IgG4相关性疾病

亚类：ＩｇＧｌ、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４。与ＩｇＧ其他的亚类相比，ＩｇＧ４在 血清中的水平最低，约占ＩｇＧ总量的３％～６％，其平均浓度约 为０．３５～０．５１ ｍｇ／ｎｄ，与其他几个亚型不同的是，健康人血清 中其浓度波动范围非常大，可在１０
Ｉｘｇ／ｍｌ～Ｉ．４
ｍｇ／ｍｌ之间。一
般认为Ｉ科的产生是慢性抗原持续刺激的结果，ＩｇＧ４与抗
门螺杆菌（ｍ比ｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒ／）感染参与发病，人的碳酸酐酶
Ⅱ与幽门螺旋杆菌的ｄ．碳酸酐酶存在同源性，同源区含有分 子ＨＬＡ．ＤＲＢｌ
ｓ
０４０５的结合基序。另外幽门螺旋杆菌的纤溶
酶原结合蛋白与胰腺腺泡细胞内的ＶＢＲ２（ｖｂｑｕｉｔｉｎ—ｐｒｏｔｅｉｎ
ｌｉｇａｓｅ Ｅ３ ｃｏｍｐｏｎｅｔ Ｎ．Ｒｅｃｏｇｎｉｎ
ＩｇＧ４相关性疾病的最佳临界值为１．４４扎，其敏感性和特异
性均能达到较高水平，分别为９５．１０％和９０．７６％。 而ＩｇＧ４／ＩｇＧ＞８％时，其诊断ＩｇＧ４相关性疾病时的敏感性 和特异性分别为９５．５％和８７．５％，从而可以在维持较高诊断 敏感性的同时增加特异性旧。值得注意的是，虽然高ＩｇＧ４水 平是该病的一个重要特点，但不能完全依赖其水平的变化作 为ＩｇＧ４相关性疾病诊疗过程中的唯一标准。因为约有２０％～ ４０％经活检确诊为ＩｇＧ４相关性疾病的患者在诊断及激素治 疗前其ＩｇＧ４水平可以在正常范围内１３１。 ５＿３病理表现在诊断中的价值：受累组织或器官ＩｇＧ４阳性 浆细胞浸润、纤维化及闭塞性静脉炎等是ＩｇＧ４相关性疾病的 特征性表现，各项表现在诊断该病过程中的敏感性和特异性 也不尽相同。其中，ＩｇＧ４阳性／／ｇＧ阳性细胞＞４０％时，其诊断 该病的敏感性和特异性分别是９４．４％和８５．７％，而ＩｇＧ４阳性／ ＩｇＧ阳性细胞＞５０％时，敏感性不变，但特异性可升高到 ９５．２％。受累组织或器官纤维化诊断的敏感性和特异性分别 为９１．４％和８２．４％，尤其是席纹状纤维化，其特异性可高达 １００％，但敏感性相对较低，仅为３１．４％。此外，嗜酸性粒细胞 浸润的敏感性为４２．９％，特异性为１００％，而淋巴细胞浸润敏 感性虽可高达１００％，但特异性仅有１６．７％１＇７１。需要指出的是， 有研究发现在其他疾病患者的组织中也可出现ＩｇＧ４阳性浆 细胞的浸润及ＩｇＧ４阳性／ＩｇＧ阳性比值的升高㈣，所以要重视
可伴有血清ＩｇＥ水平升高；③闭塞性静脉炎常见；④大量淋 巴细胞浸润时可形成肿瘤样团块或形成滤泡；⑤可形成席纹 样纤维化；⑥组织结构和功能相对完整；⑦免疫组织化学染
色显示ＩｇＧ４阳性浆细胞浸润明显（ＩｇＧ４阳’ｌ＇生ｈｇＧ阳性浆细 胞＞４０％）Ｈ，ｍ。 ４发病机制
４．１
ＩｇＧ４分子的特点：根据铰链区结构，人类ＩｇＧ分为４个
生堡丛ｌ堡痘堂苤查２Ｑ１２至１２旦箜！§鲞箜１２塑￡丛！』壁ｈ！！婴！！！！！旦！！！堡垒堕２Ｑ １２ ｙ！！：！§！盥！．１２
１
・８３５・
・综述・
ＩｇＧ４相关性疾病
