6常用疾病动物模型和医学应用

注射3天后的内皮细胞有短突起凸向官腔，细胞 内有大小不等的空泡， 18天后有平滑肌增生，内弹性膜断裂，胶原纤维 增多， 34天后平滑肌细胞从弹性断裂处伸入，有些平滑 肌细胞成为泡沫细胞，整个病理变化过程与AS 病理变化相似
2）评价和应用： 维生素D诱发动脉粥样硬化主要是通过 诱发破坏动脉管壁内皮细胞的完整性，有 利于血浆脂质对管壁侵入和损伤，从而形 成动脉硬化。 该造模方法具有操作简便、可靠、成功 率高、成本低等优点。对AS的发病机制及 药物疗效评价等多方面具有广阔前景。

①心电图表现为明显的S-T段抬高和（或） 伴有T波倒置。
②TTC染色，梗死部位为苍白。

2）评价和应用：
中国小型猪心脏及冠脉系统的的解剖生理 特点与人类相似,优于其他动物。其模型更 加符合临床特点。 通过心导管介入，送入栓子，栓塞动脉阻 断血管，造成心肌梗死，其病理过程与临 床相似，更适合研究之用。

（二）金硫葡萄糖（GTG）诱导小鼠肥胖模 型 GTG腹腔注射成年小鼠，致小鼠“饱 中枢”的腹侧正中核受损，小鼠VMH的苍 白球的细胞、神经纤维网和血管遭受破坏， 引起肥胖。

（1）材料方法： 体重20-24g雄性小鼠 禁食16小时后， 一次腹腔注射GTC800mg/kg在给GTC后 两周，其棕色脂肪组织的合成是对照组的 两倍，随后降至正常水平
2）评价和应用：

该模型为内分泌性高血压模型，是 一种继发性高血压模型，与人类高血 压模型中的原发性醛固酮增多症相似。 所以可用于原发性醛固酮增多症所知 高血压的研究。
（2）饮食诱导高血压大鼠模型

1）材料与方法：SD大鼠160~180克，饲喂含 66%果糖、12%脂肪、22%蛋白质的高果糖饲料， 饮水含蔗糖10%。饲养四周后即可成模。 2）评级和应用：该高血压大鼠同时有胰岛素抵 抗及高胰岛素血症，故可广泛用于高血压合并胰 岛素抵抗的研究。

（2 ）评价应用： 在行胰腺大部切除（一般80%~90%） 后，残存的胰岛受到高糖饮食刺激后使胰 岛B细胞功能衰竭，形成永久性糖尿病。

或者结扎胰管加高糖饮食，使胰岛形 成明显的退行性变而形成糖尿病。
（二）化学物质损伤性糖尿病动物模型 的建立


1、四氧嘧啶（AIX)诱发糖尿病动物模型。 四氧嘧啶通过产生氧自由基儿破坏胰岛B细胞， 导致胰岛素缺乏，引起高血糖。 (1)材料方法： Wister大鼠按120mg/100g体重腹腔注射AIX； 或者按小鼠65~80mg/kg体重腹腔注射AIX。同 时给予阿托品（32mg/kg ）l连续5天，通过阻 断毒蕈碱传递来提高实验性糖尿病的发生率，并 使之维持糖尿病的症状。

（2）评级应用： 优点：用药量少、价廉。快速成模，成模 率高 缺点：大剂量的AIX可导致大规模的肝肾 组织中毒性损伤。使动物酮症酸中毒死亡。

2、链脲佐菌素（streptozoticin,STZ） STZ是目前使用最广泛的糖尿病动物 模型化学诱导剂，能干扰葡萄糖转运，诱 导葡萄糖激酶的功能，诱导DNA双链断裂。
①大鼠饲喂含1%~4%胆固醇、10%猪 油、0.2%甲硫氧嘧啶的高脂饲料，一个月 后出现AS斑块
②雄性小鼠C57BL/6J小鼠饲喂含2%~5% 胆固醇、2%胆酸钠、30%可可脂的高脂饲 料，25周后全部小鼠在主动脉弓和近端冠 状动脉内发生脂质斑块 ③兔每日喂服0.3g胆固醇,4个月可见AS斑 块
（1）对可疑致癌因素进行验证，体内实验中能 否诱发肿瘤是环境因素致癌与否的最终确定指标。 （2）诱发肿瘤的过程中可以观察每个阶段组织 细胞的变化，为肿瘤的的发生发展机制研究提供 了材料和方法。 （3）在致癌物质诱发肿瘤的过程中对肿瘤发生 进行干预实验是研究肿瘤预防和治疗的方法。 （4）是移植性肿瘤模型的瘤源。

第三节 肿瘤动物模型
一、自发性肿瘤模型 实验动物群中不经有意识的人工实验处 置而自然发生的一类肿瘤称之为自发性肿 瘤。 肿瘤实验研究中，一般应当采用高发病 率的实验动物肿瘤模型作为研究对象，低 发病率的肿瘤模型可作为对照组。

