5年他汀历程的回顾与启示

致死性卒中
非致死卒中
24 (1.0)
274 (10.4)
41 (1.7)
280 (11.8)
0.57(0.35, 0.95)
0.87(0.73, 1.03)
0.03
0.11
中风类型
缺血性卒中 出血性卒中 218 (9.2) 55 (2.3) 274 (11.6) 33 (1.4) 0.78(0.66, 0.94) 1.66(1.08, 2.55) 0.01 0.02
糖尿病
糖尿病患者冠心病一级预防临床试验
试验 糖尿病例 数,* 研究总 例数 2,838 2,410 9,795 6,605 降脂药物, mg/d 阿托伐他汀 10 阿托伐他汀 10 非诺贝特 200 洛伐他汀 20–40 ‡ 与安慰剂相比，事件 发生率的变化 % –37 (p=0.001) – 4 (NS) – 19 (p=0.004) CARDS † 2,838 ASPEN† 1,905 FIELD† AFCAPS 7,664 155
p<0.0001
24% risk reduction
p<0.0001
0.4
0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 Risk ratio and 95% CI
*Patients could be in more than one vascular event category. **Includes coronary and noncoronary revascularizations. 3
Years
1138 1149 638 637
Medical therapy
*Unadjusted
PCI + medical therapy
Boden WE et al. N Engl J Med. 2007;356.
稳定性冠心病
HPS研究
高危患者可能存在更低的LDL-C目标
基线*
LDL-C (mg/dl)
冠心病, 冠心病高危患者( 糖尿病,中风, 高血压, 外周血管疾 病), 低胆固醇高危患者, 老年高危 患者, 女性高危患者. —与HPS研究完全一致
入选患者:
研究假说： 辛伐他汀40mg降低LDL-C40%的基础上, MK0524A1-2g升高HDL-C达20％，进一步减少HPS 主要研究患者群主要血管事件20％
0.5 0 0
血脂目标 LDL-C:60-85mg/dl[辛伐他汀＋依折麦布］ HDL-C:大于40mg/dl TG:小于150mg/dl
HR 1.05* (0.87-1.27) P = 0.62
1
1017 1013
2
959 952
3
834 833
4
5
408 417
6wk.baidu.com
192 200
7
30 35
No. at risk Medical therapy PCI
Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2002;360:7-22.
HPS启示
广泛高危人群的获益
不仅是冠心病患者, 还有中风, 外周血管疾病和糖尿病患 者, 无论其基线血脂水平如何, 都可以从治疗中获益.
更低LDL-C治疗目标值需要继续探索 (从125mg/dL 到77mg/dL)
研究总例 数
4,444 4,444 4,159 9,014 1,677 13,386 1,255 2,410 2,351 418 9795
降脂药物 mg/d 辛伐他汀 20–40 辛伐他汀 20–40 普伐他汀 40 普伐他汀 40 氟氯伐他汀 80 辛伐他汀 40 阿托伐他汀 20 阿托伐他汀 10 吉非罗齐 1,200 非诺贝特 200 非诺贝特 200
–44 (NS) –33 (p=0.0003)
–16 (NS) +27 (NS) –68 (NS)
HPS §
ASCOT
2,912
2,532
7,150
10,305 5,804 4,081
辛伐他汀 40
阿托伐他汀 10 普伐他汀 40 吉非罗齐 1200
PROSPER 623 HHS 135
* 根据病史 † 在糖尿病患者中的前瞻性研究; 其他为亚群分析 ‡ 均值 30 mg/d § 1或2型糖尿病 苯氧酸类药物临床试验表示为红色
高剂量 vs. 低剂量他汀
关于急性冠脉综合症的两项研究
– PROVE-IT: 阿托伐他汀 80 mg vs. 普伐他汀 40 mg
LDL 62 mg/dl vs. 95 mg/dl 复合终点事件,HR 0.84 (0.74, 0.95), ARR 3.9% 主要源于血管再通发生率的差异 (ARR 2.5%)
更合适的高危治疗策略
起始治疗标准从冠脉事件风险评估到主要血管事件风险 评估
Lancet 2002;360:7-22.
HPS后的他汀临床研究
2002
2002–2007
特殊患者人群的降脂治疗
稳定冠心病患者的治疗策略
粥样斑块的影像学研究
干预新的血脂治疗靶位
HPS后他汀治疗所关注的特殊人群
急性冠脉综合症 糖尿病合并冠心病 终末期肾病患者 高血压患者 近期中风患者 主动脉瓣狭窄 动态ECG示心肌缺血
从HPS到HPS-THRIVE (5年他汀历程的回顾与启示)
HPS2-THRIVE:研究设计Treating HDL To Reduce Vascular Events Study
MK-0524A 2g (+ 辛伐他汀 40 mg 或 依则麦布/辛伐他汀10/40 mg)
不能耐受MK-0524A 2g的患者: 反向滴定到1g. 非盲活性药物洗脱 MK-0524A MK-0524A * 周 -12 to-16
-8
4年随访
按1:1比例盲法活性药物治疗
1g
-4
2g
Placebo (+ 辛伐他汀 40 mg 或 依则麦布/辛伐他汀 10/40 mg)
随机化入组 3个月随访 6个月随访
+ 2300 主要血 管事件
依则麦布/辛伐他汀 10/40 mg if non-HDL >2.5 mmol/L (97 mg/dL) *患者在入组前的12-16周, 服用辛伐他汀40mg或依则麦布/辛伐他汀 10/40mg.
