IgG4相关性疾病

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IgG4 相关性疾病

IgG4 相关性疾病
宜春市第二人民医院呼吸科吴玉华
定义
• IgG4 相关性疾病是一种与 IgG4 相关累及多器官或组织慢性进行性自身免疫性疾病 • • 该病临床谱广泛包括米库利次病自身免疫性胰腺炎间质性肾炎及腹膜后纤维化等多种疾病 • 由于其独特的临床及病理学表现 IgG4 相关性疾病逐渐得到了国际社会的关注和重视。
相关性疾病的特点 IgG4
• IgG4 相关性疾病发病机制尚不清楚但其特征性病理改变为组织及多个器官中广泛的 IgG4 阳性淋巴细胞浸润进而导致硬化和纤维化， • IgG4 相关性疾病的特点 1 一个或多个器官或组织肿胀增大似肿瘤性 • 2 IgG4 阳性淋巴细胞大量增生而导致淋巴细胞增生性浸润和硬化； • 3 血清 IgG4 细胞水平显著增高 (＞1350 mg/L)IgG4 阳性淋巴细胞在组织中浸润( IgG4 阳性淋巴细胞占淋巴细胞的 50%以上)
IgG4的诊断
• 诊断重要指标血清IgG4水平增高、肺组织内免疫组织化学染色IgG4 阳性浆细胞数值及IgG4阳性浆细胞数/IgG阳性细胞数增高。目前诊断阈值尚不统一。 • 考虑IgG4病应检查：1有较多浆细胞浸润的肺部病变；2纤维化性肺病；3血管壁有淋巴细胞、浆细胞浸润，但缺乏纤维性坏死及肉芽肿的血管炎；4血免疫指标轻度升高，但不足以诊断已知胶原血管性疾病。 • 日本标准：1.临床检查发现单或多个器官出现弥漫性或局限性肿胀、团块；1.血清IgG4浓度大于1.35g/L;3.组织病理学检查显示明显淋巴细胞、浆细胞浸润及纤维化，IgG4+浆细胞大于每高倍视野10个， IgG4+浆细胞占IgG+浆细胞比例大于40%。3条为确诊，1及3疑诊，1 和2可能诊断。

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中枢神经病变
肥厚性硬脑膜炎下垂体炎颅内炎性假瘤
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肥厚性硬脑膜炎
肥厚性硬脑膜炎是以脑、脊髓的硬膜出现纤维性肥厚为主要特征的难治性炎性疾病。
本病的病因有结核、真菌等感染、结节病、类风湿关节炎、干燥综合征、ANCA相关性血管炎等风湿免疫病、恶性肿瘤等，原因不明的（特发性）也很多见。
提示IgG4水平是否降至正常不能作为疾病缓解的指标， IgG4水平是否可以作为疾病活动度的指标目前仍有争议。
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血常规大部分正常，少数存在轻中度贫血，多为慢性病性贫血，少数血小板升高。
可出现血沉、CRP升高，补体降低。
少数ANA低滴度阳性，ENA阴性，有助于与CTD相鉴别。
最近认为以往所谓的特发性的，很可能是IgG4 相关性疾病。
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肥厚性硬脑膜炎
肥厚性硬脑膜炎在颅内硬脑膜、脊髓硬膜均可发生，症状因部位而异。
颅内硬脑膜的炎症造成头痛、视神经损害等脑神经损害及小脑损害，脊髓硬膜肥厚时造成神经根或脊髓压迫症状，出现感觉障碍及无力等。
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症。
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下垂体炎
荟萃分析提示老年男性多见，症状主要为全身乏力、头痛、包括眼球运动障碍在内的视觉障碍、发热、多尿、食欲下降、体重减轻、性欲下降、中枢性尿崩等。可能合并肥厚性硬脑膜炎、眼窝炎性假瘤、鼻窦炎、腹膜后纤维化、米库利兹病、肺疾病、胰腺病变及淋巴结肿大。
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IgG4相关性疾病

临床上根据病变位置、形态学和组织学不同而将垂体
炎进行分类，如神经垂体炎、腺垂体炎，或淋巴细胞性垂体炎、肉芽肿性炎
其他脏器
间质性肺炎
硬化性胆管炎胃溃疡肾脏
IgG4相关性肾脏疾病
IgG4相关性肾脏疾病
IgG4相关性疾病肾脏损害临床上多表现为蛋白尿、
急性或慢性肾功能不全，影像学上可见肾实质受累，组织病理为TIN，以间质大量IgG4 + 浆细胞浸润为主要特征。
中心部位纤维化成分明显而细胞成分较少，而在肿块周边表现为以炎性细胞为主的急性间质性肾炎。
TIN分期
A期（ HE ）：淋巴细胞为主浸润肾间质，轻微肾
小管炎症；B期（ HE ）：浆细胞为主浸润肾间质，嗜酸细胞细胞片状分布
C期（PAS）：小而肿胀的浆细胞呈蜂窝状，并被胶原
组织包绕；D期（MASSON）：胶原组织沉积在小管间隙，肾小管管腔狭窄，间质纤维化
E和F：鸟眼征
A：细胞浸润为主，少量纤维化；B：细胞浸润为主，
轻度纤维化
C：纤维化为主，轻度细胞浸润；D：纤维化为主，少
量细胞浸润
席纹状纤维化
对于IgG4-RSD 相关的肾小球损害，尚无统一结论。
Saeki 等报道的23例IgG4-TIN 中6 例( 26%) 伴肾小球
腹膜后组织（腹膜后纤维化）
1905年首次报道
临床表现主要与腹膜后组织纤维化、硬化而导致腹
腔内空腔脏器受压发生梗阻症状相关。其最易受到压迫的是肾、输尿管，可导致肾盂积水，严重时可引起急性肾功能衰竭。还可压迫肠管，导致不完全或完全肠梗阻；压迫下腔静脉，导致下肢水肿等腹膜后组织IgG4 阳性淋巴细胞广泛浸润，多中心淋巴滤泡形成，组织硬化和纤维化。 CT 可见脊柱两侧具有对称性软组织肿块，B 超可显示肾积水。

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特点
IgG4相关性疾病是一种慢性炎症性疾病，其特点包括多器官受累、血清IgG4水平升高、组织中IgG4阳性浆细胞浸润等。
挑战
诊断标准不统一、发病机制不明、缺乏特异性治疗手段。
展望：未来研究方向与治疗策略
研究方向
深入研究IgG4相关性疾病的发病机制，探索更准确的诊断方法，寻找特异性治疗手段。
治疗策略
02
临床表现与诊断
症状与体征
持续性的腮腺肿胀，尤其是单侧。
颈部、锁骨上窝及腋窝淋巴结肿大。
皮肤红肿、瘙痒、皮疹。
症状与体征
下颌腺、舌下腺及口咽部肿胀。眼部症状：结膜充血、眼睑水肿、眼球活动受限。
阴囊、阴茎肿胀及包皮发红。呼吸系统症状：咳嗽、胸闷及呼吸困难。
诊断标准与鉴别诊断
皮肤红肿、瘙痒、皮疹。
复发预防
定期复查、保持良好的生活习惯、避免诱发因素等有助于预防疾病复发。
并发症防治
积极治疗并发症，如感染、心血管疾病等，以降低死亡率。
04
研究进展与前沿技术
基础研究进展
免疫学研究
IgG4在免疫系统中的作用，以及与其他免疫细胞和分子的相互作用。
病理学研究
IgG4相关性疾病的病理生理机制，包括炎症反应、纤维化等。
包括IgG4水平检测，以确定是否存在 IgG4水平升高的情况。
03
治疗与预后
药物治疗
01
激素治疗
常用泼尼松等糖皮质激素药物，根据病情采用不同剂量和用药时间。
02
03
免疫抑制剂
生物制剂
在激素治疗无效或副作用明显时，可选用免疫抑制剂如环磷酰胺等。
针对疾病的不同病因，可使用抗肿瘤坏死因子(TNF)抑制剂、B细胞抑制剂等生物制剂进行治疗。

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4.可浸润十二指肠，胆道，结肠，胃，泪腺，唾液腺，肾脏和腹腔淋巴结等胰腺外器官，尚可发生胰腺和周围静脉闭塞，门静脉狭窄和胰周动脉受累，IgG4阳性细胞即可出现在这些受累的器官；
•
日本2006年标准
Ⅰ.主胰管弥漫性或局限性狭窄伴管壁不规则，胰腺弥漫性或局限性增大。 Ⅱ.血清γ球蛋白、IgG或IgG4升高，或自身抗体如抗核抗体、类风湿因子等阳性。 Ⅲ.小叶间纤维化和导管周围明显的淋巴细胞和浆细胞浸润，胰腺中偶可见淋巴滤泡。其中Ⅰ中为必备条件，Ⅱ或Ⅲ可仅有其一。但仍需排除胰腺和胆道等恶性肿瘤。
总
结
• IgG4相关疾病是一种可以累及多个器官和组织，以血清IgG4升高、组织中分泌 IgG4的浆细胞显著增生，进而导致纤维化和硬化为主要特征的慢性疾病。 • IgG4相关疾病对激素治疗反应好。
检查
化验检查特点是血清 IgG4 增高，可伴有抗核抗体（ ANA ）、类风湿因子（ RF ）、碳酸酐酶Ⅱ等血清自身抗体。
诊断标准
目前已有一些国家提出AIP诊断标准（日本，韩国，美国，亚洲）从中可以归结其特点为： 1.血清IgG4水平增高十分重要，约 70%的患者可伴有血清γ球蛋白增高，尚可伴其它自身免疫性疾病，碳酸酐酶 Ⅱ抗体（ACAⅡ）阳性率可达22%45%；
IAC的诊断：基于日本2012年的诊断原则
• 特征性胆管影像学表现：肝内和/或肝外胆管壁增厚、弥漫性或节段性狭窄。 • 升高的血清IgG水平（≥135mg/dl） • 伴有AIP、 IgG4相关的泪腺、涎腺炎或IgG4相关的腹膜后纤维化。 • 组织病理学特征表现：a、标志性的淋巴细胞或浆细胞浸润及纤维化，b、 IgG4 阳性的浆细胞浸润（大于10个每高倍视野），c、轮辐状纤维化，d、闭塞性静脉炎。

