联合吸入糖皮质激素和支气管舒张剂在COPD治疗中的应用进展

７８临床肺科杂志２００９年１月第１４卷第ｌ期联合吸入糖皮质激素和支气管舒张剂在ＣｏＰＤ治疗中的应用进展张颖综述张涛审校慢性阻塞性肺疾病（ＣｈｒｏｎｉｃＯｂｓｔｍｃｔｉｖｅＰｕｌｍｏｎａｒｙＤｉｓ．ｅａｓｅ，ｃＯＰＤ）是一种以进行性，不完全可逆性气流受限为特征的呼吸系统疾病，与肺部对有害气体或有害颗粒的异常炎症反应有关，气流受限和慢性炎症是其基本病理改变。

支气管舒张剂及糖皮质激素在ｃ０ＰＤ治疗中的作用已得到肯定，近年来许多学者发现支气管舒张剂和糖皮质激素可通过不同的作用机理对ｃＯＰＤ患者发挥协同作用，联合吸入这两种药物治疗ｃ０ＰＤ比各自单用效果更好，本文就近年来的研究做一综述。

一、糖皮质激素的作用机制全身应用糖皮质激素在ｃＯＰＤ急性发作期的疗效已得到肯定，而对吸入糖皮质激素（Ｉ曲ａｌｅｄｃｏｎｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄｓ，Ｉｃｓ）在ｃＯＰＤ稳定期的疗效尚存在一定争议，大多数学者认为，吸入糖皮质激素用于治疗ｃ０ＰＤ稳定期对肺功能的改善并没有明显作用，但能改善患者生活质量，减轻痛苦。

研究发现，ｃ０ＰＤ患者即使在缓解期，气道、肺实质、肺血管中均存在慢性炎症反应，支气管活检组织中ＣＤ８＋细胞、巨噬细胞、中性粒细胞含量增加，循环及气道中的白细胞介素＿８（Ｉｍｅｒｌｅｕｋｉｎ．８，ＩＬ一８）、自细胞介素＿６（Ｉｎｔｅｄｅｕｋｉｎ－６，ＩＬ－６）、ｃ反应蛋白（ｃ－ｒｅａｃｔｉｖｅｐ∞ｔｅｉｎ，ＣＲＰ）、肿瘤坏死因子一ｄ（ｔｕｎｌｏｍｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒ，ＴＮＦ—ｏ【）及其可溶性受体的含量高于正常人群¨Ｊ，表明ｃＯＰＤ是慢性持续性炎症。

ｓａｎｄｅｋＫ【２０等研究发现，吸入布地奈德后支气管活检组织中核转录因子ＮＦ—ＫＢ、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（ｇｍｎｕｌｏｃｙｔｅｍａｃｒｏｐｈａｇｅｃｏｌｏｎｙｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇｆａｃｔｏｒ，ＧＭ—ＣｓＦ）、ＴＮＦ含量明显下降，同时伴有ＩＬ－８和血管细胞黏附分子－ｌ（ｖａｓｃｌｌｌａｒｃｅⅡａｄｈｅ８ｉｏｎｍｏｌｅｃｕｌｅ．１，ＶｃＡＭ．１）的减少，而ＥｉｄＡＡ¨１等发现吸入布地奈德可诱导痰中中性粒细胞、蛋白酶一抗蛋白酶比例降低，提示吸入激素有较强的局部抗炎作用，其抗炎作用主要表现在以下方面：①降低人血中中性粒细胞、单核／巨噬细胞、ｃＤ８＋Ｔ细胞、肥大细胞和嗜碱粒细胞的数量，从而减少ＩＬ一８、ＴＮＦ一０【的分泌。

②降低白细胞的移动和聚集能力，阻止急慢性炎症时的白细胞浸润反应。

③吸引中性粒细胞脱离血管壁，抑制其向炎症病灶聚集。

④直接收缩炎性血管，防止血管通透性增加，阻止体液和炎性细胞的渗出。

⑤改善蛋白酶／抗蛋白酶的失衡。

二、支气管舒张剂的作用机制支气管舒张剂是控制ｃ０ＰＤ的主要药物，短期按需应用可缓解症状，长期规律应用可预防和减轻症状，且与短效支气管舒张剂相比，规律应用长效支气管舒张剂，不仅更方便，而作者单位：６５０１０１昆明医学院第二附属医院呼吸内科通讯作者：张涛，Ｅ—ｍａｉｌ：ｙｉｑｉｚｈｉｗａｎｇ＠１６３．ｃｏｍ且效果更好‘“。