孙玮ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ凌莉
高荣芬雷小妹
Ｃａｓｔｌｅｍａｎ对１８例ＭＤ患者的病理标本重新观察后发现， ＭＤ的病理特征与干燥综合征（Ｓｊ６９ｒｅｎ，ｓ ｓｖｎｄｒｏｍｅ，ＳＳ）类似， 于是认为ＭＤ是ＳＳ的一个亚型［１０１，从那以后有关ＭＤ的研究 及报道就消失了。但是Ｅｌ本的研究者在近几年发现ＭＤ患者 的泪腺组织凋亡较ｓｓ减低，从而可以与ｓｓ相区别【１１】。Ｍａｓａｋｉ 等【－２１在对比６４例ＭＤ患者与３１例典型ｓｓ患者后指出，ＭＤ
主，其中主要是中性粒细胞浸润，临床上可并发炎症性肠病
等｛７】。
１．２泪腺和涎腺——米库利奇病（Ｍｉｋｕｌｉｃｚ
ｄｉｓｅａｓｅ，ＭＤ）：
１８８８年Ｊｏｈａｎｎ Ｍｉｋｕｌｉｃｚ教授首先报道了１例对称性泪腺、腮 腺和颌下腺肿大的患者，随后类似报道陆续出现。学术界将 有此类表现但原因不明的疾病称为ＭＤＩＳ－９１。１９５３年Ｍｏｒｇａｎ和
】ｔｌｊｘｌｌｉ＠１ ２６ ｃｏｍ
病变；③自身免疫性肝炎；④硬化性胆管炎；⑤前列腺炎；⑥间
质性肺炎；⑦间质性‘肾炎；⑧甲状腺炎或甲状腺功能减退；⑨
垂体炎；⑩炎性动脉瘤；⑩硬脑膜炎；⑩纵隔纤维化。临床上若
遇到下列常见现象应考虑到本病：①多克隆高免疫球蛋白水
平；②血清ＩｇＥ升高或嗜酸性粒细胞升高；③低补体或血清中
基金项目：国家自然科学基金（３０８４０００６，３０９７２７０６） 作者单位：４３００２２华中科技大学同济医学院附属协和医院口腔 科（孙玮）；华中科技大学同济医学院附属同济医院风湿免疫内科（董 凌莉、高荣为‘、雷小妹） 通信作者：董凌莉，Ｅｍａｉｌ：ｄｏｎｇｌｌ＠ｔｊｈ．ｔｊｍ．．ｅｄｕ＿ｃｎ；雷小妹，Ｅｍａｉｌ：
２）也有同源性，可能通过分子
包括席纹状纤维化及闭塞ｆ生静脉炎在内的其他病理表现。综
上所述，若想同时兼顾诊断敏感性和特异性，需结合多种病理 表现综合考虑。 ６治 疗
模拟参与发病阎；③自身免疫：通过蛋白组学分析方法，在 ＩｇＧ４相关性疾病患者血清中发现一种新的自身抗原（１３．１
ｋＤ
蛋白）１＂２３］，超微结构检测发现患者肾小管和胰腺管的基膜上有 致密的颗粒沉积物，这些沉积物主要是ＩｇＧ４和ｃ３，伴少部分 ＩｇＧｌ、ＩｇＧ２和ＩｇＧ３，但其是否参与发病目前尚不清楚［２４－２５］。 ５诊 断 ５．１诊断标准：受累组织和器官出现弥漫性或特征性肿大、 肿瘤、结节、肥厚的表现或伴功能障碍，并需满足以下指标：
下述任何一项需高度怀疑本病：①对称性泪腺、腮腺、颌下腺 肿大；②ＡＩＰ；③炎性假瘤；④腹膜后纤维化；⑤组织病理提示
淋巴浆细胞增生或怀疑Ｃａｓｄｅｍａｎ病。临床上存在下述表现 需怀疑本病：①单侧泪腺或腮腺或颌下腺肿大；②眼部肿瘤样
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．Ｊ．ＩＳＳＩＩ．１【）【Ｊ７・７４８０．２０１２．１２．０１１
ｍｕｈｉｏｒｇａｎ ｌｙｍｐｈｏｐｍｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ
与ＳＳ患者在临床表现、血清学及病理学的表现均不同，于是
再次提出ＭＤ是完全不同于ｓｓ的一种疾病，并结合其他 ＩｇＧ４相关的疾病提出ＩｇＧ４＋ＭＯＬＰＳ的概念。 除此以外，ＩｇＧ４相关性疾病累及颌下腺为Ｋｕｔｔｎｅｒ’ｓ Ｔｕｍｏｒ，累及胆道系统为硬化性胆管炎，累及腹膜后为腹膜后 纤维化等。目前国际学术界对该病也逐渐高度认识，２０１１年 １０月，来自世界范围内的３５位涉及多个领域的学者出席了 在波士顿举行的ＩｇＧ４相关性疾病论坛。会议对ＩｇＧ４相关的 不同器官受累的疾病进行了统一命名，并指出之前因某（些） 器官受累而单独命名的疾病如ＡＩＰ、ＭＤ等也许都是ＩｇＧ４相 关性疾病谱中的一部分圈。 ２临床特点 ＩｇＧ４相关性疾病是近年来新发现的疾病体，以血清中 ＩｇＧ４水平升高、受累组织Ｉｇｃ４阳性浆细胞浸润及受累组 织纤维化、阻塞性静脉炎为特征【ｌ－２１。该病好发于中老年男性， 全球仅有日本报道ＩｇＧ４相关性疾病的发病率为２．８／１００万～ １０．８１１００万，结合日本的人口算出全日本可能３３６～１３００人／ 年发病１４，”１。作为一个系统性疾病，该病可累及全身多个组织 器官，包括：胰腺、泪腺、涎腺、垂体、甲状腺、肺、主动脉、冠状 动脉、肝胆、肾脏、前列腺、皮肤及淋巴结等【２Ｊ。受累器官因纤维 化、慢性炎症等出现增生肿大，从而导致相应压迫阻塞症状或 功能障碍…：其中胰腺、泪腺和涎腺的受累最为常见㈣。该病患 者经常伴有血清球蛋白、ＩｇＧ水平升高，部分患者免疫学指标 如抗核抗体及类风湿因子也可出现异常，且临床表现随受累 组织不同而不同旧，这给临床诊断带来极大挑战。临床上存在
迄今为止，ＩｇＧ４相关性疾病的治疗标准尚未统一，现主 要沿用之前治疗ＡＩＰ时的经验［３０－３１Ｉ。且因受累组织、数目及病 变程度不同，该病的治疗也会有所差异。如当重要脏器受累时 需要积极治疗，因为本病可导致严重的脏器功能紊乱或衰竭 从而危及生命，而ＩｇＧ４相关的淋巴结病可适当观察。此外，有 些患者还可出现反复的病情缓解一复发的情况㈣，这也给治疗 方案的制定带来一定困难。 目前该病的治疗以糖皮质激素为主，推荐剂量为相当于 泼尼松０．６ ｍｇ・ｋｇ一・ｄ～，维持２～４周，３－６个月后逐渐减量至
５．２
ＩｇＧ４相关性疾病受累组织病理有如下一些特点：①淋巴
细胞和浆细胞浸润，伴有纤维化；②嗜酸性粒细胞浸润，此时
ＩｇＧ４水平检测在诊断中的价值：血清ＩｇＧ４水平与疾病
严重程度有关，因为多个组织或器官受累时血清ＩｇＧ４水平明 显高于单个组织或器官受累１２８１，此外血清ＩｇＧ４水平还可用于 观察治疗效果和评估疾病复发∽】。 目前血清ＩｇＧ４被广泛认可的临界值是１．３５ ｇ几，其诊断 ＩｇＧ４相关性疾病的灵敏度和特异度分别是９７．０％、７９．６％。而 Ｙａ。。。。。Ｌ。等四】对包括ＩｇＧ４相关性疾病、风湿病和其他常见 疾病在内的４１８例患者血清ＩｇＧ４水平进行研究后指出，诊断
万方数据
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１
ｙ！！．！§！盥！：！！