少见的IgG4相关疾病的预防和治疗措施

少见的IgG4相关疾病的预防和治疗措施IgG4相关疾病是一类罕见的免疫相关性疾病，其特点是IgG4浆细胞浸润和组织纤维化。

本文将介绍少见的IgG4相关疾病的预防和治疗措施。

一、预防措施由于IgG4相关疾病的病因尚不明确，目前尚无特定的预防措施。

然而，一些研究表明，避免暴露于潜在的致病因素可能有助于减少疾病的发生风险。

以下是一些可能的预防措施：1. 避免暴露于有害物质：一些研究表明，某些化学物质和环境因素可能与IgG4相关疾病的发生有关。

因此，避免接触这些有害物质可能有助于预防疾病的发生。

2. 健康生活方式：保持健康的生活方式可以增强免疫系统的功能，减少患病的风险。

这包括均衡饮食、适量运动、充足睡眠和减少压力等。

3. 定期体检：定期体检可以帮助早期发现疾病迹象，及时采取治疗措施。

对于高风险人群，如家族中有IgG4相关疾病患者的人，更应该定期进行体检。

二、治疗措施目前，对于IgG4相关疾病的治疗主要包括药物治疗和手术治疗两种方式。

具体的治疗方案应根据患者的病情和病理特点来确定。

1. 药物治疗（1）糖皮质激素：糖皮质激素是目前治疗IgG4相关疾病的首选药物。

它可以抑制炎症反应，减轻症状，并阻止病情进展。

通常情况下，初始剂量较高，然后逐渐减少至最低有效剂量。

（2）免疫抑制剂：对于糖皮质激素治疗无效或无法耐受的患者，可以考虑使用免疫抑制剂。

这些药物可以抑制免疫系统的功能，减少炎症反应。

（3）其他药物：根据病情需要，还可以使用其他药物，如非甾体抗炎药、抗生素、抗风湿药等。

2. 手术治疗对于IgG4相关疾病的一些特殊类型，如胰腺、胆管、肾脏等器官的受累，药物治疗可能无法达到理想的效果。

此时，手术治疗可能是必要的选择。

手术可以帮助去除受累器官的病变组织，缓解症状并防止病情进一步恶化。

3. 随访和监测治疗后，患者需要定期进行随访和监测。

随访可以帮助医生了解疾病的进展情况，及时调整治疗方案。

监测可以通过检测血液中的炎症指标和IgG4水平来评估治疗效果。

IgG4相关性疾病

• 该病临床谱很广，包括胰腺（自身免疫性胰
腺炎）唾液腺和泪腺（米库利次病）肺（间质性肺炎）腹膜后间隙（腹膜后纤维化）肾（间质性肾炎）蛛网膜（硬脑膜炎）垂体（垂体机能减退综合症）等、同时在眼眶肺和乳腺等组织或器官尤其倾向于导致炎性假瘤.
临床表现
• 中老年易患，男性多见 • 发热、CRP升高 • 较隐匿 • 临床谱广泛，包括多种疾病 • 症状因受累器官不同而异，伴器官肿大 • 多系统均能受累：胆道系统、眼周组织、肾脏、肺、
与胰腺癌鉴别
IgG4相关性胰腺病变有其典型的组织学特征：（1）胰腺弥漫性间质纤维化呈辐射状；（2）累及门静脉导致闭塞性静脉炎；（3）胰腺腺泡萎缩；（4）胰腺组织炎症细胞浸润
自身免疫性胰腺炎1例
临床肝胆病杂志作者：吉林大学白求恩第一医院肝胆胰内科李婉玉齐月吴娜时宇蔡艳俊
2014-08-25
一种新的容易被误诊自身免疫病
IgG4相关性疾病
• IgG4相关性疾
病21世纪被发现的新的疾病体
定义
• 又称为lgG4 阳性多器官淋巴细胞增生综合征
• 是一种与lgG4相关，累及多器官或组织的慢性、进行性、自
身免疫性疾病
• 特征：一个或多个器官弥漫性肿大；
血清高lgG4血症；组织中淋巴细胞和lgG4+浆细胞浸润、伴随纤维化、硬化改变。
T2WI A图非脂肪抑制相，B图脂肪抑制相：胆总管末端狭窄，但仍可见管腔
胆囊体积增大，胆囊壁轻度增厚。
脂肪抑制相平扫：胰腺头部均未见异常信号改变。
脂肪抑制相增强扫描轴位：所见胰腺颈体部实质强化程度较为均匀一致，胰管未见扩张。
三.腹膜后组织（腹膜后纤维化.RPF）

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满足1项次要标准
组织中形成席纹状纤维化；或组织中形成淋巴细胞性血管炎；或组织中形成自身抗体。
IgG4相关性疾病与其他疾病的鉴别
01
与干燥综合征的鉴别
干燥综合征患者常出现口干、口腔溃疡和腮腺肿大等症状，而IgG4相关性疾病则较少出现这些症状。
02
与多发性硬化症的鉴别
多发性硬化症患者常出现视神经炎、脊髓炎和脑干炎等症状，而IgG4相关性疾病则较少出现这些症状。
保持健康的饮食、适当的运动、充足的睡眠和避免吸烟等，有助于预防IgG4相关性疾病的发生。
避免诱发因素
避免暴露于有害环境和化学物质，以及积极控制慢性疾病和感染等，可以降低患病风险。
IgG4相关性疾病的控制策略
01
02
03
早发现早治疗
免疫调节
长期管理
通过早期发现和及时治疗，控制疾病的进展和恶化。
皮肤表现
患者可能出现荨麻疹、血管神经性水肿等皮肤过敏反应，以及皮肤局部溃疡和瘢痕形成等炎症反应。
关节和肌肉表现
患者可能出现关节疼痛、肿胀、晨僵和关节功能障碍，肌肉方面则可能出现肌肉疼痛、无力甚至肌肉萎缩等症状。
IgG4相关性疾病的诊断标准
满足2个主要标准
血清中IgG4浓度升高；以及组织中大量浆细胞和淋巴细胞浸润。
IgG4相关性疾病的免疫治疗
生物制剂
生物制剂可有效阻断IgG4的生成和功能，从而降低疾病的活动性和严重程度。
VS
细胞因子
细胞因子作为一种免疫治疗手段，可调节机体免疫反应，减轻IgG4相关性疾病的症状。
IgG4相关性疾病的手术治疗
手术指征
当IgG4相关性疾病累及重要脏器并导致功能障碍时，手术指征明确，需及时采取手术治疗。

IgG4相关性疾病诊治

IgG4相关性疾病诊治Ig G4相关性疾病（immunoglobulin-G4 related disease,Ig G4-RD）是一种免疫介导的慢性炎症伴纤维化的罕见病，好发于中老年男性。

该病临床表现复杂多样，全身症状不突出，发热罕见，部分患者可出现乏力、体重下降等。

最常见的临床表现为持续性免疫炎症和纤维化引起的肿块样病变，或周围器官受到压迫引起的器官功能障碍。

本病可累及全身几乎所有器官，常见受累组织或器官为淋巴结、颌下腺、泪腺和胰腺。

大量Ig G4+浆细胞浸润、闭塞性静脉炎和席纹状纤维化是本病的显著病理特征。

一、诊断1 诊断标准Ig G4-RD综合诊断标准是最早提出的关于本病的诊断标准，内容包括肿块样病变、血清Ig G4升高（>1350 mg/L）以及受累组织中Ig G4阳性浆细胞浸润（Ig G4+/Ig G+浆细胞比例>40%，且每高倍镜视野下Ig G4+浆细胞>10个）。

修订版的Ig G4-RD综合诊断标准，除了淋巴浆细胞浸润外，还新增了席纹状纤维化和闭塞性静脉炎的病理诊断，确诊需至少满足三条病理诊断中的两条。

2 临床表型Ig G4-RD的4个临床表型，即胰肝胆型、腹膜后型、头颈型和全身型。

每种表型具有其独特的临床特征，例如头颈型患者多为女性和亚洲人，并较其他组更年轻；而胰肝胆型的患者发病通常呈急性发作；相较前三种表型，全身型患者的中位血清Ig G4水平更高。

对Ig G4-RD的这一临床分型，将有利于后续进行针对性的治疗和监测，从而改善患者的预后。

3 组织病理学以淋巴浆细胞浸润、席纹状纤维化和闭塞性静脉炎为特征的组织学表现以及受累组织中Ig G4+浆细胞数量及其与Ig G+浆细胞的比值升高是诊断Ig G4-RD的主要依据之一；管腔未堵塞静脉炎和嗜酸性粒细胞浸润也较为常见。

临床诊断时需要注意的是，上述病理特征可能在不同受累器官或组织中表现不一致，如部分腹膜后纤维化患者以组织纤维化显著，而淋巴浆细胞浸润程度较轻。

IgG4 相关性疾病诊疗指南(罕见病诊疗指南)

56.IgG4相关性疾病概述IgG4相关性疾病（IgG4 related disease，IgG4-RD）是一类原因不明的慢性、进行性炎症伴纤维化和硬化的疾病。

主要特征为血清IgG4水平显著增高，受累器官组织由于大量淋巴细胞和IgG4阳性浆细胞浸润伴纤维化而发生肿大或结节/硬化性病变。

病因和流行病学病因尚不清楚。

可能与遗传易感性、环境因素、感染、过敏等因素相关。

研究显示IgG4-RD患者外周血和组织浸润的浆母细胞升高，并与疾病活动有关。

滤泡辅助T细胞（Follicular helper T cell, Tfh细胞）、Th2细胞及其细胞因子也可能参与了IgG4-RD的发生、发展。

调节性T细胞（Regulatory T cell, Treg细胞）在IgG4-RD患者外周血和组织浸润均增加，Treg细胞分泌的IL-10和Th2型细胞因子均有助于促进B细胞向IgG4+细胞分化，TGF-β可促进纤维化发展。

