供参考依据。
⑤为毒理学机制研究提供线索。
常用参数最常用的是半数致死量(LD50)和急性毒作用带(Zac)。
Zac值的大小可反映急性阈剂量距离LD50的宽窄，即表示引起实验动物的死亡剂量与最低毒作用剂量之间剂量范围的宽窄。
zac值越大、表明化学物引起急性死亡的危险性越小，反之表明引起急性死亡的危险性越大。
实验方法的要点(一)实验动物[原则]：①急性毒性试验要求选择对化学毒物的代谢和毒效应表现与人的反应尽可能一致的实验动物。
②动物易于获得③品系纯化④价格较低和易于饲养等条件。
1．实验动物的种属不同种属的动物对化学物的反应可能有很大的差别，最好用两种种属的动物，包括啮齿类和非啮齿类。
实际工作中啮齿类多选用小鼠和大鼠，有些试验也可选用豚鼠或家兔，非啮齿类一般选用狗或猴。
一般来说，急性皮肤毒性试验可选用成年大鼠、豚鼠或家兔，优先考虑白色家兔．而急性吸人毒性试验和经口急性毒性试验则优先考虑大鼠。
2．实验动物的年龄急性试验动物不宜过老或过幼，通常要求选择刚成年动物进行实验，而且须是未曾交配和受孕的动物。
由于小动物年龄与体重相关．一般用体重表示。
外源化学物的一般毒性作用讲解
心血管系统 心区触诊，听诊
呼吸困难/衰竭 震颤、心动过速/过缓、心律
不齐等
四肢末端血管
充血，四肢末端明显发红
消化系统 摄食；腹部外形 不摄食、少食、拒食；腹膨
隆、凹陷
大便；粪便硬度颜色 腹泻/便秘；不成形，色泽异常
啮齿类动物急性中毒表现
系统和器官 观察项目
中毒后常见表现
泌尿生殖系统
小便
尿频、失禁、混浊、血尿
4 提供毒理学研究的初步线索
二 经典的急性毒性实验
啮齿类动物
大鼠180~240 g 小鼠18~25 g 兔 2~2.5 kg 变异≤20%平均体重 每个剂量组每种性别≥5只动物
SHR大鼠 SD大鼠
Wistar大鼠
BALB/C小鼠
ICR小鼠
昆明小鼠
转基因鼠
日本大耳白兔
新西兰白兔
非啮齿类动物
雌雄兼用 每组同一性别动物数应相等
上-下移动法（up/down method) 序贯法（ sequential method)、阶梯法
利用序贯设计原理，先以一个剂量进行试验， 如动物死亡，则以下一个较小剂量试探，若仍 死亡则以更小剂量试探 如动物存活，则以较大剂量试探，以此类推， 最终求出LD50
四 毒性作用观察
中毒体征、发生过程、体重、病理形态学
变化、死亡情况、时间分布
可以表现出各个系统的特征
毒 不同系统毒性表现可不一样
性 一些中毒表现和行为改变是多个
作 用
系统的毒性反应
反 毒性表现的规律 兴奋 抑制 死亡
应 不同化学物引起的毒性表现有所不同
中毒体征发展迅速，很快死亡
发展缓慢
非致死性效应的可逆性
啮齿类动物急性中毒表现
外源化学物毒作用特征及其影响因素
12
5 L区 K区 76
logK=4.751E 1 E 2－0.0512n E2-3
苯并a蒽的K区和L区
（二）理化性质
溶解度 分散度 挥发性 纯度
1、溶解度
①毒物在水中的溶解度直接影响毒性的大小，水 中溶解度越大，毒性愈大。如As2S3溶解度较 As2O3小3万倍，其毒性亦小
②影响毒性作用部位：如刺激性气体中在水中易 溶解的氟化氢(HF)、氨等主要作用于上呼吸道， 而不易溶解的二氧化氮(NO2)则可深入至肺泡， 引起肺水肿
(Structure Activity Relationship analysis，SARA)
如果采用的是定量资料，分析结果也用定量数 据表示，称为定量结构与活性关系分析。 QSAR(Quantitative Structure Activity Relationship )，就是用数学模型来定量地描 述药物的结构与生物活性(毒性)的关系 计算 毒理学