（一）近交系小鼠




1、A 和 A/He 系 ：雌性乳腺癌发病率为 30%~80%。 2、BALB/c系 肺癌发病率雌性26%，雄性29% 3、AKR高发白血病品系，淋巴性白血病发病率： 雄性：76%~90%雌性68%~90% 4、C3H系：乳腺癌发病率为97%，雌鼠乳汁中 有乳腺癌致病因子。 5、C58系高发白血病，淋巴性白血病发病率为 95% 6、129/ter Sv亚系 睾丸畸胎瘤发病率为30%， 多发于怀孕的12~13天。
（二）近交系大鼠
1、ACI系 雄性大鼠自发性肿瘤发病率： 睾丸肿瘤46%，肾上腺肿瘤16%，脑肿瘤 11%。 2、F344 乳腺癌自发率,雄鼠41%，雌鼠 23%。脑垂体腺瘤雄鼠36%，雌鼠24%。 睾丸间质细胞瘤85%。


3、M520 大于18日龄时，子宫癌12%~50） %，肾上腺髓质瘤65%~85%，脑垂体瘤 20%~40%.
2、诱发鼻咽癌动物模型

常用大鼠鼻腔皮下注射硝基哌嗪 （DNP）、二甲基胆蒽 （MC）等诱癌剂。 取体重120克左右大鼠，乙醚麻醉，从前 鼻孔将含有特制的MC插入鼻腔注射。半 年以上或者动物死亡时，鼻咽部做病理连 续切片，发癌率可达60%以上。
4、大肠癌诱发动物模型
（1）二甲肼（DMH）诱发小鼠大肠癌： 用18~20g的KM小鼠,将DMH配成0.4% 溶液，并用NaHCO3将PH值调到6.5-7.0， 给小鼠颈部皮下注射DHM 20mg/kg。连 续注射20次，可发生大肠癌。
2.意义 为解决“医学伦理学”限制提供科学的研究方法； 为人类疾病的研究提供丰富的实验材料； 实验条件可控，可分解研究因素； 有助于全面了解疾病的本质。
第二节心血管疾病动物模型
1.动脉粥样硬化（atherosclerosis,AS） 动物模型 (1)高脂饲养法建立AS模型



1）材料与方法：

2、高血压（hypertensive disease）动 物模型

(1)内分泌型高血压大鼠模型
1）材料与方法：SD大鼠100~150克，3%戊巴比 妥钠腹腔注射，腹部正中切口进行左肾切除。术 后大鼠用去氧皮质酮醋酸盐（DOCA）50mg/kg 皮下注射，每日一次，每周给药五天，共五周， 同时饮用1%氯化钠溶液，停止给药后改普通饮 水。 给药一周后，50%大鼠血压升高，停药后，约 70%形成持久性高血压，收缩压大于160mmHg 者供实验使用。
三、移植肿瘤动物模型
以胃癌原位移植为例 1、细胞悬液接种法： 材料方法:裸小鼠术前禁食12小时，按照 每公斤体重1.2mg的剂量经腹腔注射速眠 新注射液麻醉，麻醉固定，消毒、腹正中 切口，打开腹腔将小鼠的胃轻柔拉出，将 培养好的胃癌细胞悬液接种至胃大弯前壁 肌层至黏膜下，每只注射0.1ml。

第六节免疫性疾病动物模型

1、免疫功能低下症动物模型
环磷酰铵（cyclophosphamide,Cy）是强免 疫抑制剂，常作为抗癌药物和免疫制剂在临床广 泛使用，但在杀伤癌细胞的同时也明显损害快速 增殖的正常细胞。特别对免疫系统和造血功能产 生严重的损害。 环磷酰铵主要破坏DNA的结构和功能，进而 抑制DNA复制和蛋白质合成，抑制细胞分裂， 致使免疫功能低下。


（1）材料方法：是用小剂量STZ和福氏完 全佐剂（CFA），正常饮食条件下，每只 大鼠腹腔内注射0.5mlCFA，次日按照 25mg/kg体重，腹腔内注射STZ溶液每周 一次，连续三周重复上诉步骤，第三周成 模率可达87.5%
（2）评价应用： STZ价格较贵，但是模型稳定，一般不 表现自发性缓解。 采用多次小剂量注射，与其他免疫药联 用、与特殊膳食共同诱导等方法，均可有 效模拟糖尿病的病程及发病原理，并井底 动物的死亡率。
第五章 常用疾病动物模型和医学 应用
病理生理教研室 宣成睿
第一节 疾病动物模型是医学创新 研究的工具

1.概念
人类疾病动物模型（animal model of human disease)是医学科学研究中建立起来的模拟人类 疾病表现的动物，是研究人类疾病的常用手段和最为有 效的实验材料。