该病好发于中老年男性，男女比例（2～3）:1。

由于认识时间较短，各国发病率不详，日本报道的发病率为2.8/100 000～10.8/100 000，而我国尚缺乏流行病学资料。

临床表现IgG4-RD是一种多器官、多系统受累的疾病，可累及几乎全身所有器官和组织。

临床表现多种多样，患者因不同器官受累就诊于不同专科，容易漏诊。

该病多数患者起病缓，慢性进展。

可以单器官起病，逐渐累及多个器官，也可以多种器官同时发病。

少数患者病程呈自限性。

泪腺、唾液腺为最常见受累器官。

主要表现为对称性、无痛性泪腺，颌下腺或腮腺肿大，硬结，伴或不伴有鼻窦炎或眼外肌增厚。

消化系统受累可表现为自身免疫性胰腺炎、硬化性胆管炎、硬化性肠系膜炎等，临床可出现腹部隐痛、腹胀、消化不良、黄疸等。

肺部受累时可表现为支气管壁增厚、肺间质病变、肺部结节/肿块以及胸膜增厚等，患者可无症状或咳嗽、气短及喘憋等。

腹膜后纤维化或腹主动脉周围炎也是较常见的临床表现之一，主要为腹主动脉周围软组织增厚，可包绕输尿管造成输尿管狭窄和肾盂积水，少数患者发生腹主动脉瘤。

IgG4相关性疾病

02 炎症反应：IgG4相关
性疾病会导致炎症反应，包括组织损伤、炎症细胞浸润等
04 激素水平：IgG4相关
性疾病与激素水平有关，包括雌激素、雄激素等
临床表现
01
淋巴结肿大：常见于颈部、腋下、腹股沟等部位
03
皮肤病变：如皮疹、红斑、结节等
05
呼吸道病变：如咳嗽、气喘等
02
器官肿大：如胰腺、肝脏、肾脏等
02
实验室检查：包括血清 IgG4水平、IgG4/IgG比值等
04
病理学检查：包括淋巴结活检、胰腺活检等，观察组织病理学特征
辅助检查
血液检查：检测IgG4水平，了解疾病程度
影像学检查： CT、MRI等，观察器官受累情况
病理学检查：组织活检，明确诊断
免疫学检查：检测免疫球蛋白，了解免疫功能
04
眼部病变：如泪腺肿大、眼睑下垂等
06
消化道病变：如腹痛、腹泻等
IgG4相关性疾病的诊断
诊断标准
01
临床表现：包括淋巴结肿大、胰腺炎、胆管炎等
03
影像学检查：包括CT、 MRI等，观察淋巴结、胰腺、胆管等器官的病变情况
05
排除其他疾病：排除其他可能导致类似症状的疾病，如淋巴瘤、自身免疫性疾病等
IgG4相关性疾病的治疗
药物治疗
01
糖皮质激素：用于控制炎症反应，减轻症
状
04
抗IgG4抗体：如利妥昔单抗，用于降低IgG4水平，减轻
症状
02
免疫抑制剂：如环磷酰胺、硫唑嘌呤等，用于抑制免疫反应
03
生物制剂：如抗 TNF-α单克隆抗体，用于调节免疫反应