１Ｂ：受体激动剂Ｂ：受体激动剂主要是通过激动呼吸道的Ｂ：受体，激活腺苷酸环化酶，使细胞内的环磷酸腺苷含量增加，游离钙离子减少，从而松弛支气管平滑肌。

此外，院受体激动剂还能阻止平滑肌细的增生和炎症介质释放，改善粘液纤毛功能，保护呼吸道黏膜，抑制中性粒细胞的粘附、聚集和活化，有一定的抗炎作用。

２抗胆碱药抗胆碱药主要通过阻断乙酰胆碱和Ｍ，受体的结合，松弛气道平滑肌，减少粘液分泌及血管渗出，从而发挥平喘作用。

ｃＯＰＤ发作时，小气道多有纤维化，气道结构重建，致使不可逆性狭窄，粘液分泌亢进。

发展至中重度阶段时，小气道弹性丧失，肺泡壁受压，此时胆碱能神经张力的高低，即可明显影响气道口径。

应用抗胆碱药有助于降低胆碱能神经张力，进一步改善肺通气功能。

３茶碱茶碱通过非特异性地抑制磷酸二酯酶的活性而减慢环磷酸腺苷（ｃＡＭＰ）、环磷酸鸟苷（ｃＧＭＰ）的水解速度，从而提高细胞内ｃＡＭＰ和ｃＧＭＰ的水平、ｃＡＭＰ／ｃＧＭＰ比值升高，钙激活的钾通道激活，导致细胞内钙浓度及钙对刺激剂的敏感性降低，从而舒张支气管平滑肌。

此外，低剂量的茶碱（血浆茶碱浓度小于１０ｍｇ／Ｌ）具有抗炎及免疫调节作用”１。

ｃｕｌ－ｐｉｔｔ旧。

等给予ｃ０ＰＤ患者低剂量的茶碱（血浆茶碱浓度为９～１１ｍ∥Ｌ）４周，诱导痰中的炎性细胞总数及中性粒细胞数量、ＩＬ－８及髓过氧化物酶平等显著降低，中性粒细胞的趋化性降低。

三、糖皮质激素和８：受体激动剂联合已有研究证实长期规律应用长效院受体激动剂可以改善生活质量。

而近年更多的研究证实联合吸入糖皮质激素（Ｉｃｓ）和长效Ｂ２受体激动剂（１０ｎｇ—ａｃｔｉｎｇｂｅｔａ—ａｇｏｎｉｓｔ，ＬＡＢＡ）的效果优于各自单用的效果。

ｓｏｐｒａｎｏ…等研究发现联合吸入Ｉｃｓ和ＬＡＢＡ，可以降低ＣＯＰＤ患者的死亡率和再入院的危险，提高患者存活率。

ｃｌｅｖｅｒｌｙ旧１等比较了沙美特罗（ｓＡＬ）／氟替卡松（ＦＰ）（５０ｕ∥５００ｕｇ）与单用ｓＡＬ５０ｕｇ、ＦＰ５００ｕｇ及安慰剂的疗效，重度ｃＯＰＤ患者（ＦＥＶ；＜５０％预计值）用药５２周后，联合ｓＡＬ／ＦＰ组用药后ＦＥＶ，１１０ＩＩｌｌ，显著高于ｓＡＬ组的２０ＩＩｌｌ及ＦＰ组的４０ｍｌ，且联合用药组生活质量改善最明显，而不良反应无显著增加。

联合使用Ｉｃｓ和ＬＡＢＡ，两者既可分别作用ｃ０ＰＤ患者气道炎症和气道阻塞的不同环节，且在某些环节上又具有协同互补效应。

长期应用８：受体激动剂后会出现药物依从性和万方数据临床肺科杂志２００９年１月第１４卷第１期７９效能减低的现象，从而对支气管保护作用下降，炎症加重，支气管扩张反应减弱。