毒物的分类 -按用途和分布范围
1、工业毒物：工业三废、生产原料等 2、农用化学物：化肥、农药、除草剂等 3、环境污染物：生活三废等 4、食品添加剂：糖精、香精、食用色素等 5、日用化学品：化妆品、清洁和洗涤用品 6、药物和医疗产品：药物、杀虫剂和造影剂 7、生物毒素：动植物毒素、细菌和真菌毒素 8、军事毒物：化学战剂和生物战剂 9、放射性元素
我国学者戴乾圜提出多环芳烃致癌性 能的定量分子轨道模型---双区理论
多环芳烃在体内显示致癌性的必要的条
件是，其分子中存在两个活泼的烷化反应 中心 (亲电活性区域)，这两个中心间有利 于致癌潜力发挥的最优距离为2.8－3.0Å , 这个距离正好与体内细胞的 DNA 双螺旋间 互补碱基间负性原子间的距离相吻合。提 出一个多环芳烃致癌活性的定量公式：
外源化学物的毒性作用机理毒性作用是化学物与生物人或动物机体
外源化学物的毒性作用机理毒性作用：是化学物与生物(人或动物)机体相互作用的结果。
毒性作用出现的性质和强度主要受三个方面的影响：（1）化学物因；（2）机体因素；（3）化学物与机体所处的环境条件；（4）化学物的联合作用化学物因素化学物的生物学活性与其化学结构及理化特性有关系，同时又受化学物的剂型、不纯物含量等因素影响。
一、化学结构毒物的化学结构决定毒物的理化性质和毒物的化学活性，后两者又决定毒物的毒性，因此化学结构的改变可引起毒性作用的变化。
有机毒物在这方面表现比较有规律。
例如：1．苯具有麻醉作用和抑制造血机能的作用，当苯环中的氢被甲基取代后(成为甲苯或二甲苯)抑制造血机能的作用即不明显。
苯环中的氢被甲基取代后，其作用性质有很大改变，具有形成高铁血红蛋白的作用。
2．烷、醇、酮等碳氢化合物，碳原子愈多，则毒性愈大(甲醇与甲醛除外)。
但碳原子数超过一定限度时(一般为7～9个碳原子)，毒性反而下降(如戊烷毒性作用＜己烷＜庚烷，但辛烷毒性迅速减低＝。
3. 烷烃类的氢若为卤族元素取代时，其毒性增强，对肝的毒作用增加；且取代愈多，毒性愈大，如CCl4＞CHCl3＞CH2Cl2＞CH3Cl。
二、理化性质化学物质的理化特性对于它在外环境中的稳定性，进入机体的机会与体内代谢转化过程均有重要影响。
例如：溶解度①毒物在水中的溶解度直接影响毒性的大小，水中溶解度越大，毒性愈大。
如As2S3溶解度较As2O3小3万倍，其毒性亦小。
②影响毒性作用部位：如刺激性气体中在水中易溶解的氟化氢(HF)、氨等主要作用于上呼吸道，而不易溶解的二氧化氮(NO2)则可深入至肺泡，引起肺水肿。
③脂溶性物质易在脂肪蓄积，易侵犯神经系统。
2．分散度毒物颗粒的大小可影响其进入呼吸道的深度和溶解度，从而可影响毒性。
3．挥发性吸人毒物的毒性除与其半数致死浓度大小有关外，与其挥发性的大小亦有关。
例如：苯与苯乙烯的LC50均为45mg/L左右，但苯的挥发性较苯乙烯大ll倍，故其危害性远较苯乙烯为大。
外源化学物毒作用机制
二、化学物与受体的相互作用
（2）.对膜流动性的影响 “流动性”是生物膜的基本特征之一。其定义为膜成
分的许多不同类型的运动，包括：脂质分子的旋转，沿 长轴的伸缩和振荡，侧向扩散运动及翻转运动；蛋白质 分子侧向扩散和旋转运动。还应包括膜整体结构的流动 性。膜流动性具有重要的生理意义，例如，物质运输、 细胞融合、细胞识别，细胞表面受体功能调节等均与膜 流动性有关。细胞可以通过代谢等方式调节控制膜流动 性，使其保持相对稳定的水平。
生物膜的化学组成 蛋白质
糖、金属离子、水
