沙利度胺在皮肤科的应用

免疫调节
抑制TNF-α表达 ——最主要 二硝基苯磺酸盐建立鼠结肠炎模型，大面积坏死 肠粘膜区中性粒细胞浸润增加，髓过氧化物活性、 TNF-α、IL-1β、VEGF增加。而造模前给予沙利 度胺200mg/kg小鼠这些炎症因子表达明显降低， 粘膜坏死面积缩小，炎症减轻。 抑制ICAM-1、VCAM -1 、E-选择素等粘附分子， 从而抑制在白细胞趋化运动及肿瘤转移中的作用。 抑制IL-1、IL-6等细胞因子的分泌
– 致炎性细胞因子 – 是炎性疾病的治疗靶向 – 部分解释沙利度胺的免疫调节性质 – 解释沙利度胺的治疗麻风性结节性红斑(ENL) 的机理，ENL病人
的血清和皮肤损害处有高浓度的 TNFα
其他
抗增殖及促凋亡
抗增殖作用与抑制瘤细胞的生长因子IL-6有关 在细胞周期G1阶段阻断其生长 增强肿瘤细胞对Fas诱导的细胞凋亡的敏感性，下调抗 凋亡蛋白bcl-2的表达，通过caspase — 8途径诱导细 胞凋亡。 抑制PBMC环氧化酶-2(COX-2)的表达，COX-2并参与了 肿瘤发展的诸多环节和炎症。 谷氨酰亚胺作用于脑干睡眠中枢，镇静催眠。
白塞病
Mascaro(1979)首先报告用沙利度胺100毫克/日治疗18 例白塞氏病的严重复发性溃疡有效。 Snylan等相继报告22例完全型白塞病，其中8例病程在 10年以上并曾用各种药物治疗无效，采用沙利度胺400 毫克/日，连服5日，以后200毫克/日，服15-60日。作 者根据治疗结果指出：沙利度胺对本病的口腔和生殖 器溃疡愈合迅速，并能使复发时间延长或复发表现减 轻，且常能自行消退。
沙利度胺的临床应用
沙利度胺治疗皮肤科疾病及相关病
1）湿疹（难治） 湿疹（难治） 多形性日光疹、光线性痒疹、种痘样水疱病、 2）光线性皮肤病：多形性日光疹、光线性痒疹、种痘样水疱病、光线
性唇炎
3）神经功能障碍性皮肤病：结节性痒疹 神经功能障碍性皮肤病： 红斑鳞屑性皮肤病：银屑病（红皮）扁平苔藓（皮损） 4）红斑鳞屑性皮肤病：银屑病（红皮）扁平苔藓（皮损） 粘膜性疾病： 5）粘膜性疾病：复发性阿弗他口腔炎 ）、硬皮病 结缔组织病：红斑狼疮、白塞病（不能确诊的）、硬皮病（皮损） 6）结缔组织病：红斑狼疮、白塞病（不能确诊的）、硬皮病（皮损） 、
Jacobson N Engl J Med,1997，336(21):1487-93 ，
其机制可能是稳定溶酶体膜、抑制中性粒细胞趋化、调节T细胞，中枢 其机制可能是稳定溶酶体膜、抑制中性粒细胞趋化、调节 细胞， 细胞 镇静作用减轻疼痛
复发性口疮
沙利度胺是迄今为止治疗本病的最有效的药物，不同 类型的患者可采用不同的剂量： 轻型 用100毫克/日，控制症状后减为50毫克/日，连 服1-3个月。 严重型 开始用300毫克/日，病情控制后减为100毫克/ 日，连用1-3个月。 一般轻型者在一周内溃疡消失，严重者1个月内痊愈。 沙利度胺不仅能迅速控制病情，而且还能控制复发。
光线性痒疹（AP） 光线性痒疹（AP）
20世纪七十年代早期，Londono推测光线性痒 疹的免疫学机制与ENL相似。 34例AP患者起始量300mg/d(儿童接受相应比例 的剂量)，该剂量维持到皮损显著改善为止， 然后逐步减量至最小有效剂量维持。 32例效果良好而没有大的副作用，服药平均时 间5天（21~90天）。
沙利度胺作用机理
沙利度胺的药理机制
抗新生血管
抗炎
免疫调节
thalidomide
诱导凋亡 抗纤维化
抗增殖
镇静
抑制血管生成
内皮细胞VEGF的分泌受抑制 细胞粘附能力下降 减弱一氧化氮（NO）生成和NO诱导的成血管作 用 下调内皮细胞VEGF受体水平 ，可能通过提高 神经酰胺水平实现。 神经酰胺具有抗血管形成作用
Gardner-Medwin Ann Rheum Dis,1994，53(12):828-32 ，
96例仅有皮肤粘膜损害表现的男性 进行了为期 个月的随机、 例仅有皮肤粘膜损害表现的男性BD进行了为期 个月的随机、 例仅有皮肤粘膜损害表现的男性 进行了为期24个月的随机 双盲对照实验， 双盲对照实验，P=0.031 Hamuryndan Ann Intern Med,1998，128(6):443，
