转甲状腺素蛋白相关家族性淀粉样多发性周围神经病的诊断流程(全文)

转甲状腺素蛋白相关家族性淀粉样多发性周围神经病的诊断流程（全文）

转甲状腺素蛋白相关家族性淀粉样多发性周围神经病（Transthyretin familial amyloid polyneuropathy，TTR－FAP）是一种以感觉运动和自主神经病变为主要表现的进行性恶化的神经系统疾病。其发病机制认为是由于转甲状腺素蛋白（Transthyretin，TTR）基因突变，转甲状腺素蛋白的异常折叠形成淀粉样物质沉积在周围神经以及心脏组

织所致。TTR－FAP预后不良，平均病程在7－12年，通常死于心力衰竭，感染或者恶液质。

TTR－FAP的患病率和临床表现在不同地域之间差异很大。在此病高发地区，如葡萄牙，瑞典，大部分患者通常表现为Val30Met热点突变，具有类似的典型临床表现。而在其他地区，TTR－FAP基因表型变异很大，临床表现也相当不典型。所以对于那些散发的TTR－FAP病例，由于临床医生对于此疾病的不熟悉，以及相应检查手段的缺失，误诊率非常高，患者从发病到确诊有时需要很多年。由于此病在晚期进展相当迅速，并无有效的治疗办法，故早期诊断非常关键。现通过相关文献以及临床实践经验，总结了TTR－FAP的诊断流程。

TTR－FAP的诊断流程分两步走：第一，通过病史和体检进行临床筛选；第二，应用相应辅助检查包括病理和基因检查确诊。

1 临床筛选

TTR－FAP标志性的临床表现为长度依赖性的感觉运动周围神经病。临床上有早发型和晚发型两种类型。

早发型TTR－FAP往往在20－40岁起病。早期累及远端的无髓纤维或薄髓纤维导致痛温觉受累明显，临床表现为双侧足底开始的感觉异常，如麻木，触痛，感觉过敏，自发痛，以及对冷热不敏感，自主神经症状明显并早期出现，如消化道症状，直立性低血压等。后期逐渐累及有髓纤维，包括轻微的触觉，位置觉和震动觉受累，以及长度依赖性的下肢运动功能受损，如行走困难，肌无力。上肢症状出现较下肢症状要晚数年。可伴有心脏传导阻滞或心肌病。通常有家族史。

晚发型TTR－FAP往往在50岁以上起病，通常以下肢远端的感觉运动症状为首发表现，深浅感觉均中等程度受累，部分患者上肢和下肢症状可以同时出现。早期可出现行走困难。约10％患者以轻微的自主神经症状为首发表现，如消化道症状，直立性低血压，性功能异常。常伴心脏肥大，表现为晕厥，气急等症状。极少见的患者表现为腕管综合症。少部分患者存在家族史。

除了多发性周围神经病变，TTR－FAP还可以出现其他系统的症状。

若淀粉样物质沉积在中小动脉中膜，蛛网膜下腔静脉，软脑膜，大脑皮层导致局灶性神经功能缺失，脑梗死，脑出血，脑积水，共济失调，痉挛性截瘫，惊厥或痴呆。淀粉样物质沉积在心脏传导系统导致各类传导阻滞。淀粉样物质心肌浸润导致心肌肥大。沉积在眼部导致瞳孔异常，玻璃体混浊，青光眼。沉积在肾脏导致肾病综合症，进行性肾功能衰竭。除此之外，还有些非特异性症状如体重减轻，肌肉萎缩，瞳孔异常，心律失常，水肿，烧灼感等，也经常出现在TTR－FAP患者中。

图1：TTR－FAP的临床特点；BNP：脑利钠肽；Tc－PYP：Tc－焦磷酸盐闪烁显像；MIBG：间碘苯甲胍

出现上述症状怀疑TTR－FAP的患者，需行完整的神经系统及其他脏器的体格检查以及其他相应的辅助检查。如神经电生理检查：包括神经传导速度，交感皮肤反应，定量感觉测定，定量自主神经测定可用定量检测大小纤维的病变程度。心脏电生理以及心脏影像检查，眼科检查，肾功能检测。

为便于临床快速诊断此疾病，有学者提出了TTR－FAP红旗征（red flag），具体包括家族史，免疫治疗无反应，早期自主神经受累，胃肠道症状，不明原因的体重减轻，心脏肥大，心律失常，心肌病，双侧腕管综合症，肾功能异常以及玻璃体混浊。若患者在进行性多发性感觉运动周围神经病基础上出现至少一项红旗征，就提示TTR－FAP。

图2：日本Val30Met突变所致TTR－FAP的特异性红旗征；E：早发型Val30Met；L：晚发型Val30Met；N：非Val30Met；BNP：脑利钠肽；Tc－PYP：Tc－焦磷酸盐闪烁显像；MIBG：间碘苯甲胍

2 辅助检查确诊

通过上述临床表现和体检筛选出疑似TTR－FAP的患者，可以用病理，基因检查或蛋白质谱分析来确诊。

病理：病理活检的目的是通过对合适组织的活检，获得淀粉样沉积的直接证据。活检部位包括唇腺，皮下脂肪组织，胃肠道系统，神经组织，心脏，肾脏等。一般来说腹部脂肪组织活检和直肠活检最常做，腓肠神经

活检和唇腺活检其次。活检组织在刚果红染色后若出现在偏振光下呈苹果绿的物质，即考虑淀粉样沉积。对活检组织的进行进一步的免疫组化可证明淀粉样沉积来自于转铁蛋白，从而支持TTR－FAP的诊断。

基因分析：TTR－FAP作为一种遗传性疾病，位于18q12.1的TTR 基因突变是导致此疾病的最根本原因，故基因检测是最可靠的诊断方法。至今为止，已经有超过130种TTR基因突变被发现，其中大于40种突变与TTR－FAP相关。Val30Met是最常见的热点突变，在TTR－FAP高发地区以及临床表现为早发型的患者中较多见。对于那些有家族史的典型病例，可以直接检测特定的点突变。对于那些无家族史的症状不典型的病例，TTR基因测序有助于帮助诊断并发现新的基因突变。

血清TTR蛋白测定：TTR蛋白正常情况下作为可溶性的四聚体结构存在与血清中。正常的血清TTR浓度为0.2－0.4mg/ml。通过TTR抗体将TTR进行免疫沉淀，继而降解成单聚体，血清中变异型的TTR蛋白可以质谱分析方法检测到。这种方法能检测出约90％的TTR变异型。可作为TTR－FAP新近的诊断方法。

表1 转甲状腺素蛋白相关淀粉样变性的辅助诊断方法总结

LMD/MS：基于激光显微解剖质谱的蛋白质组分析；PCR：聚合酶链反应；RFLP：限制性片段长度多态性；SSCP：单链构象多态性；TTR：转甲状腺素蛋白

表2 TTR－FAP基于症状严重程度的疾病分期

BNP：脑利钠肽；DPD：3，3－二膦酰基－1，2－丙二酸二甲酸；ECG：心电图；NT－proBNP：激素原BNP的N末端；TTR－FAP：转甲状腺素蛋白相关家族性淀粉样多发性周围神经病