二、化学物与受体的相互作用
（1）.对膜通透性的影响 生物膜的通透性指生物膜与周围环境极性物质交换能力。
膜通透性有选择性，不同物质在膜上有不同的通透率。 ①生物膜是有高度选择性的通透屏障，并造成某些物质的细 胞内外浓度差； ②可保持细胞内pH和离子组成的相对稳定，并可以进行摄取 和浓缩营养物，排除废物，产生神经、肌肉兴奋所必需的离 子强度等重要生理功能。
伤； 过氧化中间产物和终产物引起的膜蛋白共价交联与聚合，
影响膜蛋白的构象及其运动性，必然导致膜功能的异常。
蛋白质的氧化损伤
对蛋白质的氧化损伤，主要是自由基对氨基酸的作用。 例如，所有氨基酸残基均可被∙ OH损伤，其中以含硫氨基 酸和芳香氨基酸最为敏感。 1. 含硫氨基酸的损伤 •OH可使甲硫氨酸氧化为甲硫氨酸亚砜；使半胱氨酸 （Cys）氧化成Cy-S-S-Cy、Cy-SOH及Cy-SO2H。
H3N+
R1、R2：脂酰基的烃基， R1多为饱和烃基，R2常为不饱和烃基。
脂质过氧化反应过程
膜脂质（LH）
HO• H2O
脂质自由基（L •）
抽氢作用
O2
过氧化作用
脂质过氧自由基（LOO•）
第7章一般毒性作用及其实验与评鉴方法
第7章⼀般毒性作⽤及其实验与评鉴⽅法第六章⼀般毒性作⽤及其试验与评价⽅法⼀般毒性作⽤：是指毒物对动物机体产⽣的综合毒性效应，也称基本毒性作⽤根据接触毒物的时间长短可将产⽣的毒性作⽤分为急性毒性、亚慢性毒性和慢性毒性。
第⼀节急性毒性作⽤及其试验与评价⽅法⼀、急性毒性试验的概念急性毒性试验是指动物机体⼀次或24h内多次接触受试物后在短期内所产⽜的毒性效应及反应。
观察内容⼀般包括⾏为变化、外观改变以及致死效应。
观察时间⼀般为7d，观察范围可为7～28d（迟发毒性效应）。
凡经⼝或经注射给毒，“⼀次”的含义是指瞬间将受试物输⼊试验动物体内；若经呼吸或⽪肤给毒，“⼀次”则指在⼀个特定的时间内，使试验动物持续接受受试物的过程。
“24h内多次接触受试物”的概念是指当受试物毒性很低，⼀次接触还不能达到充分了解该受试物的毒性作⽤，或⼀次不能导⼊设计剂量的受试物时，需在24h内分次染毒。
⼆、急性毒性试验的⽬的（1）测定和计算出受试物的致死量及其他急性毒试参数，主要获得受试物对某种实验动物以某种接触途径的LD50值；(2)了解受试物对动物机体的急性毒性特征，靶器官和剂量⼀反应关系；(3)研究受试物在动物体内的动⼒学变化规律；(4)为下⼀步的亚慢性、慢性毒性试验及其他毒理学试验的剂量设计和观察指标选择提供依据。
三、急性毒性试验⽅法1．实验动物的选择和要求(1)品种、品系的选择实验动物选择的原则是以哺乳动物为主，选择两种或两种以上的动物，包括啮齿类(rodentspecies)和⾮啮齿类(nonrodenl species)，其中⾄少有⼀种⾮啮齿类动物。
啮齿类多选⽤⼩⿏和⼤⿏，⾮啮齿类常选⽤⽝或猴。
(2)性别和年龄或体重的要求对于实验动物的性别⼀般要求雌雄(早6)各半。
如果试验仅为某些特殊试验研究⽬标，也可选⽤单⼀性别。
如致畸试验可仅选雌性动物，对精⼦毒性试验可仅选雄性动物。
急性毒性试验通常要求刚成年的动物。
⼀般按体重选购，通常要求⼩⿏18～25g、⼤⿏180～240g、豚⿏．200～250g、家兔2～2．5kg、猫1．5～2kg、⽝4～6kg(⽝⼀般为1岁左右)。
毒理学-外源化学物的一般毒性作用
储存库（depot）：化学毒物容易蓄积的组织或器 官称为储存库。机体常见的储存库有血浆蛋白、 脂肪组织、肝脏、肾脏、骨骼等。
储存库的意义： ➢ 对急性中毒有保护作用 ➢ 是产生慢性中毒的基础