白塞病
Ossandon等（1982） ---22例BD，ThD（400mg/d用5天，之后200mg/d） 例 ， （ 用 天 之后 ） ---口腔、外阴溃疡好转，2例发生结节性红斑 口腔、外阴溃疡好转， 例发生结节性红斑 口腔 ---30例重症 ，26例完全或部分缓解 例重症BD， 例完全或部分缓解 例重症 多个临床研究证实ThD治疗BD有效 多个临床研究证实ThD治疗BD有效 治疗 Hanuryudan等（1998） 等 ）
1991年 沙利度胺减少 1991年: 沙利度胺减少 肿瘤坏死因子(TNF肿瘤坏死因子(TNF-α) 的表达 沙利度胺抑制 单核细胞来源的 TNFα 合成
TNFα TNFα Monocyte/ macrophage 沙利度胺 TNFα TNFα TNFα
TNFα – tumor necrosis factor
光线性痒疹（AP） 光线性痒疹（AP）
14例AP患者起始量100-200mg/d(儿童减半)， 除1人退出试验外，其余均取得良好效果。 3例在停药后仍保持显效 8例50-100mg/周维持剂量下，病情无复发。 AP皮损的消退与外周血IFN-γ、CD3+细胞升高 （P<0.001）和TNF-α降低有直接关系 沙利度胺在治疗光线性日光疹、慢性光化性皮 炎等光敏性疾病也有良好效果
Arch Dermatol,1998，134(8):1045–6. ，
皮肤T 皮肤T细胞淋巴瘤
Oxberry对一名 岁患者（病变主要累及右腿和面部） 对一名86岁患者 病变主要累及右腿和面部） 对一名 岁患者（ 经常规治疗后病情未得到控制， 经常规治疗后病情未得到控制，并出现皮肤新发的 鲜红色湿疹样隆起，改为沙利度胺100mg/d口服，一 口服， 鲜红色湿疹样隆起，改为沙利度胺 口服 个月内病情迅速好转， 个月时右眼两处皮损均明显 个月内病情迅速好转，3个月时右眼两处皮损均明显 缩小，之后以 维持治疗， 缩小，之后以50mg/d维持治疗，皮损几乎痊愈。 维持治疗 皮损几乎痊愈。
沙利度胺的作用机理及临床应用
简介
沙利度胺（thalidomide，沙利度胺） 谷氨酸衍生物 20世纪50年代末作为镇静药物用于治疗妊娠呕 吐，因致畸作用，1963年停用。 1965年又开始用于麻风病的治疗 近10多年来，随着对其药理研究的深入，临床 适应症取得了重新认识 它被广泛应用于炎症、恶性肿瘤及与自身免疫 相关的多种疾病 。
顾有守.皮肤病诊断和治疗精选.2009.4
皮肤粘膜溃疡
59例严重口腔或生殖器溃疡且常规治疗失败者（其中23例确诊为 例严重口腔或生殖器溃疡且常规治疗失败者（其中 例确诊为 例严重口腔或生殖器溃疡且常规治疗失败者 BD）给予 ）给予200mg/d， 81%在一个月内溃疡完全消退 ， 在一个月内溃疡完全消退
靳培英《皮肤病药物治疗学》 靳培英《皮肤病药物治疗学》2004
沙利度胺治疗风湿病和免疫相关病
红斑狼疮(尤其SLE) 红斑狼疮(尤其SLE) 类风湿关节炎 强直性脊柱炎 不能确诊的) 白塞氏病 （不能确诊的) 复发性口腔溃疡 血管炎（特别增生性） 血管炎（特别增生性） 硬皮病（皮损） 硬皮病（皮损） 干燥综合征 成人Still Still‘ 成人Still‘s病 多发性皮肌炎/皮肌炎（皮损） 多发性皮肌炎/皮肌炎（皮损） 结节红斑(尤其不明原因的) 结节红斑(尤其不明原因的) 脂膜炎 移植物抗宿主病 AIDS相关的 Kaposi’s 肉瘤、 AIDS相关的 肉瘤、 并发的阿弗他溃疡、 并发的阿弗他溃疡、消耗综 合征 炎性肠病（Crohn’s 病和溃 炎性肠病（ 疡性结肠炎） 疡性结肠炎）
皮肌炎（皮损） 皮肌炎（皮损）
7）血管炎（增生性）和血管性皮肤病、坏疽性脓皮病、朗罕 血管炎（增生性）和血管性皮肤病、坏疽性脓皮病、 氏细胞增多症 天疱疮、中毒性表皮坏死松解症、 8）天疱疮、中毒性表皮坏死松解症、结节病 （9）其它: Jessner—Kanof皮肤淋巴细胞浸润、脂膜炎、多 其它: Jessner—Kanof皮肤淋巴细胞浸润、脂膜炎、 皮肤淋巴细胞浸润 形红斑,瘙痒症、日光性荨麻疹、着色干皮病、 形红斑,瘙痒症、日光性荨麻疹、着色干皮病、