（一）谷氨酸钠（MSG）又到代谢性肥胖 模型 （1）材料方法：新生大鼠自出生当日开始， 每天在颈背部皮下注射谷氨酸钠3g/kg，连 续5天。限每只母鼠喂养乳鼠4~6只，第二 十一天后断乳，并饲以营养饲料，至六周 后出现进行性肥胖，5~6个月龄时，肥胖 处于稳定。

(2)评价应用： MSG下丘脑神经元系统受损，但“饱 中枢”的腹侧正中核并未受损，下丘脑弓 状核部位多巴胺系统受损，但其他儿茶酚 胺系统未见受损。该模型所致肥胖与代谢 异常有关，可用于研究内分泌失调在肥胖 中的作用和地位。

2）评价和应用： 常用的实验动物为家兔和大鼠。 兔病变部位与人类病变的主要区别： ①兔的病变主要在主动脉弓和心肌内冠状 动脉，而人体的主要病变部位在腹主动脉 和心肌外冠状动脉； ②兔无人体的并发症，产生的损伤更类似 于黄瘤病而不像人的AS;

(2)化学损伤法建立AS模型

1）材料和方法：用3~4个月Wistar雄性大鼠， 一次性腹腔注射维生素D60万U/kg，

4、LOU/C系 八月龄以上，自自发性浆细 胞瘤，雄鼠30%，雌鼠16%。
二 诱发性肿瘤模型

（一）材料方法： 1、甲基苄基亚硝胺诱发食管癌 将原液配成0.05%~0.2%浓度的水溶液灌胃大 鼠，剂量为1mg/kg ,1次/日 ，27天左右出现食 管乳头状瘤， 至七个月诱发食管癌为53%。 小鼠以每公斤体重0.25mg/d，灌胃一次，三 个月后，全部小鼠出现胃乳头状癌，7~8个月后 诱发前胃癌为85~100%。

2.组织块移植法： （1 ）材料与方法： 裸小鼠术前禁食12小时，按照每公斤体 重1.2mg的剂量经腹腔注射速眠新注射液 麻醉，麻醉固定，消毒、腹正中切口，打 开腹腔将小鼠的胃轻柔拉出，眼科剪划伤 大弯胃浆膜面，手术线将 1.5 × 1.5 × 1.5mm的瘤组织块穿透全层缝挂于胃壁上。 缝合腹膜皮肤，精心饲养。
5、子宫颈癌诱发肿瘤模型

雌性小鼠，以附有0.1mgMC的棉纱线结 在动物不麻醉状态下，借助于阴道扩张器 及磨损的弯针，将线穿入宫颈。经右宫角 由背部穿出，使线结固定于宫颈口。线另 一端固定于背部肌肉，缝合皮肤，挂线以 后，同日开始连续注射青霉素2~3天，可 诱发子宫癌。
2）评价和应用：




（2）评价应用： GTC小鼠的显著特点是肥胖和多食。 GTC产生肥胖的主要原因是TG合成增加和 脂肪酶活性降低。此种方法可用于探讨中 枢性肥胖机制。
二、糖尿病动物模型
（一）手术性糖尿病模型的建立 （1）材料方法： 选取犬、家兔或大鼠。全部切除胰腺， 可制成无胰腺型糖尿病动物模型。但需要 补充外源性胰岛素。

3.心肌缺血动物模型
1）材料和方法：常用小型实验动物为大 鼠、兔，大型动物为犬、猪为主。 造模方法：开胸法和不开胸法 开胸法：利用结扎或电刺激的方法使冠状 动脉腔缩小或完全闭合； 不开胸法：指介入栓塞，利用线栓或球囊 深入到堵塞的冠状动脉分支中，阻塞血管， 使心肌缺血或梗死。

评价模型的主要指标：

（2）甲基亚硝基胍（MNNG）诱发大
鼠大肠癌

选用18周龄的Wister大鼠，雌雄不限， 将MNNG用33%乙醇配成0.67% MNNG乙 醇溶液。用磨平的腰椎穿刺针头（长度 16cm）由肛门插入大肠7~8cm（相当于 结肠左曲处），每次注入0.3ml（相当于 MNNG2mg）每周两次，共25次大肠癌诱 发率为93Baidu Nhomakorabea，肿瘤密集于距肛门3~6厘米 的结肠处。

（2）评价与应用 移植性肿瘤可以使一群动物带有同样的 肿瘤，生长素率一致，个体差异较小，移 植成功率近100%，可以连续传代，对于 宿主的影响也近乎一致。 当前抗癌药物筛选大多数选用移植性肿 瘤模型。

第五节 代谢性疾病动物模型

一、肥胖症动物模型 一般将超过标准体重20%成为肥胖症， 肥胖症的发生与遗传和环境因素有关。