2.蓄积作用的研究方法
(1)蓄积系数法
蓄积系数（accumulation coefficient）：是多次染毒
1.接触的次数：
2.毒效应出现时间：
3.中毒效应的强度：一般行为、外观改变、 大体形态变化以及死亡效应
• 急性毒性作用大小的参数
*LD50 半数致死剂量 LD100 绝对致死剂量 LD01/MTD 最小致死剂量 LD0 （LC0 ） 最大非致死剂量（浓度） Limac 急性阈剂量 Zac 急性毒作用带
• 存活动物：观察期结束时亦应进行解剖检查， 必要时做组织病理学检查
（五）观察时间和周期
• 染毒以后应即刻开始观察动物中毒表现和死亡情况 • 给药当天应连续或多次观察，以后可根据情况，每
天2次或多次观察直至试验周期结束 • 观察周期一般为14天
（六）急性毒性分级及评价
接触途径
GHS，LD50或LC50
使半数动物出现效应（或死亡）的蓄积剂量
[ED50(n)]与一次染毒使半数动物出现相同效应（或
死亡）的剂量[ED50(1)]的比值，即蓄积系数。
K = ED50(n) ED50(l)
K
=
LD50(n) LD50(l)
1)固定剂量法 2)剂量递增法
（2）生物半减期法
用毒物动力学原理描述化学毒物在机体内的蓄积作用 化学物的蓄积极限：
提出安全限量参考值。 4.确定不同动物对受试物的毒效应差异，为将研究
结果外推到人提供依据。
二、研究方法
毒理学知识点总结
毒理学：从生物学角度研究环境因素（主要是化学物质）对生无机体的损害作用及其机制的科学。
描述毒理学机理毒理学管理毒理学：依据描述毒理学和机理毒理学对外源化学物毒作用规律的研究成果，确定需要管理的外源化学物，制定法规及卫生标准，进行有效管理，保障接触人群健康。
外源化学物(xenobiotics)：在人类生活的外界环境中存在、可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的一些化学物质，又称为“外源生物活性物质”。
毒物(toxicant)：以较小剂量进入机体后，能够使生物体发生有害反应、严重功能破坏甚至危及生命的任何物质。
危险性(risk)指一定时期内从事某种活动，如接触外源化学物，引起有害作用，如造成机体损伤、产生疾病或死亡的概率。
安全限值:对各种有害因素规定的接触限量要求，在低于此接触量时，根据现有的知识，不会观察到任何直接和/或间接的有害作用。
通常通过最大未观察到有害作用剂量（NOAEL）除以安全系数计算得出。
动物试验外推到人通常有三种基本的方法：利用不确定系数（安全系数）；利用药物动力学外推（广泛用于药品安全性评价并考虑到受体敏感性的差别）；利用数学模型。
安全系数(safety factor)：是考虑到动物试验结果外推到人群时的不确定性及人群毒性资料本身所包含的不确定因素，确定的安全性界限范围。
安全系数一般采用100，为物种间差异（10）和个体间差异（10）两个安全系数的乘积治疗指数（The Therapeutic Index，TI）: LD50/ED50对于药物，常用治疗指数来计算其安全性，TI越大安全性越高。
但治疗指数不够完善，没考虑药物最大有效量时的毒性和剂量－反应曲线斜率。
故用安全界限来评价药物的安全性比治疗指数更佳。
剂量(dose) :接触剂量(exposure dose)指外源化学物与机体的接触量。
吸收剂量(absorbed dose)指外源化学物穿过一种或多种生物屏障，吸收进入体内的剂量。
化学毒物的一般毒性作用急性毒性
约为40mg/kg， 按此剂量倍数差４来划分上下各两组 （lg4=0.6）
.
