临床药理学病例讨论

患者男，59岁，2年前起无明显诱因出现呼困难,伴全身大汗、乏力,双下肢水肿.去年起出现呼吸难伴意识丧失,全身紫绀,机械通气治疗好转。今年初呼吸困难再次加重入院。既往有高血压病、2型糖尿病、混型高脂血症、酒精肝、肾功不全、肾结石等病史。

检查:血压正常,口唇紫绀,颈静脉充盈,巩膜黄染,双下肺叩诊呈实音,呼吸音减弱,腋前线以外可闻及湿罗音.心界向左下扩大,心率71次/分,律齐,各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹部平软,肝肋下4 cm,质中,脾肋下未及,肾区无叩击痛,移动性浊音阴性,双下肢重度水肿,双侧足背动脉搏动消失.超声提示双侧胸腔积液。

考虑主要诊断:①冠心病,不稳定型心痛,心功能不全,心功能3～4级；②胸腔积液原因待查(心能不全?肿瘤?结核? )

入院后经改善心肌供血及心功,降压、降糖、调脂等治疗,上述症状好转。住院20天突发吸困难伴意识丧失,经简易呼吸器辅助呼吸好转。10天后再次无诱因出现上述症状,紧急气管插管、机械通气、吸氧后有好转，但仍有呼吸困难。经详细询问病史,患者因肾绞痛口服盐酸曲马多150～250 mg/d长达4年，于今年初自行停用。此后每次呼吸困难时,给予盐酸曲马多25～50 mg口服,约3 min内症状缓解。同时联合应用硝普钠、多巴胺以及利尿、强心等措施控制心衰,症状好转。后家属强烈要求听从戒毒科会诊意见，减少盐酸曲马多用量，患者戒断症状控制不佳，最终死于感染性休克引起的多脏器功能衰竭。

讨论1. 曲马多：成瘾性与戒断症状

盐酸曲马多是一种临床上常用的麻醉性镇痛处方药.正常人每日服用曲马多200 mg,约半年后会产生药物依赖;如每日服用300~400 mg甚至更多,可短期内成瘾.长期大剂量服用可致中枢神经兴奋,呼吸抑制,并可产生耐受性和成瘾性及其他不良反应.本例患者因肾绞痛口服曲马多成瘾,突然停药产生呼吸困难.入院时因患者隐瞒病情,突发呼吸衰竭,幸而及时行气管插管、机械通气,暂时挽救了生命.

2.治疗心衰、肾衰、感染。

3.死亡原因：戒断症状渐加重,同时肺部感染及肾衰加重,最终因感染性休克导致多脏器功能衰竭而亡.

经验教训:

①询问病史要全面详细,以免漏诊;②药物成瘾患者应先治疗其他危及生命的疾患,如心衰、感染等,待治愈或控制良好后,再到戒毒所进行正规戒毒治疗;③及时行气管插管、机械通气可挽救呼吸衰竭患者生命,但呼吸机相关肺炎不能完全避免,且治疗困难,尤其合并肾功能不全时,可能发展为致死性感染;④慎用盐酸曲马多,防止长期服用导致依赖,特别是对于曾有阿片类物质依赖基础的患者,更需防止形成新的药物依赖.

患者男,75岁。有帕金森病史3年，服用美多巴超过半年。美多巴剂量早250mg、中、晚各125mg。入院前连续4个月无明显诱因出现反复头昏,心前区和胸骨后烧灼感,恶心,腹部饱胀不适,大便干结,焦虑不安,失眠，每次发作几小时至1d不等,可逐渐自行缓解。

入院时检查:T36.7℃,P 73次/min,R 20次/min,BP 130/80mmHg。焦虑病容,神清,慌张步态,行动缓慢,上肢轻微静止震颤,语声低微,语速缓慢,肌肉僵直,颈略强直,双肺未闻及干湿鸣,心界不大,HR 73次/min,律齐,各瓣膜听诊区未闻及杂音,腹部平软,无压痛,反跳痛,肝、脾肋下未及,肠鸣音5次/min,双肾区无叩痛,双下肢不肿,病理征未引出。入院后三大常规正常,肝、肾功,电解质、血脂正常。胸片:心肺未见异常;B超:前列腺明显肿大;床旁心电图:窦性心律,电轴不偏,P波略低平,无ST-T的改变。胃镜:浅表性胃炎,Hp,阴性。

入院后患者无规律地反复出现上述症状,对症治疗：胃粘膜保护、增强胃动力、通便、抗抑郁等，均无效。后调整美多巴剂量：美多巴总量500mg/d不变,平分1次/6h服用；

总量调整为375mg/d，1次/8h平分服用，上述症状消失两日后又复发；总量375mg/d，1次/4h平分服用,以上症状消失,持续7d未再出现。患者轻微震颤等PD症状无加重。好转出院。