igg4相关性疾病研究进展

讲座与综述ＩｇＧ４相关性疾病研究进展∗祝旭颖①㊀倪兆慧①ә∗㊀本课题为国家自然基金面上项目(Ｎｏ.８１７７０６６６㊁８１５７０６０４)ꎻ上海市中西医临床协作试点建设项目(Ｎｏ.ＺＹ(２０１８－２０２０)－ＦＷＴＸ－１００１)①㊀上海交通大学医学院附属仁济医院肾脏科㊀(上海㊀２００１２７)ә㊀通讯作者㊀㊀ＩｇＧ４相关性疾病(ＩｇＧ４－ｒｅｌａｔｅｄｄｉｓｅａｓｅꎬＩｇＧ４－ＲＤ)是一类新近认识的纤维化炎症性疾病ꎬ具有独特的临床病理特征ꎬ包括肿块性病变㊁席纹状纤维化㊁闭塞性静脉炎㊁ＩｇＧ４＋浆细胞浸润ꎬ常伴有血清ＩｇＧ４水平的升高[１]ꎮＩｇＧ４－ＲＤ可以累及全身ꎬ包括胰腺㊁胆管㊁肺㊁泪腺㊁唾液腺㊁肾脏㊁淋巴结㊁甲状腺等[２]ꎮ肾脏损害是ＩｇＧ－ＲＤ最常见的病变之一ꎬ统称为ＩｇＧ４相关性肾脏疾病(ＩｇＧ４－ｒｅｌａｔｅｄｋｉｄｎｅｙｄｉｓｅａｓｅꎬＩｇＧ４－ＲＫＤ)ꎮＩｇＧ４－ＲＫＤ可以累及肾小球㊁小管间质ꎬ主要表现为肾小管间质性肾炎[３]㊁膜性肾病[４]ꎮ本文将就近年来有关ＩｇＧ４－ＲＤ尤其是肾脏疾病的相关研究作一综述ꎮ㊀㊀１㊀流行病学ＩｇＧ－ＲＤ常见于中老年男性ꎬ研究显示ꎬ大多数病例的男女比例为１.６:１~４:１ꎬ诊断时的年龄为５０~７０岁[５ꎬ６]ꎮ日本的一项全国性调查显示ꎬ每１０万人中ＩｇＧ４－ＲＤ的发病率为０.２８~１.０８[２]ꎮ另一项来自日本的大型流行病学研究表明ꎬ男女发病比例为１:０.７７ꎬ平均发病年龄为５８.８岁ꎮ该研究指出ꎬ只有１０％的ＩｇＧ４－ＲＤ病例在４０岁之前发病[７]ꎮ约３１~６２％的患者表现为多灶性或全身性受累的疾病特征ꎬ在男性中胰腺受累更为常见ꎬ而女性以泪腺和唾液腺更为常见[５ꎬ６]ꎮ北京协和医院报道在１１８例诊断明确的ＩｇＧ４－ＲＤ患者中ꎬ大部分患者表现为多器官受累ꎬ仅４.２％的患者仅表现为单一器官病变ꎬ其中肾脏累及占２４.６％[８]ꎮ㊀㊀２㊀发病机制目前ꎬＩｇＧ４－ＲＤ的发病机制尚未完全明确ꎮ遗传易感因素㊁细菌介导的免疫反应及自身免疫抗原可能与ＩｇＧ４－ＲＤ的发病有关ꎮＫａｗａ等[９]发现在日本人群中人类白细胞抗原(ＨＬＡ)血清型ＤＲＢ１∗０４０５和ＤＱＢ１∗０４０１与自身免疫性胰腺炎(ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅｐａｎｃｒｅａｔｉｔｉｓꎬＡＩＰ)的易感性有关ꎮＡｋｉｔａｋｅ等[１０]提出Ｔｏｌｌ样受体配体的刺激可诱导外周血单核细胞产生ＩｇＧ４和白细胞介素－１０(ＩＬ－１０)ꎬ可能提高了各种细菌通过固有免疫诱导ＩｇＧ４的产生ꎮ自身免疫被广泛认为与ＩｇＧ４－ＲＤ发病有关ꎬ但目前尚不确定ＩｇＧ４－ＲＤ的自身抗原ꎮ近期一项研究发现ꎬ膜联蛋白Ａ１１是一种潜在的自身抗原ꎬ可能参与了ＡＩＰ的发病[１１]ꎮＴ细胞与Ｂ细胞间复杂的相互作用是ＩｇＧ４－ＲＤ发病的分子机制ꎮ研究显示滤泡辅助性Ｔ细胞(Ｔｆｈ)分泌的细胞因子ＩＬ－２１和ＩＬ－４在促进ＩｇＧ４生成中发挥作用[１２]ꎮＴｒｅｇ细胞产生的ＩＬ－１０和ＴＧＦ－β也可诱导ＩｇＧ４的生成和组织纤维化的发生[１３ꎬ１４]ꎮ然而ＩｇＧ４没有固定补体或交联抗体的能力ꎬ无法有效地激活补体系统和抗体依赖细胞介导的细胞毒作用ꎮ因此ꎬＩｇＧ４在该疾病中的作用尚不确定ꎮ研究显示ꎬＩｇＧ４的Ｆａｂ片段能与ＩｇＧ的Ｆｃ片段直接结合ꎬ使得ＩｇＧ４与ＩｇＧ结合形成免疫复合物沉积于肾小管基底膜促进疾病的发生[１４]ꎮ总而言之ꎬＩｇＧ４－ＲＤ的发病机制仍在研究中ꎬＩｇＧ４－ＲＫＤ的致病机制更是有待进一步研究发现ꎮ㊀㊀３㊀临床表现ＩｇＧ４－ＲＤ通常为亚急性起病ꎬ表现为肿瘤样肿块或一个或多个器官肿大[５ꎬ１５]ꎮ在唾液腺或眼眶等浅表部位ꎬ可表现为临床可见的肿块ꎬ其他的器官肿大常需借助影响学检查发现ꎮＩｇＧ４－ＲＤ患者常合并过敏性疾病ꎬ如湿疹㊁哮喘㊁外周血嗜酸性粒细胞增多症等[１６]ꎮ部分患者可出现疲劳㊁体重减轻等症状ꎬ但发热很少见[６]ꎮ血清ＩｇＧ４水平的升高是支持ＩｇＧ４－ＲＤ诊断的最常见实验室指标ꎬ高于正常值６~８倍的血清ＩｇＧ４水平强烈提示ＩｇＧ４－ＲＤ[１７]ꎬ但血清ＩｇＧ４正常不能排除ＩｇＧ４－ＲＤꎮＷａｌｌａｃ等[５]报道近５０％的活检证实并且疾病活动的ＩｇＧ４－ＲＤ患者其血清ＩｇＧ４浓度处于正常范围ꎮ因此ꎬ血清ＩｇＧ４水平对于该病的诊断缺乏特异性ꎮ外周嗜酸性粒细胞增多症㊁高丙种球蛋白血症㊁血清ＩｇＥ水平升高和低补体血症在ＩｇＧ４－ＲＤ中相对常见ꎬ但并非该疾病所特有[６ꎬ１８]ꎮ㊀㊀４㊀病理特征组织活检病理诊断是ＩｇＧ４－ＲＤ诊断的金标准ꎬ也是指导ＩｇＧ４－ＲＤ治疗的关键ꎮＩｇＧ４＋淋巴浆细胞浸润㊁席纹状纤维化和闭塞性静脉炎是ＩｇＧ４－ＲＤ的三大病理特征[１９]ꎮ由于不同患者以及不同器官间ＩｇＧ４＋浆细胞浸润的程度不同ꎬ因此ꎬ对于ＩｇＧ４＋浆细胞浸润的数量的要求不同ꎮ一般认为ꎬ在内脏器官的活检标本中ꎬ每高倍镜(ｈｉｇｈ－ｐｏｗｅｒｆｉｅｌｄｓꎬＨＰＦ)下至少需要１０个ＩｇＧ４＋浆细胞浸润ꎬ同时伴有席纹状纤维化和/或闭塞性静脉炎[１９]ꎮ对于手术切除的组织标本需要更高要求的ＩｇＧ４＋浆细胞浸润数量ꎬ推荐胰腺:>５０个/ＨＰＦꎻ唾液和泪腺:>１００个/ＨＰＦꎬ肺:>２０个/ＨＰＦ[１９]ꎮ此外ꎬＩｇＧ４＋/ＩｇＧ＋浆细胞比率通常要求大于４０％[１９]ꎮ仅发现ＩｇＧ４＋浆细胞增多或ＩｇＧ４＋/ＩｇＧ＋浆细胞比率增大并不能诊断ＩｇＧ４－ＲＤꎬ需结合ＩｇＧ４－ＲＤ的其他组织学和临床特征来明确诊断ꎮ闭塞性静脉炎是ＩｇＧ４－ＲＤ的特异性的组织病理学特征ꎬ但在ＩｇＧ４－ＲＫＤ中非常少见[１９]ꎮ４.１㊀ＩｇＧ４相关性肾脏疾病４.１.１㊀ＩｇＧ４相关性肾小管间质性肾炎㊀ＩｇＧ４相关性肾小管间质性肾炎(ｔｕｂｕｌｏｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌｎｅｐｈｒｉｔｉｓꎬＴＩＮ)是ＩｇＧ４－ＲＫＤ最常见的疾病类型ꎬ中老年男性患者多见ꎬ常表现为不伴蛋白尿或血尿的肾功能损伤ꎬ部分患者存在不同程度的蛋白尿ꎬ但大量蛋白尿罕见ꎬ出现大量蛋白尿通常提示合并肾小球病变[３ꎬ２０]ꎮＲａｉｓｓｉａｎ等[２０]报道约７５％的ＩｇＧ４－ＴＩＮ患者是因急性或进行性肾功能衰竭进行肾活检而发现ꎬ另外约２５％的患者是由于影像学检查偶然发现ꎮ血清ＩｇＧ４水平升高与补体水平下降是ＩｇＧ４－ＴＩＮ患者常见的血清学特点ꎬ据报道ꎬ约８０％ＩｇＧ４－ＴＩＮ患者表现为血清ＩｇＧ４水平的升高ꎬ约６０％的患者存在低补体血症[２０]ꎮ部分患者可出现外周血嗜酸性粒细胞和ＩｇＥ水平升高[３]ꎮ此外ꎬ患者常伴有抗核抗体的弱阳性ꎬ但抗ｄｓ－ＤＮＡ㊁抗Ｓｍ㊁抗ＳＳＡ或ＳＳＢ等疾病特异性抗体均为阴性[３]ꎮ双侧肾脏多发的低密度病灶是ＩｇＧ４－ＴＩＮ最常见的影像学特征ꎬ部分患者可表现为双侧弥漫性的肾脏肿大[３ꎬ２０]ꎮ伴ＩｇＧ４＋浆细胞浸润的纤维化是ＩｇＧ４－ＴＩＮ的组织病理学特点ꎬ常伴有嗜酸性粒细胞的浸润[２１]ꎮ席纹状纤维化是ＩｇＧ４－ＴＩＮ最具特异性的病理特征ꎬ在药物相关性或干燥综合征引起的ＴＩＮ中罕见ꎮ闭塞性静脉炎在ＩｇＧ４－ＲＤ其他累及器官中较为常见ꎬ而在ＩｇＧ４－ＴＩＮ中罕见[３ꎬ２１]ꎮ免疫球蛋白和补体在肾小管基底膜的沉积是ＩｇＧ４－ＴＩＮ的另一组织病理学特征ꎮＲａｉｓｓｉａｎ等[２０]研究报道超过８０％的患者在肾小管基底膜中有ＩｇＧ或Ｃ３沉积ꎬ并且沉积物仅限于伴有炎症浸润的肾实质ꎮ除了ＩｇＧ４外ꎬ也可见到ＩｇＧ１㊁ＩｇＧ３或Ｃ１Ｑ沉积ꎮ在电镜下可发现肾小管基底膜电子致密物的沉积ꎮ４.１.２㊀ＩｇＧ４－ＲＤ继发性膜性肾病㊀膜性肾病(ｍｅｍｂｒａ￣ｎｏｕｓｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｉｔｉｓꎬＭＧＮ)是ＩｇＧ４－ＲＫＤ最常见的肾小球损害ꎬ常见于老年男性ꎬ主要表现为大量蛋白尿和低白蛋白血症ꎬ部分患者血肌酐水平升高ꎬ提示可能伴有ＴＩＮꎬ在诊断时常伴有ＩｇＧ４－ＲＤ的肾外临床表现[４]ꎮ血清ＩｇＧ４水平几乎在所有报道的病例中均显著升高[４]ꎮ免疫荧光染色可见上皮下ＩｇＧ４和Ｃ３等呈膜样沉积ꎬ电子显微镜下可发现上皮下电子致密物的沉积[４]ꎮ特发性与继发性ＭＧＮ的鉴别是诊断的关键ꎮ伴有ＩｇＧ４－ＲＤ的肾外表现㊁合并ＩｇＧ４－ＴＩＮ以及血清ＩｇＧ４水平升高有助于ＩｇＧ４－ＲＤ继发性ＭＧＮ的诊断[４]ꎮ抗磷脂酶Ａ２受体(ＰＬＡ２Ｒ)抗体是支持特发性ＭＧＮ的指标ꎬ但约３０％特发性ＭＧＮ患者ＰＬＡ２Ｒ抗体阴性ꎬ并且目前已有ＰＬＡ２Ｒ抗体阳性的ＩｇＧ４－ＲＤ继发性ＭＧＮ的病例报道[２２]ꎬＰＬＡ２Ｒ抗体与ＩｇＧ４－ＲＤ继发性ＭＧＮ的关系尚需进一步研究证实ꎮ４.２㊀ＩｇＧ４相关性腹膜后纤维化㊀腹膜后纤维化(ｒｅｔｒｏｐｅｒ￣ｉｔｏｎｅａｌｆｉｂｒｏｓｉｓꎬＲＰＦ)是一类以腹膜后软组织炎症性纤维化为特征的疾病ꎬ可包绕输尿管及其周围软组织ꎬ主要表现为背部㊁腹部及两侧肋部疼痛ꎬ纤维化导致的输尿管梗阻引起的肾功能损伤是患者常见的就诊原因[２３ꎬ２４]ꎮ既往由于缺乏对ＩｇＧ４－ＲＰＦ的认识ꎬ常将ＩｇＧ４－ＲＰＦ归类为特发性ＲＰＦꎮ一项回顾性研究发现在２３例既往诊断为特发性ＲＰＦ的患者中ꎬ５７％的患者具有典型的ＩｇＧ４－ＲＤ的组织病理学特征及腹膜外的临床表现[２５]ꎮ有研究报道显示与特发性ＲＰＦ患者比较ꎬＩｇＧ４－ＲＰＦ患者疼痛发生率更高ꎬ血清ＩｇＥ水平及组织嗜酸性粒细胞浸润显著增多ꎬ血清ＩｇＥ可能是鉴别ＩｇＧ４－ＲＰＦ和特发性ＲＰＦ的有效血清学指标[２６]ꎮ４.