21
某化合物预实验剂量表
组别 剂量(mg/kg)
对数
1.
2.5
1.6021-2×0.6
2.
10.0
1.6021-0.6
3.
40.0
1.6021
4.
160
1.6021+0.6
16
1.9±0.46
有机氯化合物
20
1.8±0.30
药物
62
10.5±5.80
.
17
• 另外，由于不同种属动物其生理状况不一，
在做实验时要考虑到实验的需要，引起注 意：
– 啮齿类动物：无呕吐反应
– 猫、狗：呕吐反射灵敏，可用于研究引发呕吐 的实验。
– 兔、豚鼠：多用于经皮肤接触的毒作用研究。
– 猴：用于一些特殊的实验。
第六章 外源化学物的一般毒性 作用
.
1
一般毒性
• 外源化学物在一定的剂量、一定的接触时间和一
定的接触方式下对机体（实验动物和人类）产生 综合毒效应的能力。
• 化学毒物的一般毒性（general toxicity）
又称为化学毒物的基础毒性（basic toxicity） 或称为一般毒性作用（general toxic effect）。
.
3
第一节 急性毒性作用
.
4
一、概念和试验目的
1．概念
– 急性毒性（acute toxicity）是指机体（实验动 物或人）一次接触或24小时内多次接触一定剂 量外源化学物后在短期（最长到14天）所引起 的机体的毒性效应（包括一般行为、外观改变、 大体形态变化等），以及死亡效应。
一般毒性作用(1)
2.改良寇氏 (Karber)法 -又称平均致死量法
要求： ① 5～7个剂量组，每组动物数相等； ② 死亡率呈正态分布； ③ 最低剂量组死亡率＜20%， 最高剂量组死亡率＞80%； ④ 各组剂量呈等比级数。 特点： ① 计算结果简便（按公式计算） ② 精确度高
LD50计算公式：
lgLD50＝Xk－i(p－0.5) pq n
•如实验结果发现雌雄动物间存在差异，则应将雌 性、雄性动物的实验结果分别进行统计
3.年龄和体重
实验动物年龄的选择主要取决于试验类型和评价的目的：
• 急性试验：刚成年的动物，通常以体重来表示：
大鼠180～240g，小鼠18～25g，家兔2～2.5kg， 豚鼠200～250g，狗10～15kg。
• 亚慢性和慢性试验：初断乳的动物，
4.最大耐受量(Maximum Tolerable Dose,MTD) 法
有的化学物毒性非常低，或是无毒的化学物，在急性毒 性试验中当给予最大耐受剂量，或达到规范所规定的最 大限量或以上时，实验动物仍无明显毒性体征，或虽有 毒性体征，但无死亡，此时可不再求LD50，而求出最大 耐受剂量（MTD）。
啮齿类:小鼠、大鼠、豚鼠或家兔
非啮齿类：犬或猴 • 急性经口、经皮或吸入毒性试验：大鼠
• 皮肤刺激、眼刺激试验：家兔
• 皮肤致敏试验：豚鼠
(一)实验动物的选择
2.级别和性别
级别：使用Ⅱ级(清洁级)或Ⅱ级以上动物 性别:一般要求雌、雄各半
•如已知动物对受试物的敏感性有性别差异，则应 选择敏感性别
经典急性毒性试验的局限性
(1)消耗的动物量较大
(2)获得的信息有限
(3)测得的LD50仅仅是一个近似值且波动性大
(4)在安全性评价中仅评价动物死亡和简单的症状观 察是不够的，更需要的是生理学、血液学及其它化验 检查所提供的深入细致的毒性信息。
2023年毒理学之化学毒物的一般毒性作用相关知识解读
✓ 鼠类的灌胃法：用左手固定鼠，右手持灌胃器， 将灌胃针从鼠的口腔插入，压迫鼠的头部，使口 腔与食道成一直线,将灌胃针沿咽后壁慢慢插入食 道，可感到轻微的阻力,此时可略改变一下灌胃针 方向，以刺激引起吞咽动作，顺势将药液注入。 一般灌胃针插入小鼠深度为3～4cm，大鼠或豚鼠 为 4 ～ 6cm 。 常 用 灌 胃 量 小 鼠 为 0.2 ～ 1ml ， 大 鼠 1～4ml，豚鼠1～5ml