§ 1或2型糖尿病 || 血管影像学研究 苯氧酸类药物临床试验表示为红色
中风
近期中风患者：SPARCL研究
阿托伐他汀80mg减少缺血性中风的同时可能增加出血性中风危险
阿托伐他汀
N(%)
安慰剂
N(%)
HR
(95%CI)*
P值
首要终点
主要终点 265 (11.2) 311 (13.1) 0.84(0.71, 0.99) 0.03
Data on file MSD
2002年 HPS研究结果
血管事件* 辛伐他汀 更好 安慰剂 更好
27% risk reduction
p<0.0001
主要冠脉事件 非致命心梗 冠脉死亡
中风 血管再通** 任一主要血管事件
25% risk reduction
p<0.0001
24% risk reduction
高剂量 vs. 低剂量他汀
关于稳定性冠心病的两项研究
TNT: 阿托伐他汀 80 mg vs. 阿托伐他汀 10 mg
LDL 77 mg/dl vs. 101 mg/dl 首要终点HR 0.78 (0.69, 0.89), ARR 2.2% 总死亡 HR= 1.0; 主要减少的事件= 非致命心梗
IDEAL: 阿托伐他汀 80 mg vs. 辛伐他汀 20 mg
LDL 81 mg/dl vs. 104 mg/dl HR 0.89 (0.78, 1.01), 无统计学显著意义. ARR 1.1% 复合终点 HR = 0.87 (0.77, 0.98), ARR 3.6%, 主要源于血管再通减少3.7%
0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4
140
160
Risk ratio and 95% CI
平均LDL-C水平(mg/dl)
*LDL-C <100 mg/dl is the optimal target level set by the National Cholesterol Education Program (NCEP) ATP III. The other two LDL-C ranges were defined prior to randomization and were based on NCEP guidelines. Adapted from MRC/BHF Heart Protection Study Final Results. Presented at the European Atherosclerosis Society. Salzburg, Austria, July 2002 (www.ctsu.ox.ac.uk); Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults JAMA 2001;285:2486-2497.
糖尿病
糖尿病患者冠心病二级预防的临床试验
试验 4S Reanalysis CARE LIPID LIPS § HPS § 4D ¶ ASPEN VA-HIT ¶ DAIS ¶ || FIELD ¶
糖尿病病例 数
202† 483‡ 586† 1,077‡ 202† 3,051† 1,255† 505 † 769‡ 418† 2,131
与安慰剂相比, 事件 发生率的变化 % –55 (p=.002) –42 (p=.001) –25 (p=.05) –19 (NS) –47 (p=.04) –18 (p=.002) – 8 (NS) – 18 (NS) –32 (p=.004) –23 (NS) + 2 (NS)
* 在4D和VA-HIT研究中包括卒中 † 根据病史 ‡ 根据病史或血糖126 mg/dL ¶ 在糖尿病患者中的前瞻性研究; 其他为亚群分析
<100 (2.6 mmol/L) 100 <130 130 (3.4 mmol/L) Simvastatin Placebo better better
30 25
辛伐他汀40mg 安慰剂
26%
%主要血管事件
20
15
10 5 0
60 80 100 120 22%
所有患者
RRR24％ P=0.0001
– A to Z: 辛伐他汀 80 mg vs. 辛伐他汀 20 mg
LDL 63 mg/dl vs. 77 mg/dl 首要终点无差异: HR 0.89 (0.76,1.04)
急性冠脉综合征
A-Z和PROVE IT对比分析后的结论
(A tale of two trials) 支持ACS患者早期强化他汀降脂治疗; 辛伐他汀与阿托伐他汀对ACS效益相仿; 支持ACS早期强化他汀与PCI并用
中风
HPS, SPARCL
他汀剂量选择
HPS后的他汀临床研究
2002
2002–2007
特殊患者人群的降脂治疗
稳定冠心病患者的治疗策略
粥样斑块的影像学研究
干预新的血脂治疗靶位
稳定性冠心病
COURAGE研究
证实药物治疗在稳定性冠心病治疗中的基石地位
1.0
0.9
总死亡率与心梗
无事件 生存
0.8
0.7 0.6
*治疗效果使用COX比率风险模型对地域、入选时的事件、从入选时事件开始的 时间、性别和基线年龄均进行了预设分析调整
N Engl J Med 2006;355:549-59.
特殊人群降脂治疗小结
HPS之后5年的众多血脂研究进一步肯定了以下这些特殊 人群降脂治疗的获益: 特殊人群 急性冠脉综合征 糖尿病 证据 A-Z, PROVE-IT 4S, HPS 备注 大剂量早期强化 他汀品牌和剂量 选择
Circulation. 2006; 114:281-288.; N Engl J Med 2005;352:20-8
急性冠脉综合征
A-Z,PROVE-IT,A Tale of Two trials
应何时开始用药：尽早 有无临床效益：有
什么时候开始获得临床益处：4-6个月后
合理的LDL-C目标值：<70mg/dL(?) hs-CRP的价值:<2mg/L(?) 早期PCI的作用: 与强化降脂有协同作用 安全性: 良好
冠心病和外周血管病 糖尿病 – 合并CHD – 未合并CHD 中风病史 低胆固醇水平 老年 女性
Adapted from Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2002;360:7-22; MRC/BHF Heart Protection Study Collaborative Group Eur Heart J 1999;20:725-741.