Oliver Clin Iwenku.baidu.communol,2000，97(2):109-20
结节病
Rousseau 对一名 岁患皮肤结节病妇女给予 对一名30岁患皮肤结节病妇女给予 沙利度胺100mg/d口服 个月，然后 口服2个月 然后50mg/d、 沙利度胺 口服 个月， 、 100mg/d交替口服 月后改为50mg/d口服 个月， 交替口服2月后改为 口服4个月， 交替口服 月后改为 口服 个月 结节逐渐消退，且无再发。 结节逐渐消退，且无再发。
---随机、双盲、安慰剂对照研究 随机、双盲、
---96例分为 组：ThD100mg/d组，300mg/d组和安慰剂组 例分为3组 例分为 组 组和安慰剂组 ---治疗 周后，口腔溃疡发作频率和数量在治疗组优于安慰剂组 治疗4周后 治疗 周后， ---治疗 周后，生殖器溃疡改善 治疗8周后 治疗 周后， 多个临床研究证实ThD治疗 有效 治疗BD有效 多个临床研究证实 治疗
红斑狼疮
治疗DLE的剂量范围为100mg~400mg/d,大部分患者 100mg~400mg/d适当，推荐25mg~50mg/d的维持剂量预 防复发。 治疗SCLE的皮损有良好疗效，尤其对环状红斑型效果 更佳。现认为对各种常规治疗抵抗的SCLE 患者，THD 是一种较为安全的替代药物。 THD能改善SLE的皮肤和关节症状，可减少泼尼松和AZ 的用量，但不能改善内脏病变。
Estrada-GI Int J Dermatol,2004,43(12):893-7
慢性移植物抗宿主病（CGVHD） 慢性移植物抗宿主病（CGVHD）
多发生于骨髓或器官移植3个月后，临床特点为皮损、 多发生于骨髓或器官移植 个月后，临床特点为皮损、 个月后 口腔及角膜粘膜炎， 口腔及角膜粘膜炎，肝、肺功能不全及全身消耗状态 等 沙利度胺通过抑制T细胞介导的排斥反应 细胞介导的排斥反应， 沙利度胺通过抑制 细胞介导的排斥反应，为此病治 疗提供了新的选择 成人200mg bid，儿童 成人 ，儿童3-12mg/kg/d，完全缓解和部分 ， 缓解率分别为43%和28.6% 缓解率分别为 和 硬皮病的许多特征与CGVHD相似，故也有将沙利度 相似， 硬皮病的许多特征与 相似 胺引入硬皮病的治疗。 胺引入硬皮病的治疗。
50
57例HIV伴发口腔溃疡患者给予 例 伴发口腔溃疡患者给予200mg/d或安慰剂治疗，每周评 或安慰剂治疗， 伴发口腔溃疡患者给予 或安慰剂治疗 估溃疡大小及生活质量， 周后 沙利度胺组完全缓解率达55%， 周后， 估溃疡大小及生活质量，4周后，沙利度胺组完全缓解率达 ， 而对照组为7%（ 而对照组为 （P<0.05）,且前者疼痛明显好转 ） 且前者疼痛明显好转
皮肤血管炎
糖皮质激素、 白细胞破碎性血管炎 对经 糖皮质激素、氯喹 治疗后复发或无效者仍可有效（ 治疗后复发或无效者仍可有效（200mg/d， 连 ， Cem Ann Hematol,2005，84(9):609-13 续 12周） 周 过敏性紫癜： 关节型、胃肠型、 过敏性紫癜： 关节型、胃肠型、单纯型和复 Choi J Intern Med,2002，17(4):270-3 合型 结节性血管炎（硬红斑） 结节性血管炎（硬红斑） 白色萎缩
红斑狼疮
5例SLE和5例CLE予100mg/d，9例在 周后外周血淋巴 例 例在2周后外周血淋巴 和 例 予 ， 例在 细胞绝对计数开始升高，并保持稳定。 细胞绝对计数开始升高，并保持稳定。 CRP、dsDNA抗体 个月内下降至正常 抗体3个月内下降至正常 、 抗体 C3、C4，IgG、IgM、IgA，抗Ro、La抗体与 抗体与ANA滴度 、 ， 、 、 ， 、 抗体与 滴度 等无明显变化 2-3周后所有患者皮肤炎症开始消退，脱发部位除了形成 周后所有患者皮肤炎症开始消退， 周后所有患者皮肤炎症开始消退 疤痕外，均有新发形成。 疤痕外，均有新发形成。 Walchner ：Ann Rheum Dis,1994，53(12):828-32 ， 适用于各型:CCLE，SCLE，ACLE， 适用于各型:CCLE，SCLE，ACLE，SLE