②品系纯化 ③级别：清洁级以上的动物【实验动物分为：无菌动物、悉生
动物、无特定病原体动物（SPF动物）、清洁动物和普通动物】 ④性别 ⑤年龄和体重 ⑥生理与健康状况
除
试验动物的种属和品系
• 试验动物的种属和品系
– 最好用两种种属的动物 – 啮齿类（rodent species）
小鼠（昆明种、NIH、ICR) 大鼠(Sprague-Dawley（SD）、Wistar ) 豚鼠或家兔 – 非啮齿类（nonrodent species）：狗或猴 – 急性皮肤毒性试验可选用成年大鼠、豚鼠或家兔，优先考 虑白色家兔。而急性吸入毒性试验和经口急性毒性试验则 优先考虑大鼠
2023年毒理学之化学毒物 的一般毒性作用 2 亚急性毒性作用 3 亚慢性毒性作用 4 慢性毒性作用
外源化学物一般毒性评价 和研究的主要目的
确定受试物毒作用的表现和性质
确定受试物毒作用的剂量－反应（效应）关系
确定毒作用的靶器官
确定损害的可逆性
其它：敏感检测指标和生物学标志、毒作用机制、 毒物动力学、中毒的解救措施…
▪ 易感性生物学标志可用以筛检易感人群，保护高危人群
生物学标志
接触标志
效应标志
暴露 吸收剂量 靶剂量 生物学效应 健康效应
易感性标志
第6章外源化学物的一般毒性作用
能的影响，应选用雄性动物。 如为受试物的致畸形试验作准备，则可只选 用雌性动物。 如一般地阐明受试物毒性的大小与性质，则 应雌雄各半。
1/16/2019 12
1.3.1.4 动物年龄与体重选择
动物年龄一般选用初成年者。
最常用的是出生2-3月龄、体重分别为200克
和20克左右的大、小鼠；犬则需喂养1年左右； 豚鼠体重200-250克；家兔2000-2500克；猫 1500-2000克。 如需研究受试物急毒作用的年龄差别，则应 选用不同年龄组动物。
1.4.1 固定剂量法
与经典方法不同的是它不以动物死亡作为观察终点， 可以利用预先选定的或固定的一系列剂量染毒，从 而观察化学物的毒性反应来对化学物的毒性进行分 级。实践证明可大量节省试验动物。 实验选择的剂量范围是5、50、500mg/kg，最高限 量是2000mg/kg。 欧共体（EEC）的急性经口毒性分级标准是：高毒 （LD50＜25mg/kg），有毒（LD50为25-200mg/kg）， 有害（LD50为200-2000mg/kg），不分级（LD50＞ 2000mg/kg）4个等级。
急性毒性（acute
toxicity）是指机体一次 接触或在24小时内多次接触外来化学物后所 引起的快速剧烈的中毒效应（结构与功能变 化）。 一次接触因给予途径不同定义不同：口服和 注射指瞬间将受试物给予机体；吸入和皮肤 接触指在特定期间内（24小时）机体持续接 触受试物。
1/16/2019 3
1.2 急性毒性试验的目的
确定受试物使一种或几种实验动物死亡的剂量水平（LD50， LD100，LD01 ），以初步估计该化合物对人类毒害的危险性。 为进一步的蓄积毒性试验、亚慢性与慢性毒性试验及特殊毒 性试验提供剂量和判断指标的依据。 阐明一种化合物的相对毒性、作用方式和特殊毒性表现，找 出量-效关系，以便其毒性包括临床症状、生理生化和病理 变化、毒性性质和可能的靶器官等有初步了解。为毒理学机 制研究的初步探索。 确定机体在环境中接触的受试物侵入机体的途径，研究受试 物的代谢动力学过程。 研究受试物急性中毒的预防和急救治疗措施。
毒理学基础名词解释和简答题
毒理学基础-名词解释和简答题名词解释绪论1、毒理学（toxicology）：毒理学的传统定义是研究外源化学物对生物体损害作用的学科。
2、现代毒理学：它已发展为所有外源因素对生物系统的损害作用，生物学机制，安全性评价与危险性分析的学科。
3、替代法（alternatives）：又称“3R”法，即优化试验方法和技术，减少受试动物数量和痛苦动物实验的方法。