３㊀其他器官累及㊀ＩｇＧ４－ＲＫＤ常伴有其他器官的累及ꎬ最常见的肾外累及为胰腺ꎮＡＩＰ共有两种类型ꎬ１型ＡＩＰ即ＩｇＧ４相关性胰腺炎ꎬ常表现为胰腺肿块样肿大和(或)梗阻性黄疸ꎬ具有典型的ＩｇＧ４－ＲＤ组织病理学特征ꎬ而２型ＡＩＰ是一类与ＩｇＧ４－ＲＤ完全无关的疾病[２７ꎬ２８]ꎮＩｇＧ４相关性硬化性胆管炎是ＩｇＧ４相关性胆道系统病变ꎬ表现为梗阻性黄疸㊁肝功能异常ꎬ影像学表现为胆管狭窄㊁增厚或肿块[２９ꎬ３０]ꎮ唾液腺和泪腺持续或反复出现无痛的单侧或双侧肿胀ꎬ伴有面部外观变化ꎬ是ＩｇＧ４－ＲＤ的典型外观表现[３１]ꎮＩｇＧ４相关性唾液腺炎或泪腺炎最常累及下颌下腺ꎬ腮腺累及少见ꎬ口干㊁眼干的症状较轻ꎬ且抗ＳＳＡ或ＳＳＢ自身抗体常为阴性[３２ꎬ３３]ꎮ约２５％~５０％ＩｇＧ４－ＲＤ患者表现出淋巴结病变[５]ꎬ受累的淋巴结常为无痛性ꎬ直径约为１~３ｃｍꎬ纤维化少见ꎬ因此ꎬ很难通过淋巴结活检来诊断ＩｇＧ４－ＲＤ[３１]ꎮ肺和胸膜的病变是老年男性ＩｇＧ４－ＲＤ常见的累及部位ꎬ患者可能出现咳嗽等症状ꎬ或在肺外ＩｇＧ４－ＲＤ的检查过程中偶然发现[３４]ꎮ总之ꎬＩｇＧ４－ＲＤ作为一种系统性疾病ꎬ可侵犯全身４０多个部位ꎬ包括甲状腺㊁皮肤㊁宫颈㊁乳腺㊁主动脉㊁硬脑膜等[３５]ꎮ㊀㊀５㊀诊断标准５.１㊀ＩｇＧ４－ＲＤ诊断标准㊀２０１１年Ｕｍｅｈａｒａ等[３６]提出了ＩｇＧ４－ＲＤ的诊断标准:(１)器官肿大或功能受损ꎻ(２)血清ＩｇＧ４浓度>１３５ｍｇ/ｄｌꎻ(３)组织病理学发现ＩｇＧ４＋浆细胞浸润>１０个/ＨＰＦꎬ且ＩｇＧ４＋/ＩｇＧ＋浆细胞比率>４０％ꎮ满足以上３个标准即可明确诊断为ＩｇＧ４－ＲＤꎮ仅有器官累及或功能受损且不符合血清学和组织学标准则不考虑ＩｇＧ４－ＲＤꎮ２０１５年Ｋｈｏｓｒｏｓｈａｈｉ等[３７]发表了一篇关于ＩｇＧ４－ＲＤ诊治的国际共识ꎬ强调了ＩｇＧ４－ＲＤ的准确评估需基于完整的临床病史㊁体格检查㊁实验室检查和恰当的影像学检查ꎬ并强烈建议通过组织活检明确诊断ꎬ以排除恶性肿瘤和其他与ＩｇＧ４－ＲＤ相似的疾病ꎮ５.２㊀ＩｇＧ４－ＲＫＤ诊断标准㊀目前ꎬ关于ＩｇＧ４－ＲＫＤ的诊断标准分别为２０１０年梅奥医学中心提出的关于ＩｇＧ４－ＴＩＮ的诊断标准[２０](见表１)ꎬ以及２０１１年日本专家Ｋａｗａｎｏ等[３８]提出的关于ＩｇＧ４－ＲＫＤ的诊断标准(见表２)ꎬ两套诊断标准均建立在血清学㊁组织病理学及影像学的基础上ꎬ同时需排除血管炎㊁干燥综合征等自身免疫性疾病以及肿瘤和感染等疾病ꎮ表１㊀梅奥医学中心提出的关于ＩｇＧ４－ＴＩＮ的诊断标准[２０]类别诊断标准组织学肾小管间质性肾炎浆细胞最集中区域ＩｇＧ４＋浆细胞>１０个/ＨＰＦａ免疫荧光㊁免疫组化和(或)电镜下肾小管基底膜免疫复合物沉积ｂ影像学肾皮质周围低密度的小结节ꎬ圆形或楔形损害ꎬ或弥漫性斑片状损害ꎬ肾脏弥漫性显著增大血清学血清ＩｇＧ４或总ＩｇＧ水平升高其他器官累及包括ＡＩＰ㊁硬化性胆管炎㊁任何器官的炎性肿块㊁唾液腺炎㊁炎性主动脉瘤㊁肺部受累㊁腹膜后纤维化㊀注:诊断ＩｇＧ４－ＴＩＮ需满足ＩｇＧ４＋浆细胞增多的富含浆细胞浸润的ＴＩＮ的组织病理学特征ꎬ以及以上影像学㊁血清学㊁其他器官累及中的至少一条ꎮａ:强制性标准ꎻｂ:支持标准ꎬ出现在８０％以上患者㊀㊀６㊀治疗由于目前尚缺乏关于ＩｇＧ４－ＲＤ免疫抑制治疗的随机对照研究ꎬＩｇＧ４－ＲＤ患者的治疗主要基于临床经验和专家共识ꎮＩｇＧ４－ＲＫＤ的治疗主要参考ＩｇＧ４－ＲＤꎮ仔细评估患者的临床表现㊁器官受累情况以及复发风险是为每个患者制定最佳治疗方案的重要考虑因素ꎮ表２㊀Ｋａｗａｎｏ等[３８]提出的关于ＩｇＧ４－ＲＫＤ的诊断标准诊断标准１.出现肾脏损害ꎬ表现为伴血清ＩｇＧ水平升高㊁低补体血症或血清ＩｇＥ水平升高的尿液分析异常㊁尿液标志物异常或肾功能下降２.肾脏影像学异常表现:ａ.增强ＣＴ显示多发的低密度灶ꎻｂ.肾脏弥漫性肿大ꎻｃ.低血供的肾脏孤立性占位ꎻｄ.不伴肾盂皮质不规则病变的肾盂壁肥厚性损伤３.血清ＩｇＧ４水平升高(ＩｇＧ４ȡ１３５ｍｇ/ｄｌ)４.肾脏组织学异常:ａ.致密的淋巴浆细胞浸润ꎬ且ＩｇＧ４＋浆细胞>１０个/ＨＰＦꎬ和(或)ＩｇＧ４＋/ＩｇＧ＋浆细胞比率>４０％ꎻｂ.围绕淋巴细胞或浆细胞巢的特征性纤维化５.肾外的组织学异常:肾外器官组织致密的淋巴浆细胞浸润ꎬ且ＩｇＧ４＋浆细胞>１０个/ＨＰＦꎬ和(或)ＩｇＧ４＋/ＩｇＧ＋浆细胞比率>４０％明确的诊断:１＋３＋４(ａꎬｂ)２＋３＋４(ａꎬｂ)２＋３＋５１＋３＋４(ａ)＋５很可能的诊断:１＋４(ａꎬｂ)２＋４(ａꎬｂ)２＋５３＋４(ａꎬｂ)㊀注:临床表现和组织学应排除以下疾病:Ｗｅｇｎｅｒ肉芽肿㊁Ｃｈｕｒｇ－Ｓｔｒａｕｓｓ综合征㊁髓外浆细胞瘤ꎻ影像学上应排除以下疾病:恶性淋巴瘤㊁泌尿系恶性肿瘤㊁肾梗死和肾盂肾炎ꎻ少数情况下需排除Ｗｅｇｅｎｅｒ肉芽肿㊁结节病和转移性肿瘤６.１㊀糖皮质激素㊀糖皮质激素是目前公认的诱导活动性ＩｇＧ４患者缓解的一线治疗药物ꎬ常以口服泼尼松０.６ｍｇｋｇ－１ｄ－１为起始剂量ꎬ维持２~４周ꎬ并在３~６个月内逐渐减量[３７]ꎮ由于大部分患者在糖皮质激素治疗后３年内复发ꎬ日本的一项共识建议维持激素的治疗时间在３年内[３９]ꎮ６.２㊀免疫抑制剂㊀研究显示ꎬ在糖皮质激素逐渐减少期间或之后ꎬ高达４６％的ＩｇＧ４－ＲＤ患者出现复发[４０]ꎮ因此ꎬ对于糖皮质激素难治或复发或难以耐受激素不良反应的患者ꎬ可加用免疫抑制剂ꎮ常用的免疫抑制剂包括环磷酰胺㊁硫唑嘌呤㊁霉酚酸酯等ꎮ有研究发现ꎬ相比单用糖皮质激素ꎬ糖皮质激素联合环磷酰胺(５０~１００ｍｇ/ｄ)治疗同样可以有效诱导疾病缓解ꎬ并显著减少疾病的复发[４１]ꎮ最近的一项随机临床研究显示ꎬ与单用糖皮质激素患者比较ꎬ糖皮质激素联合吗替麦考酚酯(１~１.５ｇ/ｄ)可有效诱导ＩｇＧ４－ＲＤ疾病缓解ꎬ并显著降低复发率[４２]ꎮ一项回顾性研究报道来氟米特联合糖皮质激素治疗可使６１.１％患者获得缓解[４３]ꎮ６.３㊀生物制剂㊀利妥昔单抗(ｒｉｔｕｘｉｍａｂꎬＲＴＸ)是一种单克隆抗ＣＤ２０抗体ꎬ是ＩｇＧ４－ＲＤ患者最常用的Ｂ细胞耗竭剂ꎬ也是目前治疗ＩｇＧ４－ＲＤ最常用的生物制剂ꎮ在一项前瞻性开放性试验中ꎬ即使没有联合糖皮质激素治疗ꎬＲＴＸ使得９７％的患者在６个月时获得疾病缓解[４４]ꎮＨａｒｔ等[４５]研究报道对于免疫制剂抵抗及激素无法耐受的患者ꎬＲＴＸ可使得８３％的患者获得完全缓解ꎬ并且在维持治疗期间不再复发ꎮ因此ꎬＲＴＸ被认为是治疗复发性或难治性ＩｇＧ４－ＲＤ的有效治疗药物ꎮ６.４㊀中药治疗㊀已有研究报道在糖皮质激素治疗ＩｇＧ４－ＴＩＮ的基础上ꎬ加用中药黑地黄丸加减治疗ꎬ可显著改善肾功能ꎬ使得病情明显缓解[４６]ꎮ另外ꎬ长期使用糖皮质激素会抑制下丘脑－垂体－肾上腺(ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃ－ｐｉｔｕｉｔａｒｙ－ａｄｒｅｎａｌꎬＨＰＡ)轴ꎬ引起一系列的副作用ꎬ研究发现淫羊藿黄酮可以通过促进肾上腺皮质的再生抵消长期使用激素对ＨＰＡ轴的抑制ꎬ从而能减少激素使用的副作用ꎬ并且不影响激素的治疗效果[４７]ꎮ因此ꎬ中西医结合治疗可能成为ＩｇＧ４－ＲＤ有效的治疗方案ꎮ参㊀考㊀文㊀献１.ＫａｍｉｓａｗａＴꎬＺｅｎＹꎬＰｉｌｌａｉＳꎬｅｔａｌ.ＩｇＧ４－ｒｅｌａｔｅｄｄｉｓｅａｓｅ.ＴｈｅＬａｎｃｅｔꎬ２０１５ꎬ３８５(９９７６):１４６０－１４７１.２.ＵｍｅｈａｒａＨꎬＯｋａｚａｋｉＫꎬＭａｓａｋｉＹꎬｅｔａｌ.ＡｎｏｖｅｌｃｌｉｎｉｃａｌｅｎｔｉｔｙꎬＩｇＧ４－ｒｅｌａｔｅｄｄｉｓｅａｓｅ(ＩｇＧ４ＲＤ):ｇｅｎｅｒａｌｃｏｎｃｅｐｔａｎｄｄｅｔａｉｌｓ.ＭｏｄＲｈｅｕｍａｔｏｌꎬ２０１２ꎬ２２(１):１－１４.３.ＳａｅｋｉＴꎬＮｉｓｈｉＳꎬＩｍａｉＮꎬｅｔａｌ.ＣｌｉｎｉｃｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＩｇＧ４－ｒｅｌａｔｅｄｔｕｂｕｌｏｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌｎｅｐｈｒｉｔｉｓ.ＫｉｄｎｅｙＩｎｔꎬ２０１０ꎬ７８(１０):１０１６－１０２３.４.ＡｌｅｘａｎｄｅｒＭＰꎬＬａｒｓｅｎＣＰꎬＧｉｂｓｏｎＩＷꎬｅｔａｌ.Ｍｅｍｂｒａｎｏｕｓｇｌｏｍｅｒ￣ｕｌｏｎｅｐｈｒｉｔｉｓｉｓａｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎｏｆＩｇＧ４－ｒｅｌａｔｅｄｄｉｓｅａｓｅ.ＫｉｄｎｅｙＩｎｔꎬ２０１３ꎬ８３(３):４５５－４６２.５.ＷａｌｌａｃｅＺＳꎬＤｅｓｈｐａｎｄｅＶꎬＭａｔｔｏｏＨꎬｅｔａｌ.ＩｇＧ４－ＲｅｌａｔｅｄＤｉｓ￣ｅａｓｅ:ＣｌｉｎｉｃａｌａｎｄＬａｂｏｒａｔｏｒｙＦｅａｔｕｒｅｓｉｎＯｎｅＨｕｎｄｒｅｄＴｗｅｎｔｙ－ＦｉｖｅＰａｔｉｅｎｔｓ.ＡｒｔｈｒｉｔｉｓＲｈｅｕｍａｔｏｌꎬ２０１５ꎬ６７(９):２４６６－２４７５.６.Ｍａｒｔｉｎｅｚ－ＶａｌｌｅＦꎬＦｅｒｎａｎｄｅｚ－ＣｏｄｉｎａＡꎬＰｉｎａｌ－ＦｅｒｎａｎｄｅｚＩꎬｅｔａｌ.ＩｇＧ４－ｒｅｌａｔｅｄｄｉｓｅａｓｅ:Ｅｖｉｄｅｎｃｅｆｒｏｍｓｉｘｒｅｃｅｎｔｃｏｈｏｒｔｓ.ＡｕｔｏｉｍｍｕｎＲｅｖꎬ２０１７ꎬ１６(２):１６８－１７２.７.ＵｃｈｉｄａＫꎬＭａｓａｍｕｎｅＡꎬＳｈｉｍｏｓｅｇａｗａＴꎬｅｔａｌ.ＰｒｅｖａｌｅｎｃｅｏｆＩｇＧ４－ＲｅｌａｔｅｄＤｉｓｅａｓｅｉｎＪａｐａｎＢａｓｅｄｏｎＮａｔｉｏｎｗｉｄｅＳｕｒｖｅｙｉｎ２００９.ＩｎｔＪＲｈｅｕｍａｔｏｌꎬ２０１２ꎬ２０１２:３５８３７１.８.ＬｉｎＷꎬＬｕＳꎬＣｈｅｎＨꎬｅｔａｌ.Ｃｌｉｎｉｃａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｏｆｉｍｍｕｎｏ￣ｇｌｏｂｕｌｉｎＧ４－ｒｅｌａｔｅｄｄｉｓｅａｓｅ:ａｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｓｔｕｄｙｏｆ１１８Ｃｈｉｎｅｓｅｐａｔｉｅｎｔｓ.Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ(Ｏｘｆｏｒｄ)ꎬ２０１５ꎬ５４(１１):１９８２－１９９０.９.ＫａｗａＳꎬＯｔａＭꎬＹｏｓｈｉｚａｗａＫꎬｅｔａｌ.ＨＬＡＤＲＢ１０４０５－ＤＱＢ１０４０１ｈａｐｌｏｔｙｐｅｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈａｕｔｏｉｍｍｕｎｅｐａｎｃｒｅａｔｉｔｉｓｉｎｔｈｅＪａｐａｎｅｓｅｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ.Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙꎬ２００２ꎬ１２２(５):１２６４－１２６９.１０.ＡｋｉｔａｋｅＲꎬＷａｔａｎａｂｅＴꎬＺａｉｍａＣꎬｅｔａｌ.ＰｏｓｓｉｂｌｅｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔｏｆＴｈｅｌｐｅｒｔｙｐｅ２ｒｅｓｐｏｎｓｅｓｔｏＴｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｌｉｇａｎｄｓｉｎＩｇＧ４－ｒｅｌａｔｅｄｓｃｌｅｒｏｓｉｎｇｄｉｓｅａｓｅ.Ｇｕｔꎬ２０１０ꎬ５９(４):５４２－５４５.１１.ＨｕｂｅｒｓＬＭꎬＶｏｓＨꎬＳｃｈｕｕｒｍａｎＡＲꎬｅｔａｌ.ＡｎｎｅｘｉｎＡ１１ｉｓｔａｒｇｅ￣ｔｅｄｂｙＩｇＧ４ａｎｄＩｇＧ１ａｕｔｏａｎｔｉｂｏｄｉｅｓｉｎＩｇＧ４－ｒｅｌａｔｅｄｄｉｓｅａｓｅ.Ｇｕｔꎬ２０１８ꎬ６７(４):７２８－７３５.１２.ＡｋｉｙａｍａＭꎬＹａｓｕｏｋａＨꎬＹａｍａｏｋａＫꎬｅｔａｌ.ＥｎｈａｎｃｅｄＩｇＧ４ｐｒｏ￣ｄｕｃｔｉｏｎｂｙｆｏｌｌｉｃｕｌａｒｈｅｌｐｅｒ２Ｔｃｅｌｌｓａｎｄｔｈｅｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔｏｆｆｏｌｌｉｃｕｌａｒｈｅｌｐｅｒ１ＴｃｅｌｌｓｉｎｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆＩｇＧ４－ｒｅｌａｔｅｄｄｉｓｅａｓｅ.ＡｒｔｈｒｉｔｉｓＲｅｓＴｈｅｒꎬ２０１６ꎬ１８:１６７.１３.ＫａｗａｍｕｒａＥꎬＨｉｓａｎｏＳꎬＮａｋａｓｈｉｍａＨꎬｅｔａｌ.Ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌａｎａｌｙｓｉｓｆｏｒｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌｒｅｓｐｏｎｓｅａｎｄｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｉｎｔｅｒｓｔｉ￣ｔｉａｌｆｉｂｒｏｓｉｓｉｎＩｇＧ４－ｒｅｌａｔｅｄｋｉｄｎｅｙｄｉｓｅａｓｅ.ＭｏｄＲｈｅｕｍａｔｏｌꎬ２０１５ꎬ２５(４):５７１－５７８.１４.ＹａｍａｍｏｔｏＭꎬＴａｋａｈａｓｈｉＨꎬＳｈｉｎｏｍｕｒａＹ.Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓａｎｄａｓ￣ｓｅｓｓｍｅｎｔｏｆＩｇＧ４－ｒｅｌａｔｅｄｄｉｓｅａｓｅ:ｌｅｓｓｏｎｓｆｏｒｔｈｅｒｈｅｕｍａｔｏｌｏ￣ｇｉｓｔ.ＮａｔＲｅｖＲｈｅｕｍａｔｏｌꎬ２０１４ꎬ１０(３):１４８－１５９.１５.ＺｅｎＹꎬＮａｋａｎｕｍａＹ.ＩｇＧ４－ｒｅｌａｔｅｄｄｉｓｅａｓｅ:ａｃｒｏｓｓ－ｓｅｃｔｉｏｎａｌｓｔｕｄｙｏｆ１１４ｃａｓｅｓ.ＡｍＪＳｕｒｇＰａｔｈｏｌꎬ２０１０ꎬ３４(１２):１８１２－１８１９.１６.ＤｅｌｌａＴｏｒｒｅＥꎬＭａｔｔｏｏＨꎬＭａｈａｊａｎＶＳꎬｅｔａｌ.Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅｏｆａｔｏ￣ｐｙꎬｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉａꎬａｎｄＩｇＥｅｌｅｖａｔｉｏｎｉｎＩｇＧ４－ｒｅｌａｔｅｄｄｉｓｅａｓｅ.Ａｌ￣ｌｅｒｇｙꎬ２０１４ꎬ６９(２):２６９－２７２.１７.ＫｈｏｓｒｏｓｈａｈｉＡꎬＣｈｅｒｙｋＬＡꎬＣａｒｒｕｔｈｅｒｓＭＮꎬｅｔａｌ.ＢｒｉｅｆＲｅｐｏｒｔ:ｓｐｕｒｉｏｕｓｌｙｌｏｗｓｅｒｕｍＩｇＧ４ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓｃａｕｓｅｄｂｙｔｈｅｐｒｏｚｏｎｅｐｈｅｎｏｍｅｎｏｎｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＩｇＧ４－ｒｅｌａｔｅｄｄｉｓｅａｓｅ.ＡｒｔｈｒｉｔｉｓＲｈｅｕｍａｔｏｌꎬ２０１４ꎬ６６(１):２１３－２１７.１８.ＳｔｏｎｅＪＨꎬＢｒｉｔｏ－ＺｅｒｏｎＰꎬＢｏｓｃｈＸꎬｅｔａｌ.ＤｉａｇｎｏｓｔｉｃＡｐｐｒｏａｃｈｔｏｔｈｅＣｏｍｐｌｅｘｉｔｙｏｆＩｇＧ４－ＲｅｌａｔｅｄＤｉｓｅａｓｅ.ＭａｙｏＣｌｉｎＰｒｏｃꎬ２０１５ꎬ９０(７):９２７－９３９.１９.ＤｅｓｈｐａｎｄｅＶꎬＺｅｎＹꎬＣｈａｎＪＫꎬｅｔａｌ.ＣｏｎｓｅｎｓｕｓｓｔａｔｅｍｅｎｔｏｎｔｈｅｐａｔｈｏｌｏｇｙｏｆＩｇＧ４－ｒｅｌａｔｅｄｄｉｓｅａｓｅ.ＭｏｄＰａｔｈｏｌꎬ２０１２ꎬ２５(９):１１８１－１９２.２０.ＲａｉｓｓｉａｎＹꎬＮａｓｒＳＨꎬＬａｒｓｅｎＣＰꎬｅｔａｌ.ＤｉａｇｎｏｓｉｓｏｆＩｇＧ４－ｒｅ￣ｌａｔｅｄｔｕｂｕｌｏｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌｎｅｐｈｒｉｔｉｓ.ＪＡｍＳｏｃＮｅｐｈｒｏｌꎬ２０１１ꎬ２２(７):１３４３－１３５２.２１.ＹｏｓｈｉｔａＫꎬＫａｗａｎｏＭꎬＭｉｚｕｓｈｉｍａＩꎬｅｔａｌ.Ｌｉｇｈｔ－ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｉｃｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｏｆＩｇＧ４－ｒｅｌａｔｅｄｔｕｂｕｌｏｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌｎｅｐｈｒｉｔｉｓ:ｄｉｓ￣ｔｉｎｃｔｉｏｎｆｒｏｍｎｏｎ－ＩｇＧ４－ｒｅｌａｔｅｄｔｕｂｕｌｏｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌｎｅｐｈｒｉｔｉｓ.ＮｅｐｈｒｏｌＤｉａｌＴｒａｎｓｐｌａｎｔꎬ２０１２ꎬ２７(７):２７５５－２７６１.２２.ＭｕｈｓｉｎＳＡꎬＭａｓｉａＲꎬＳｍｉｔｈＲＮꎬｅｔａｌ.ＰｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅＡ２ｒｅｃｅｐ￣ｔｏｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｍｅｍｂｒａｎｏｕｓｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙｉｎａｐａｔｉｅｎｔｗｉｔｈＩｇＧ４－ｒｅｌａｔｅｄｄｉｓｅａｓｅ:Ａｃａｓｅｒｅｐｏｒｔ.Ｍｅｄｉｃｉｎｅ(Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ)ꎬ２０１９ꎬ９８(２０):ｅ１５６１６.２３.ＶａｇｌｉｏＡꎬＳａｌｖａｒａｎｉＣꎬＢｕｚｉｏＣ.Ｒｅｔｒｏｐｅｒｉｔｏｎｅａｌｆｉｂｒｏｓｉｓ.Ｌａｎｃｅｔꎬ２００６ꎬ３６７(９５０６):２４１－２５１.２４.ＣｈｏｉＹＫꎬＹａｎｇＪＨꎬＡｈｎＳＹꎬｅｔａｌ.ＲｅｔｒｏｐｅｒｉｔｏｎｅａｌｆｉｂｒｏｓｉｓｉｎｔｈｅｅｒａｏｆｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎＧ４－ｒｅｌａｔｅｄｄｉｓｅａｓｅ.ＫｉｄｎｅｙＲｅｓＣｌｉｎＰｒａｃｔꎬ２０１９ꎬ３８(１):４２－４８.２５.ＫｈｏｓｒｏｓｈａｈｉＡꎬＣａｒｒｕｔｈｅｒｓＭＮꎬＳｔｏｎｅＪＨꎬｅｔａｌ.ＲｅｔｈｉｎｋｉｎｇＯｒ￣ｍｏｎｄ'ｓｄｉｓｅａｓｅ:"ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ"ｒｅｔｒｏｐｅｒｉｔｏｎｅａｌｆｉｂｒｏｓｉｓｉｎｔｈｅｅｒａｏｆＩｇＧ４－ｒｅｌａｔｅｄｄｉｓｅａｓｅ.Ｍｅｄｉｃｉｎｅ(Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ)ꎬ２０１３ꎬ９２(２):８２－９１.２６.ＬｉａｏＳꎬＺｈａｎｇＸꎬＺｈｕＦꎬｅｔａｌ.ＣｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆｔｗｏｓｕｂｓｅｔｓｏｆＣｈｉ￣ｎｅｓｅｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｒｅｔｒｏｐｅｒｉｔｏｎｅａｌｆｉｂｒｏｓｉｓｉｎｔｅｒｍｓｏｆＩｇＧ４ｉｍ￣ｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌｓｔａｉｎｉｎｇ.Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ(Ｏｘｆｏｒｄ)ꎬ２０１８ꎬ１１:２２４２－２２４９.２７.ＺｈａｎｇＬꎬＣｈａｒｉＳꎬＳｍｙｒｋＴＣꎬｅｔａｌ.Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅｐａｎｃｒｅａｔｉｔｉｓ(ＡＩＰ)ｔｙｐｅ１ａｎｄｔｙｐｅ２:ａｎｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌｃｏｎｓｅｎｓｕｓｓｔｕｄｙｏｎｈｉｓｔｏｐａｔｈｏ￣ｌｏｇｉｃｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｃｒｉｔｅｒｉａ.Ｐａｎｃｒｅａｓꎬ２０１１ꎬ４０(８):１１７２－１１７９.２８.ＤｅｓｈｐａｎｄｅＶꎬＧｕｐｔａＲꎬＳａｉｎａｎｉＮꎬｅｔａｌ.Ｓｕｂｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆａｕ￣ｔｏｉｍｍｕｎｅｐａｎｃｒｅａｔｉｔｉｓ:ａｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎｗｉｔｈｃｌｉｎｉｃａｌｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ.ＡｍＪＳｕｒｇＰａｔｈｏｌꎬ２０１１ꎬ３５(１):２６－３５.２９.ＤｅｓｈｐａｎｄｅＶꎬＳａｉｎａｎｉＮＩꎬＣｈｕｎｇＲＴꎬｅｔａｌ.ＩｇＧ４－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ:ａｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌａｎｄｉｍｍｕｎｏｐｈｅｎｏｔｙｐｉｃｓｔｕｄｙｗｉｔｈｐｒｉｍａｒｙｓｃｌｅｒｏｓｉｎｇｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓｏｎｌｉｖｅｒｂｉｏｐｓｙｍａｔｅｒｉ￣ａｌ.ＭｏｄＰａｔｈｏｌꎬ２００９ꎬ２２(１０):１２８７－１２９５.３０.ＧｈａｚａｌｅＡꎬＣｈａｒｉＳＴꎬＺｈａｎｇＬꎬｅｔａｌ.ＩｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎＧ４－ａｓｓｏ￣ｃｉａｔｅｄｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ:ｃｌｉｎｉｃａｌｐｒｏｆｉｌｅａｎｄｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏｔｈｅｒａｐｙ.Ｇａｓ￣ｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙꎬ２００８ꎬ１３４(３):７０６－７１５.３１.ＭａｈａｊａｎＶＳꎬＭａｔｔｏｏＨꎬＤｅｓｈｐａｎｄｅＶꎬｅｔａｌ.ＩｇＧ４－ｒｅｌａｔｅｄｄｉｓ￣ｅａｓｅ.ＡｎｎｕＲｅｖＰａｔｈｏｌꎬ２０１４ꎬ９:３１５－３４７.３２.ＭａｓａｋｉＹꎬＤｏｎｇＬꎬＫｕｒｏｓｅＮꎬｅｔａｌ.ＰｒｏｐｏｓａｌｆｏｒａｎｅｗｃｌｉｎｉｃａｌｅｎｔｉｔｙꎬＩｇＧ４－ｐｏｓｉｔｉｖｅｍｕｌｔｉｏｒｇａｎｌｙｍｐｈｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅｓｙｎｄｒｏｍｅ:ａｎａｌｙｓｉｓｏｆ６４ｃａｓｅｓｏｆＩｇＧ４－ｒｅｌａｔｅｄｄｉｓｏｒｄｅｒｓ.ＡｎｎＲｈｅｕｍＤｉｓꎬ２００９ꎬ６８(８):１３１０－１３１５.３３.ＴａｋａｈａｓｈｉＨꎬＹａｍａｍｏｔｏＭꎬＴａｂｅｙａＴꎬｅｔａｌ.ＴｈｅｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｏｆＩｇＧ４ｒｅｌａｔｅｄｄｉｓｅａｓｅｓ.ＪＡｕｔｏｉｍ￣ｍｕｎꎬ２０１２ꎬ３９(１－２):９３－９６.３４.ＺｅｎＹꎬＩｎｏｕｅＤꎬＫｉｔａｏＡꎬｅｔａｌ.ＩｇＧ４－ｒｅｌａｔｅｄｌｕｎｇａｎｄｐｌｅｕｒａｌｄｉｓｅａｓｅ:ａｃｌｉｎｉｃｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃｓｔｕｄｙｏｆ２１ｃａｓｅｓ.ＡｍＪＳｕｒｇＰａｔｈｏｌꎬ２００９ꎬ３３(１２):１８８６－１８９３.３５.Ｂｒｉｔｏ－ＺｅｒｏｎＰꎬＲａｍｏｓ－ＣａｓａｌｓＭꎬＢｏｓｃｈＸꎬｅｔａｌ.ＴｈｅｃｌｉｎｉｃａｌｓｐｅｃｔｒｕｍｏｆＩｇＧ４－ｒｅｌａｔｅｄｄｉｓｅａｓｅ.ＡｕｔｏｉｍｍｕｎＲｅｖꎬ２０１４ꎬ１３(１２):１２０３－１２１０.３６.ＵｍｅｈａｒａＨꎬＯｋａｚａｋｉＫꎬＭａｓａｋｉＹꎬｅｔａｌ.Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅｄｉａｇ￣ｎｏｓｔｉｃｃｒｉｔｅｒｉａｆｏｒＩｇＧ４－ｒｅｌａｔｅｄｄｉｓｅａｓｅ(ＩｇＧ４－ＲＤ)ꎬ２０１１.ＭｏｄＲｈｅｕｍａｔｏｌꎬ２０１２ꎬ２２(１):２１－３０.３７.ＫｈｏｓｒｏｓｈａｈｉＡꎬＷａｌｌａｃｅＺＳꎬＣｒｏｗｅＪＬꎬｅｔａｌ.ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＣｏｎ￣ｓｅｎｓｕｓＧｕｉｄａｎｃｅＳｔａｔｅｍｅｎｔｏｎｔｈｅＭａｎａｇｅｍｅｎｔａｎｄＴｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＩｇＧ４－ＲｅｌａｔｅｄＤｉｓｅａｓｅ.ＡｒｔｈｒｉｔｉｓＲｈｅｕｍａｔｏｌꎬ２０１５ꎬ６７(７):１６８８－１６９９.３８.ＫａｗａｎｏＭꎬＳａｅｋｉＴꎬＮａｋａｓｈｉｍａＨꎬｅｔａｌ.ＰｒｏｐｏｓａｌｆｏｒｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｃｒｉｔｅｒｉａｆｏｒＩｇＧ４－ｒｅｌａｔｅｄｋｉｄｎｅｙｄｉｓｅａｓｅ.ＣｌｉｎＥｘｐＮｅｐｈｒｏｌꎬ２０１１ꎬ１５(５):６１５－６２６.３９.ＫａｍｉｓａｗａＴꎬＯｋａｚａｋｉＫꎬＫａｗａＳꎬｅｔａｌ.ＡｍｅｎｄｍｅｎｔｏｆｔｈｅＪａｐａ￣ｎｅｓｅＣｏｎｓｅｎｓｕｓＧｕｉｄｅｌｉｎｅｓｆｏｒＡｕｔｏｉｍｍｕｎｅＰａｎｃｒｅａｔｉｔｉｓꎬ２０１３Ⅲ.Ｔｒｅａｔｍｅｎｔａｎｄｐｒｏｇｎｏｓｉｓｏｆａｕｔｏｉｍｍｕｎｅｐａｎｃｒｅａｔｉｔｉｓ.ＪＧａｓ￣ｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌꎬ２０１４ꎬ４９(６):９６１－９７０.４０.ＣａｍｐｏｃｈｉａｒｏＣꎬＲａｍｉｒｅｚＧＡꎬＢｏｚｚｏｌｏＥＰꎬｅｔａｌ.ＩｇＧ４－ｒｅｌａｔｅｄｄｉｓｅａｓｅｉｎＩｔａｌｙ:ｃｌｉｎｉｃａｌｆｅａｔｕｒｅｓａｎｄｏｕｔｃｏｍｅｓｏｆａｌａｒｇｅｃｏｈｏｒｔｏｆｐａｔｉｅｎｔｓ.ＳｃａｎｄＪＲｈｅｕｍａｔｏｌꎬ２０１６ꎬ４５(２):１３５－１４５.４１.ＹｕｎｙｕｎＦꎬＹｕＣꎬＰａｎｐａｎＺꎬｅｔａｌ.ＥｆｆｉｃａｃｙｏｆＣｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｆｏｒｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎＧ４－ｒｅｌａｔｅｄｄｉｓｅａｓｅｗｉｔｈａｄｄｉｔｉｏｎｏｆｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄｓ.ＳｃｉＲｅｐꎬ２０１７ꎬ７(１):６１９５.４２.ＹｕｎｙｕｎＦꎬＹｕＰꎬＰａｎｐａｎＺꎬｅｔａｌ.ＥｆｆｉｃａｃｙａｎｄｓａｆｅｔｙｏｆｌｏｗｄｏｓｅＭｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅｍｏｆｅｔｉｌｔｒｅａｔｍｅｎｔｆｏｒｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎＧ４－ｒｅｌａｔｅｄｄｉｓｅａｓｅ:ａｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌ.Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ(Ｏｘ￣ｆｏｒｄ)ꎬ２０１９ꎬ５８(１):５２－６０.４３.ＷａｎｇＹꎬＬｉＫꎬＧａｏＤꎬｅｔａｌ.ＣｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｔｈｅｒａｐｙｏｆｌｅｆｌｕｎｏｍｉｄｅａｎｄｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄｓｆｏｒｔｈｅｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅｏｆｒｅｍｉｓｓｉｏｎｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＩｇＧ４－ｒｅｌａｔｅｄｄｉｓｅａｓｅ:ａｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｓｔｕｄｙａｎｄｌｉｔｅｒａｔｕｒｅｒｅｖｉｅｗ.ＩｎｔｅｒｎＭｅｄＪꎬ２０１７ꎬ４７(６):６８０－６８９.４４.ＣａｒｒｕｔｈｅｒｓＭＮꎬＴｏｐａｚｉａｎＭＤꎬＫｈｏｓｒｏｓｈａｈｉＡꎬｅｔａｌ.ＲｉｔｕｘｉｍａｂｆｏｒＩｇＧ４－ｒｅｌａｔｅｄｄｉｓｅａｓｅ:ａｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅꎬｏｐｅｎ－ｌａｂｅｌｔｒｉａｌ.ＡｎｎＲｈｅｕｍＤｉｓꎬ２０１５ꎬ７４(６):１１７１－１１７７.４５.ＨａｒｔＰＡꎬＴｏｐａｚｉａｎＭＤꎬＷｉｔｚｉｇＴＥꎬｅｔａｌ.Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｒｅｌａｐｓｉｎｇａｕｔｏｉｍｍｕｎｅｐａｎｃｒｅａｔｉｔｉｓｗｉｔｈｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｓａｎｄｒｉｔｕｘｉｍａｂ:ｔｈｅＭａｙｏＣｌｉｎｉｃｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ.Ｇｕｔꎬ２０１３ꎬ６２(１１):１６０７－１６１５.４６.孙尚波.黑地黄丸治疗ＩｇＧ４相关性间质性肾炎１例.中国中西医结合肾病杂志ꎬ２０１７ꎬ１８(２):１６０－１６１.４７.ＨｕａｎｇＪꎬＬｉＪꎬＺｈｅｎｇＳꎬｅｔａｌ.Ｅｐｉｍｅｄｉｕｍｆｌａｖｏｎｏｉｄｓｃｏｕｎｔｅｒａｃｔｔｈｅｓｉｄｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄｓｏｎｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃ－ｐｉｔｕｉｔａｒｙ－ａｄｒｅｎａｌａｘｉｓ.ＥｖｉｄＢａｓｅｄＣｏｍｐｌｅｍｅｎｔＡｌｔｅｒｎａｔＭｅｄꎬ２０１３ꎬ２０１３:９３８４２５.(收稿:２０１９－０６－０１㊀修回:２０１９－０８－２２)。