存在免疫复合物；④１ ８Ｆ一脱氧葡萄糖一正电子发射计算机断层 扫描（１８－ＦＤＧ．ＰＥＴ）可出现肿瘤样改变或淋巴增殖改变…６１。 ３病理特点
效，须再诊断［４１。而对不能应用上述器官非特异性的广泛诊断 标准的患者可以应用器官特异性的诊断标准，包括ＩｇＧ４相关 性胰腺炎［２６１，ＩｇＧ４相关性Ｍｉｋｕｌｉｃｚ病Ｈｌ和ＩｇＧ４相关性肾病∞。
ｓｙｎｄｒｏｍｅ，ＩｇＧ４＋ＭＯＩ。ＰＳ）等１３１，直
到２０１０年才被统一命名为ＩｇＧ４相关性疾病１４１。本研究将从该 病的认识过程、临床特点、病理特点、发病机制、诊断、治疗等 方面作一综述，以便大家能逐渐认识和掌握该病。 １历史认识过程
１．１
自身免疫性胰腺炎（ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｐａｎｃｒｅａｔｉｔｉｓ，ＡｌＰ）：早在
ＩｇＧ４相关性疾病是一组以血清ＩｇＧ４水平升高、受累组 织ＩｇＧ４阳性浆细胞浸润及纤维化为特征的、近几年才被人们 认识的新疾病体。受累器官因纤维化、慢性炎症等出现增 生肿大，从而导致相应的压迫阻塞症状或功能障碍。该病 激素治疗效果较好１１－２］。该病自发现至今有不少于１０种名称， 如ＩｇＧ４相关的硬化性疾病、ＩｇＧ４相关的自身免疫病、高ＩｇＧ４ 疾病、ＩｇＧ４阳性多器官淋巴增殖综合征（ＩｇＧ４．ｐｏｓｉｔｉｖｅ
１９６０年Ｓａｄｅｓ首次报道了ｌ例慢性炎症硬化性胰腺炎患者。 １９９５年Ｙｏｓｈｉｄａ等１５１在分析慢性胰腺炎病例时指出该病符合 自身免疫病的特点，糖皮质激素治疗效果较好，于是首先提 出了ＡＩＰ这个术语。直到２００１年日本学者Ｈａｍａｎｏ等【６Ｊ首先 在其报道中指出，ＡＩＰ患者血清ＩｇＧ４水平升高且胰腺中ＩｇＧ 阳性浆细胞浸润，从而可以与胰腺癌鉴别。随后陆续有相关 报道证实了该发现，于是ＡｌＰ作为不同于其他炎症性胰腺炎 的观念被逐渐认可。目前认为ＡＩＰ分为Ｉ、Ⅱ两型，前者是 ＩｇＧ４相关性疾病在胰腺的表现，以老年男性多见，病例分布 于全球，患者血清ＩｇＣＡ水平明显升高，病理以淋巴浆细胞尤 其ＩｇＧ４阳性浆细胞浸润的硬化性胰腺炎表现为主，临床上可 并发各种综合紊乱；后者则多见于青壮年，没有明显的性别 差异，患者在西方国家多见，不伴有血清ＩｇＧ４水平升高，病理 上以特发导管中心慢性炎症胰腺炎和粒细胞上皮的病变为
原形成的免疫复合物是小分子、低亲和力的，且激活补体的 能力较弱【１５】，这与其铰链区短且活动差有关。此外，生理中性 环境中ＩｇＧ４分子带负电荷，而其他亚型均带有正电荷。 ＩｇＧ由Ｂ细胞合成，ＣＤ４＋辅助性Ｔ细胞（Ｔｈ）分泌的细胞 因子对其有调节作用［１８１。有研究指出，影响ＩｇＧ４合成的主要 是Ｔｈ２细胞分泌的细胞因子白细胞介素（ＩＬ）＿４、ＩＬ一１０、ＩＬ－１２、 ＩＬ．１３和ＩＬ一２１。但ＩｇＧ４在ＩｇＧ４相关性疾病中的作用极其因 果关系目前还不清楚呻】。 ４．２目前认为其发病可能与以下因素有关：①遗传因素：日 本人人类白细胞抗原（ＨＬＡ）一ＤＲＢＩ｝０４０５和ＤＱＢｌ￥０４０１是 ＩｇＧ４相关性疾病的易感因子［２０－ｍ１，而在韩国人中无天门冬氨 酸的ＤＱｌ３１—５７与疾病复发相关；②细菌感染与分子模拟：幽