一．毒理学基本概念1、易感生物学标志（biomarker of susceptibility）：是关于个体对外源化学物的生物易感性的指标，即反应机体先天具有或后天获得的对暴露外源物质产生反应能力的指标。
2、外源化学物（xenobiotic）：是在人类生活的外界环境中存在可能与机体接触并进入机体在体内呈现一定生物学作用的化学物质，又称为“外源生物活性物质”。
3、生物学标志（biomarker）：是指外源化学物通过生物学屏障进入组织或体液后，对该外源化合物或其生物学后果的测定指标，可分为暴露标志、效应标志、易感性标志。
4、暴露生物学标志（biomarker of exposure）：是测定组织、体液或排泄物中吸收的外源化学物、其代谢物或与内源性物质的反应产物，作为吸收剂量或靶剂量的指标，提供关于暴露于外源化学物的信息。
5、效应生物学标志（biomarker of effect）：机体中可测出的生化、生理、行为或其他改变的指标，包括反映早期的生物效应、结构和（或）功能改变、及疾病的三类标志物，提示与不同靶剂量的外源化学物或其代谢物有关联的对健康有害效应的信息。
6、阈值（threshold）：为一种物质使机体开始发生效应的剂量或浓度，即低于阈值时效应不发生，而达到阈值时效应将发生。
7、致死剂量或浓度：指在急性毒性试验中外源化学物引起受实验动物死亡的剂量或浓度，通常按照引起动物不同死亡率所需剂量来表示。
8、生物有效剂量（biologically effictive dose）/ 靶剂量（target dose）：是指送达剂量中到达毒作用部位的部分。
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2019/1/14 7
猫和犬
因试验成本较高，不适于样本量大的试验如
测定LD50。 仅仅用来验证对毒性或对受试物的毒效应做 深入研究时以及对某些毒作用的种属敏感性 进行比较。 猫和犬有高度发达的呕吐反射系统，有催吐 效应的化合物在经口接触时应注意。
2019/1/14 8
猪和灵长目
猪的食谱及皮肤结构与人接近，是一种用来
能的影响，应选用雄性动物。 如为受试物的致畸形试验作准备，则可只选 用雌性动物。 如一般地阐明受试物毒性的大小与性质，则 应雌雄各半。
2019/1/14 11
1.3.1.4 动物年龄与体重选择
动物年龄一般选用初成年者。
最常用的是出生2-3月龄、体重分别为200克
பைடு நூலகம்
和20克左右的大、小鼠；犬则需喂养1年左右； 豚鼠体重200-250克；家兔2000-2500克；猫 1500-2000克。 如需研究受试物急毒作用的年龄差别，则应 选用不同年龄组动物。
1.3.3 动物喂养环境
实验动物喂养室室温应控制在22±3℃，家兔
可控制在20±3℃，相对湿度30%-70%，无对 流风。每笼动物数以不干扰动物个体活动及 不影响试验观察为度，必要时单笼喂养。 饲养室采用人工昼夜为好，早6点至晚6点进 行12小时光照，其余时间黑暗。 一般食用常规试验饲料，自由饮水。
3
2019/1/14
1.3 急性毒性试验设计
1.3.1
1.3.2 1.3.3 1.3.4 1.3.5 1.3.6 1.3.7
2019/1/14
试验动物的选择 动物分组及样本例数 动物喂养环境 剂量选择 染毒途径 试验周期 观察指标
4
1.3.1 试验动物的选择
原则是所选动物应使试验的结果能反映或预
2019/1/14 14
1.3.4 剂量选择
一般采用查文献和预试验（少量动物试验），
估计LD50的范围。 然后以此剂量为中间剂量，然后以4倍数上下 各推两个剂量组，共5组，使相邻两对数剂量 的差值相等。如P90表6-3。
2019/1/14
15
1.3.5 染毒途径
接触途径的选择应以人在生产生活环境中接