糖皮质激素能增强肺组织细胞膜上Ｂ：受体的转录和呼吸道黏膜上ｐ：受体蛋白的合成，并能降低Ｂ：受体的不敏感性和耐药性。

而Ｂ：受体激动剂能通过细胞分裂素活化蛋白激酶的作用使糖皮质激素受体磷酸化，从而激活无活性的糖皮质激素受体，使受体对类固醇的刺激更敏感，增强ＩＣＳ效能。

四、糖皮质激素和抗胆碱药联合规律应用长效吸入抗胆碱药可以减少ｃ０ＰＤ急性加重频率∽Ｊ，改善肺康复训练的效果ｕ叭，而吸入糖皮质激素能改善ｃ０ＰＤ患者生活质量，减轻痛苦。

鉴于这两种药物的疗效，吸入抗胆碱药联合吸入糖皮质激素的研究也越来越受到人们的重视。

唐建新ｕ１１等将９６例ｃＯＰＤ患者分为治疗组与对照组，治疗组予以必可酮（丙酸倍氯米松）联合爱全乐（异丙托溴铵）长期吸入，治疗观察２年，结果治疗组在治疗后３、６个月ＦＥＶｌ有明显改善；６分钟步行距离（ｓｉｘｍｉ叫ｔｅｓｗａｌｋｉｎｇｄｉｓ－ｔ龃ｃｅ，６一ＭｗＤ）逐渐改善，即使到１年、２年后肺功能没有改善而６一ＭｗＤ仍在好转；治疗组住院及门诊次数较治疗前明显减少，与对照组比较有显著差异，由此得出结论ｃＯＰＤ长期Ｉｃｓ联合异丙托溴铵治疗可以减轻患者的症状、增加６一ＭＷＤ、短期改善肺功能、减少年住院次数和门诊次数，从而改善患者的生命质量。

抗胆碱药长期应用不会像Ｂ：受体激动剂一样出现“低敏感性”，因而更适用于ｃＯＰＤ的治疗Ｈ“，但它的主要作用是舒张支气管平滑肌，而吸入糖皮质激素可以弥补其抗炎不足的作用，两者联合可协同互补，共同起到抗炎平喘的作用，使疾病得到全面控制。

五、糖皮质激素和茶碱联合茶碱是治疗ＣＯＰＤ最常用的药物之一，但由于茶碱的“治疗剂量窗”窄，有效治疗剂量与中毒剂量较为接近，副作用较多，以及治疗功效相对低，舒张支气管的作用较Ｂ：受体激动剂弱，抗炎作用较糖皮质激素弱，因此在临床上的应用受到一定限制。

但随着人们对ｃ０ＰＤ研究的深入，低剂量茶碱是第一个被证明、也是唯一具有抗炎、免疫抑制作用的支气管扩张剂，茶碱在ＣＯＰＤ治疗中的应用也越来越常见。

孙小兵¨纠研究观察了３８例稳定期ｃ０ＰＤ患者应用小剂量茶碱联合Ｉｃｓ治疗的疗效，结果显示，长期小剂量茶碱联合Ｉｃｓ与大剂量ＩＣｓ治疗稳定期ｃ０ＰＤ均可以减轻患者的症状、增加６一ＭｗＤ，减少年住院次数和门诊次数，从而改善患者的生命质量，但大剂量Ｉｃｓ存在明显不良反应，小剂量茶碱联合Ｉｃｓ与大剂量Ｉｃｓ比较存在明显的优越性。

国外同样有类似报道¨“。

Ｉｃｓ能够改善支气管内炎性细胞浸润、粘液分泌增多、血浆渗出等。

茶碱可通过抑制细胞因子和炎症递质如ＩＬ４等而改善糖皮质激素受体亲和力，有效改善激素的用量，此外，茶碱也能增加气道内粘液的清除，通过降低气道对刺激物的反应性，能减轻气道的炎症反应和分泌物的量，从而缓解支气管痉挛，可见小剂量茶碱与Ｉｃｓ联合应用可起到协同的作用，能更好的改善ｃ０ＰＤ患者的生存率。

综上所述，联合吸入型糖皮质激素和支气管舒张剂能发挥互补的药理作用，从而延缓ＣＯＰＤ患者肺功能进行性下降，减少急性发作次数，改善ｃ０ＰＤ患者的生活质量。

目前，联合治疗已越来越多的应用于ＣＯＰＤ的治疗。

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