类风湿关节炎(RA)发病机制教学内容

与RA有关的性激素
• 雌激素：通过对免疫复合物和类风湿因子 起抑制作用；
• 孕激素：刺激Th1向Th2转化； • 雄激素：通过Th细胞促进IL-2的合成，抑制
NK细胞分化，使RA症状减轻。
展望
• RA病因不明，且引起自身免疫反应的抗原 不清楚；
• 信号传导异常与RA； • 针对Th1/Th2平衡失调的治疗。
RA发病机制
免疫细胞
• T细胞：可高度表达IL-2受体和MHCⅡ类抗原以及 黏附分子，吸引免疫细胞移动、浸润并存在于滑 膜组织中，发生炎症反应；
• 巨噬细胞：专职抗原递呈细胞，活化T细胞，活化 可加剧炎症反应；
• B细胞：产生大量免疫球蛋白和类风湿因子(RF)， 导致免疫复合物形成，并沉积在滑膜组织上，同 时激活补体，产生多种过敏毒素(C3a和C5a趋化 因子)；
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类风湿关节炎(RA)发病机制
RA介绍
RA发病机制认识过程
• 20世纪20年代：致病微生物引起的感染性疾病； • 20世纪40年代：随着类风湿因子的发现和B细胞
在RA发病中的作用，体液免疫异常为RA的关键 因素； • 20世纪80年代：随着对细胞因子的认识逐渐深入 提出RA是由T细胞介导的自身免疫性疾病； • 20世纪后期：随着对RA滑膜细胞的认识逐渐深入， 发现成纤维样滑膜细胞具有转化的特性，由此逐 渐将固有免疫的作用提到了重要的位置。
吞噬细胞吞噬清除
激活补体、活化血小 板，募集炎症细胞
局部炎症和组织损伤
细胞因子
• 巨噬细胞分化
细胞因子
TNF-α的作用： • （1）刺激内皮细胞增生和内皮黏附分子表
达，协助淋巴细胞和巨噬细胞的跨内皮迁 移， 并促进新生血管的形成。 • （2）促进纤维细胞样滑膜细胞的增生，进 而合成并分泌多种破坏软骨的酶。
升高cGMP
INF-γ
NO
+Biblioteka Baidu
×NADPH 氧化酶途 + TNF-α
径
+
-
OONO
IL-1
杀菌 致病
TH1/TH2平衡
Th1/Th2平衡失调的机制
• 外周耐受下调：在RA滑膜中，Tr1表达下降， 外周耐受下调，Th1/Th2比值升高
反馈
Tr1
IL-10
外周耐受
Th1/Th2平衡失调的机制
• CD28介导的信号转导途径缺陷，导致RA中 Th1细胞活化，Th2细胞产生受阻。
• 中性粒细胞：吞噬，清除病原体，是部分细胞因 子的潜在起源，包括IL-1和TNF-α
免疫细胞
• T细胞在RA中的作用
免疫细胞
• 巨噬细胞与B细胞在RA中的作用
抗RANKL单 克隆抗体
细胞因子
• T细胞：IFN-γ，IL-2，IL-4，IL-17等； • B细胞：RF等； • 巨噬细胞：IL-1、TNF-α、IL-6等； • 尚待深入研究的因子：NF-κB，p38MAPK，
细胞因子
• TNF作用示意图
细胞因子
• RA中的细胞因子变化
尚待深入研究的因子
• NF-κB与p38MAPK信号传导
×
p38MAPKI
×
NF-κB核转 位抑制剂
尚待深入研究的因子
• NO
雷公藤甲素
TNF-α
× LPS等
巨噬细胞
NF-κB
TPK
× 诱导
TPK抑制剂
iNOS 抗氧化剂
作用于转录因子，影 响促进炎症反应的基 因表达
Th1/Th2平衡失调的机制
• 趋化因子
中等大小IC 经典激活途径
补体
趋化和诱导
C3a
C5a
中性粒细胞
C3aR
靶细胞 C5aR 释放
组胺和血管介质 介导
局部炎症反应
黏附分子，氧自由基， PEG，花生四烯酸
血管扩张，毛细血管 通透性增高等
影响Th1和Th2细胞生成及活化
RA机制的其他因素
• 钙蛋白酶及钙蛋白酶抑制蛋白mRNA • 细菌因素 • 病毒因素 • 遗传因素 • 性激素
• IL-4可抑制IL-12的分泌，下调IL-12受体的 表达，诱导Th1转变为Th2细胞。
• IL-12通过作用NK细胞产生IFN-γ，从而影 响IL-4的产生和表达。
CD28，IL-4，IL-12的作用
IL-12
Th1
Th0
CD28
IL-4
Th2
Th1/Th2平衡失调的机制
• 趋化因子：RA患者关节滑膜中，炎细胞浸 润和炎性细胞因子增加，而保护性细胞因 子缺乏，使外周血Th2细胞因子相对增多， 导致了Th1/Th2平衡失调。
自由基等。
• T细胞分化
细胞因子
Th3(Tr)
TGF-β
Th17
IL-17,IL-6,IL-1
• IFN-γ的作用
细胞因子
• B细胞分化
细胞因子
细胞因子
• 免疫复合物在RA中的作用
刺激 可溶性抗原
机体
产生
抗体（IgG，IgM，IgA）
免疫复合物（IC）
小分子IC
中等大小IC
大分子IC
肾小球滤过排出 沉积在毛细血管基底膜