IgG4相关性疾病

IgG4相关性疾病IgG4相关性疾病是一种与IgG4淋巴细胞密切相关的慢性、系统性疾病，该类疾病以血清IgG4水平升高以及IgG4阳性细胞浸润多种器官和组织为特征。

常见受累器官包括泪腺、胰腺和腹膜后间隙等，累及的器官或组织由于慢性炎症及纤维化进程可导致弥漫性肿大。

该类疾病对皮质激素治疗反应良好。

【历史】IgG4相关性疾病的发现可追溯到自身免疫性胰腺炎（AIP）的研究。

自身免疫性胰腺炎首先于1995年由Yoshida等提出，并认为该病的发病机制和自身免疫性因素相关。

AIP与IgG4相关性疾病阳性浆细胞的关系于2001年首次被介绍并提出，AIP 常合并其他器官和组织，如唾液腺、胆管和腹膜后组织等的类似病变，而这些器官和组织的（包括AIP）典型活检标本显示，有大量IgG4相关性疾病阳性淋巴细胞浸润。

此后，随着研究的不断深入，Kamisawa等于2003年首次引入IgG4系统性病概念，即IgG4相关性疾病，又称为lgG4多器官淋巴细胞增生综合征(IgG4+-MOLPS)。

2007年Bjornsso等建议使用IgG4相关性胆管炎(immunoglobulinG4associated cholangitis，IAC)这一名称。

2010年，在AutoimmunRev杂志上宣布该种疾病的诞生。

【病理】IgG4相关性疾病的病理改变为组织及多个器官中广泛的IgG4阳性淋巴细胞浸润，进而导致纤维化和硬化。

组织淋巴浆细胞浸润、弥漫而致密的纤维化是这类疾病的特点，也可有中性粒细胞、嗜酸性粒细胞浸润。

肝、肺、垂体等可表现为炎性假瘤，少见淋巴滤泡形成，淋巴浆细胞浸润导致闭塞性静脉炎，大小静脉包括门静脉均可受累。

免疫组化显示，浸润的淋巴细胞主要是CD4+或CD8+T细胞和IgG4+浆细胞，其中IgG4+浆细胞＞30个/HP。

【I gG4的特点及发病机制】人类IgG有四个亚型：IgG1～IgG4。

IgG4是IgG的一个亚类，健康人血清中IgG4仅占IgG的3～6％。

IgG4相关疾病

4、临床表现
4、临床表现
应高度怀疑该病的表现：（1）对称性泪腺或者腮腺或颌下腺肿大（Mikulicz病）；（2）自身免疫性胰腺炎；（3）炎性假瘤；（4）腹膜后纤维化；（5）组织病理提示淋巴浆细胞增生或怀疑 Castleman disease
5、诊断
5、诊断
5、诊断
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ห้องสมุดไป่ตู้ 5、诊断
5、诊断
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5、诊断
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5、诊断
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6、治疗
6、治疗
谢谢
1 概述
该病几乎可累及身体的各个部位，少数患者仅有单个器官受累，而大多数患者则先后出现多个器官病变。显著升高的血清IgG4水平和肿块样病灶是本病最常见的临床表现，肿块样病变和持续性免疫炎症反应导致的纤维化可对受累脏器及其周围组织造成压迫和不可逆的损伤，甚至器官功能衰竭。
2、流行病学
2、流行病学
3、发病机制
目前认为IgG4-RD可能的发病机制包括：感染诱发；自身抗原和自身环境等持续刺激；使树突状细胞、巨噬细胞等抗原呈递细胞激活；将抗原信号呈递给初始T淋巴细胞，并分泌多种细胞因子促进 T细胞分化，T细胞与B淋巴细胞相互作用，进一步促进B细胞发生抗体类别转换、体细胞高频突变并分化为产生免疫球蛋白的浆母细胞，多种T、B淋巴细胞和嗜酸性粒细胞等。
3、发病机制
特别是CD4+细胞毒性T淋巴细胞、滤泡辅助T淋巴细胞和浆母细胞在IgG4-RD发病中起关键作用。
4、临床表现

IgG4 相关性疾病诊疗指南【2019版】

56.IgG4 相关性疾病概述IgG4 相关性疾病（IgG4 related disease，IgG4-RD）是一类原因不明的慢性、进行性炎症伴纤维化和硬化的疾病。

主要特征为血清IgG4 水平显著增高，受累器官组织由于大量淋巴细胞和IgG4 阳性浆细胞浸润伴纤维化而发生肿大或结节/ 硬化性病变。

病因和流行病学病因尚不清楚。

可能与遗传易感性、环境因素、感染、过敏等因素相关。

研究显示IgG4-RD 患者外周血和组织浸润的浆母细胞升高，并与疾病活动有关。

滤泡、Th2 细胞及其细胞因子也可能参与辅助T 细胞（Follicular helper T cell, Tfh 细胞）了IgG4-RD 的发生、发展。

调节性T 细胞（Regulatory T cell, Treg 细胞）在IgG4-RD 患者外周血和组织浸润均增加，Treg 细胞分泌的IL-10 和Th2 型细胞因子均有助于促进B 细胞向IgG4+细胞分化，TGF-β可促进纤维化发展。

该病好发于中老年男性，男女比例（2～3）:1。

由于认识时间较短，各国发病率不详，日本报道的发病率为2.8/100 000～10.8/100 000，而我国尚缺乏流行病学资料。

临床表现IgG4-RD 是一种多器官、多系统受累的疾病，可累及几乎全身所有器官和组织。

临床表现多种多样，患者因不同器官受累就诊于不同专科，容易漏诊。

该病多数患者起病缓，慢性进展。

可以单器官起病，逐渐累及多个器官，也可以多种器官同时发病。

少数患者病程呈自限性。

泪腺、唾液腺为最常见受累器官。

主要表现为对称性、无痛性泪腺，颌下腺或腮腺肿大，硬结，伴或不伴有鼻窦炎或眼外肌增厚。

消化系统受累可表现为自身免疫性胰腺炎、硬化性胆管炎、硬化性肠系膜炎等，临床可出现腹部隐痛、腹胀、消化不良、黄疸等。

肺部受累时可表现为支气管壁增厚、肺间质病变、肺部结节/肿块以及胸膜增厚等，患者可无症状或咳嗽、气短及喘憋等。

IgG4相关性疾病-黄雪

IgG4相关性疾病(IgG4-related disease,IgG4-RD)
广西医科大学第一附属医院老年病学消化内科黄雪
有关定义
• IgG4相关性疾病（IgG4-RD）是近年来新发现的一组疾病体，以血清IgG4水平升高、受累组织IgG4阳性浆细胞浸润及纤维化为特征。
• 本病好发于中老年男性，激素治疗效果显著。日本报道称该病的发病率为2.8～10.8/100万。
“IgG4相关疾病”最主要的特点
“貌似肿瘤，却非肿瘤”。它最常见的表现就是组织或脏器的肿胀，或形成局部肿块，可以发生在体内的任何部位。
诊断标准
1.一个或多个器官出现弥漫性/局限性肿胀或肿块的临床表现 2.血清IgG4升高浓度﹥135mg/dl 3.组织病理学检查（1）显著的淋巴细胞、浆细胞浸润和纤维化（2）IgG4+浆细胞浸润： IgG4+/IgG+﹥40%，
男，62岁。弥漫性AIP 激素治疗5个月后复查
女，46y。弥漫性AIP。胰腺轮廓平滑，显示低密度包膜样边缘
胰尾局限性增大，其内见边界清楚的低密度区（箭头）。增大的胰尾周围有少量浸润
自身免疫性胰腺炎小结
• AIP是一种自身免疫介导的疾病，当临床遇到胰腺炎时，要考虑本病可能
• 本病特点是血清IGG4阳性，并伴有其它自身抗体出现（ ANA，RF等）
相关疾病的临床表现也不同，给患者带来的危害也不一样。比如只是出现皮肤搔痒、红肿、结节硬块，这就是皮肤性的，不会对生命造成威胁；如果侵犯到重要脏器，比如冠状动脉，会像冠心病心绞痛发作一样，随时可以出现猝死；再有，如果累及主动脉，可以出现主动脉瘤、主动脉周围炎等等，这些都可以危及生命。 • 发热、CRP升高不常见。 • 症状因受累器官不同而异，伴器官肿大，较隐匿。 • 多系统均能受累：包括胆道系统、眼周组织、肾脏、肺、淋巴结、脑膜、主动脉、结肠、乳腺、前列腺、甲状腺、心包和皮肤等。泪腺、唾液腺、胰腺是最常见。 • 但多个器官受累常常不是同时出现。