分析：

1.帕金森病是一种慢性进行性疾病,主要症状为震颤,肌肉僵直,运动障碍和语言、姿

势方面的改变,严重影响患者的生活质量。主要的病理机制是黑质纹状体系统多巴胺神经元退行性病变，胆碱能神经相对占优势，多巴胺能和胆碱能系统功能失平衡。目前的药物治疗主要是着眼于重建纹状体递质的平衡，即提高DA水平（拟多巴胺药）或降低Ach水平（抗胆碱药）。

2.美多巴为L-多巴与外周多巴脱羧酶抑剂苄丝肼的复方制剂。目前仍是治疗PD的

有效、常用药物之一。

L-多巴为体内合成多巴胺等的前体物质，本身并无药理作用，通过血脑屏障进入中枢，经多巴脱羧酶作用转化成DA而发挥药理作用。改善肌强直和动作迟缓效果明显，持续用药对震颤、流涎、姿势不稳及吞咽困难亦有效。对轻、中度病情者效果较好，重度或老年病人效果差。

苄丝肼为外周多巴脱羧酶抑制剂。L-多巴有95%在肝脏转化为DA，合用苄丝肼可减少在外周的转化，使进入中枢的量增多，提高疗效并减少外周DA引起的副作用。

3.L－多巴常见的不良反应：①胃肠道反应有恶心，呕吐、食欲不振，见于治疗初

期，约80％病人出现症状。②用药3个月后可出现不安、失眠、幻觉精神症状，此外尚有体位性低血压、心律失常及不自主运动等。应注意调整剂量，必要时停药。③“开关”

现象（患者突然多动不安为“开”，而后又出现肌强直运动不能为“关”）见于年龄较轻的病人，约在用药后8个月左右出现。可采用减少剂量或静注本品扭转或控制这一现象。

本例PD患者是典型的服用美多巴后出现消化系统症状及焦虑、抑郁等精神症状。

4.本例患者经过减少日剂量或日剂量不变,改为少量多次服用后不良反应消失。说明美多巴可通过少量多次服用相同日剂量来减少其引起的不良反应。

5.其他注意事项：与维生素B6或氯丙嗪等合用疗效降低；禁与单胺氧化酶抑制剂、

麻黄碱、利血平及拟肾上腺素药合用；消化道溃疡、高血压、精神病、糖尿病、心律失常及闭角型青光眼患者禁用。

患者男,30岁。行为异常、多疑6年,因近10个月少语,睡眠差入院,诊断为“有精神病状的抑郁症”。

检查:T36.8℃,P 96次/min，BP 132/82mmHg,既往体健,无药物过敏史，无血压病史。

入院后给予氯氮平片,中午150 mg,晚225 mg,用药期间监测血压正常。氯氮平治疗13d后加用氟西汀分散片,20mg。

联合用药第2天患者血压升高到150/105 mmHg, 36.2℃, P 94次/min，血常规检查正常，患者主诉轻微头昏，无恶心呕吐、头痛及其他不适。

入院第21天，氯氮平减:中午125 mg,晚200 mg;氟西汀分散片加量:早40 mg。剂量调整后,血压升高到160/110 mmHg。患者安静合作,情绪偏低,当日多次监测血压，波动于130～160/80～110 mmHg,未给予抗高血压治疗。

次日停用氟西汀分片,氯氮平进一步减量:中午100 mg,晚175mg。2d后血恢复至130/80mmHg,患者自觉情绪低落有明显改善。

改氯氮平+碳酸锂治疗,氯氮平剂量:中午25 mg,晚125 mg;碳酸锂剂量:中午0.5g,晚0.5g。血压无明显波动，2个月好转出院。

1．抑郁症的药物治疗：氟西汀，氯氮平

2.判断药物不良反应的标准

患者既往无高血压病史,治疗前血压正常。氟西汀联合氯氮平治疗后,患者出现头晕,血压升高到150/105mmHg。氯氮平减量、氟西汀增量后,血压继续升高至160/110 mmHg。停用氟西汀,氯氮平进一步减量, 2 d后患者血压恢复正常,因此考虑患者的血压升高与氟西汀及氯氮平均有关系。

合并氟西汀1 d后即发现血压升高;氟西汀加量、氯氮平减量后血压继续升高;停用氟西汀、继续服用氯氮平,血压正常,故认为氟西汀分散片致高血压的可能性大,但也不排除两药联用所致。

3.是否为5-羟色胺综合征

氟西汀为选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,可以引起5-羟色胺综合征,其典型表现有心动过速、高血压和高热等。该患者体温、心率正常,可排除由氟西汀片引起的5-羟色胺综合征的可能。

4.结论：氟西汀分散片和(或)氯氮平片引起血压升高明显,但其机制不明,有待进一步研究。