估计外来化合物对人急性毒性危害水平较好 的试验动物。但其饲养管理不便，价贵，也 不适于样本量大的试验。 灵长目动物在种系上与人类最接近，结果最 能反映人体的反应。但其价格昂贵，获得较 难。基本不用于急毒试验。
2019/1/14 9
1.3.1.2 动物品系选择
动物品系是指源于一个共同祖先而具有特定
触该化合物的方式为出发点。主要有： 1.3.5.1 经口接触 1.3.5.2 经呼吸道接触 1.3.5.3 经皮肤接触
2019/1/14
16
1.3.5.1 经口接触
其是指将受试物经口摄入或用机械直接送入胃的过 程。具体包括： 灌胃：接触量和时间准确，但操作相对不便。 掺入饲料：是将受试物掺入饲料或饮水中，让动物 自行摄入的方法，其操作简便，但接触量和时间不 够准确。 吞咽胶囊：是将受试物装入胶囊内，放入动物舌咽 部迫使动物咽下。本法操作不便，仅适于较大的动 物。
2019/1/14 12
1.3.2 动物分组及样本例数
试验动物应按年龄、性别和体重进行分层随
机分组。 随机方法可用抽签法和随机数字表法，即先 将动物编号后，进行抽签或查随机数字表。 注意随机不等于随意！ 每组样本例数小鼠10至20只，大鼠12至16只， 家兔8至12只。
2019/1/14 13
测人体接触时的反应。要求动物健康，体重 差异不超过10%，试验前应禁食16小时。同时 尽量选用饲养管理方便、成本低的动物。 1.3.1.1 动物种属选择 1.3.1.2 动物品系选择 1.3.1.3 动物性别选择 1.3.1.4 动物年龄与体重选择
2019/1/14 5
1.3.1.1 动物种属选择
toxicity）是指机体一次 接触或在24小时内多次接触外来化学物后所 引起的快速剧烈的中毒效应（结构与功能变 化）。 一次接触因给予途径不同定义不同：口服和 注射指瞬间将受试物给予机体；吸入和皮肤 接触指在特定期间内（24小时）机体持续接 触受试物。
2019/1/14 2
1.2 急性毒性试验的目的
啮齿类动物 猫和犬
猪和灵长目
2019/1/14
6
啮齿类动物
因缺乏呕吐反射而利于经口接触受试物的吸收，但 不适于研究经口能引起呕吐的化学毒物的毒性。 大鼠和小鼠繁殖力强、寿命短、食谱与人类似、便 于分析比较明确的生物学指标，且价格低、易管理。 大鼠在代谢和毒性反应上与人类较为接近，用于急 性毒性试验占第一位。小鼠占第二位。 家兔因盲肠较长，经口接触毒物在肠道的吸收充分， 结果往往毒性大于其他动物。
基因型的一群生物。 不同品系的同种动物，可对同一被检物发生 不同反应，即存在品系差异。 为了在同种动物中减少这种遗传特性所决定 的品系差异，在毒性试验中，最好采用同品 系动物，即纯种动物。
2019/1/14 10
1.3.1.3 动物性别选择
性别的选择依试验目的、要求而定。
如需要着重观察受试验物对雄性动物生殖功
确定受试物使一种或几种实验动物死亡的剂量水平（LD50， LD100，LD01 ），以初步估计该化合物对人类毒害的危险性。 为进一步的蓄积毒性试验、亚慢性与慢性毒性试验及特殊毒 性试验提供剂量和判断指标的依据。 阐明一种化合物的相对毒性、作用方式和特殊毒性表现，找 出量-效关系，以便其毒性包括临床症状、生理生化和病理 变化、毒性性质和可能的靶器官等有初步了解。为毒理学机 制研究的初步探索。 确定机体在环境中接触的受试物侵入机体的途径，研究受试 物的代谢动力学过程。 研究受试物急性中毒的预防和急救治疗措施。
1 急性毒性作用
新外源化合物首先需必须阐明其急性毒性的
强度及特征。 1.1 基本概念 1.2 急性毒性试验的目的 1.3 急性毒性试验设计 1.4 急性毒性替代试验 1.5 LD50应用中的有关问题 1.6 急性毒性评价
2019/1/14 1
1.1 基本概念
急性毒性（acute