5年他汀历程的回顾与启示
从HPS到HPS-THRIVE(5年他汀历程的回顾与启示)
研究总例 数
4,444 4,444 4,159 9,014 1,677 20,536 1,255 2,410 2,351 418 9795
降脂药物 mg/d 辛伐他汀 20–40 辛伐他汀 20–40 普伐他汀 40 普伐他汀 40 氟氯伐他汀 80 辛伐他汀 40 阿托伐他汀 20 阿托伐他汀 10 吉非罗齐 1,200 非诺贝特 200 非诺贝特 200
致死性卒中
非致死卒中
24 (1.0)
274 (10.4)
41 (1.7)
280 (11.8)
0.57(0.35, 0.95)
0.87(0.73, 1.03)
0.03
0.11
中风类型
缺血性卒中 出血性卒中 218 (9.2) 55 (2.3) 274 (11.6) 33 (1.4) 0.78(0.66, 0.94) 1.66(1.08, 2.55) 0.01 0.02
§ 1或2型糖尿病 || 血管影像学研究 苯氧酸类药物临床试验表示为红色
中风
近期中风患者：SPARCL研究
阿托伐他汀80mg减少缺血性中风的同时可能增加出血性中风危险
阿托伐他汀
N(%)
安慰剂
N(%)
HR
(95%CI)*
P值
首要终点
主要终点 265 (11.2) 311 (13.1) 0.84(0.71, 0.99) 0.03
中风
HPS, SPARCL
他汀剂量选择
HPS后的他汀临床研究
2002 2002–2007
特殊患者人群的降脂治疗
稳定冠心病患者的治疗策略
粥样斑块的影像学研究
干预新的血脂治疗靶位
斑块影像研究
斑块逆转与他汀治疗的关系－Post hoc分析斑块 负荷变化与他汀改变HDL-C水平关系的新发现
他汀治疗,我们的已知与未知
主要血管事件
他汀类药物的类效应!
30%
23%
30%
20% 10% 0%
21% 20%
10% 0% -10%
-10%
0.5 1.0 (19) (38)
1.5 (58)
2.0 (77)
0.5 1.0 (19) (38)
1.5 (58)
2.0 (77)
LDL-C的降低 mmol/L (mg/dL)
LDL-C降低 mmol/L (mg/dL)
5 0 70
AFCAPS-PI AFCAPS-Rx
WOSCOPS-Rx 150 170
50
90
110
130
190
210
Mean LDL-C level at follow-up (mg/dL)
HPS enrolled high-risk primary- and secondary-prevention patients. HPS. Lancet. 2002;360:7. Downs. JAMA. 1998;279:1615. LIPID. N Engl J Med. 1998;339:1349. Sacks. N Engl J Med. 1996;335:1001. 4S. Lancet. 1995;345:1274. Shepherd. N Engl J Med. 1995;333:1301.
GOALLS研究
(混合亚洲及非亚洲人群)
STATT研究
(全亚洲人群)
达标率：
达标率：
85.9%
90.1%
*达到LDL<100mg/dL 的目标
Curr Med Res Opin. 2000;16(3):208–219. Chung N et al. Clin Ther 2001;23:858-870.
他汀强化降脂的循证历程
他汀强化降脂的循证历程杨士伟，周玉杰（首都医科大学附属北京安贞医院 心内科，北京 100029）基金项目：国家自然科学基金（81100143）；北京市教委重点项目（KZ201110025031）；首都临床特色应用研究重点项目（Z0005190042811）；北京市科技新星（Z121107002512053）通讯作者：周玉杰 Email：azzyj12@1 他汀——自然界送给人类的完美礼物1976年，日本三共制药公司的生物化学家Endo 经过6000多次科学实验，在真菌（penicillium citrinum ）培养液中偶然提取出了一种新的次生代谢产物——ML-236B ，能够抑制胆固醇合成过程中的限速酶3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A 还原酶（HMG-CoA ），从而使胆固醇的合成减少50%。
ML-236B 后来被命名为康帕丁（compactin ）、美伐他汀（mevastatin ）。
尽管三共制药并没有将其推向市场，但这丝毫掩盖不了Endo 成为“他汀之父”的历史地位，美伐他汀是第一个在自然界中发现的他汀（statins ）。
1987年，美国默克公司通过将美伐他汀化学结构中某个特定碳原子羟基化研制出了第一个半人工合成的他汀——洛伐他汀（lovastatin ）。
之后，普伐他汀（pravastatin ）、辛伐他汀（simvastatin ）、氟伐他汀（fluvastatin ）、阿托伐他汀（atorvastatin ）和瑞舒伐他汀（rosuvastatin ）等一系列他汀类药物相继问世，开创了降脂治疗及心血管预防的新时代，他汀的应用使心血管疾病的死亡率总体下降了20%～30%。
因此，有科学家将这种神奇的药丸称为“超级他汀（super statins ）”、“降低胆固醇的青霉素（penicillin for cholesterol ）”，也被誉为自然界送给人类的完美礼物（a gift from nature ）。
降脂药物——他汀的历史
降脂药物——他汀的历史治疗冠心病的药物主要有针对冠脉管腔口径狭窄而需要扩冠的硝酸类药物，针对血小板凝聚的药物如阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛等，另外就是针对降低血脂的他汀类药物。
在前面我们讲了阿司匹林和硝酸甘油发明的历史，今天我们简略讲讲他汀类降脂药物的发展过程。
继阿司匹林之后，他汀类药物逐渐成为防治心血管疾病的又一重要基石，在降低心血管事件，改善预后等方面起到了重要作用。
他汀类药物是羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，此类药物通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶HMG-CoA还原酶。
是因为这类药物的英语的结尾都有一个词语statins(抑制素),国内便翻译成“他汀类药物”，他汀是目前降低血脂尤其是降低胆固醇的主要药物，而且其种类繁多。
1913年俄国科学家安尼什科夫用鸡蛋喂兔子，用70个鸡蛋喂兔子60天，最后兔子出现动脉粥样硬化。
后来，人们就发现血脂异常与动脉粥样硬化之间存在正相关关系，这也促使人们寻找能抑制血脂升高的药物。
一、从美伐他汀、辛伐他汀到洛伐他汀与很多药物是欧洲或者美国人发明的不一样，他汀类药物的第一个发明者是亚洲人，他就是出生于1933年的日本生物化学家远藤章。
远藤章毕业于日本东北大学后就职于东京药企三共公司（现在名为第一三共制药）。
根据当时药理学的共识，胆固醇合成的限速酶是HMG-CoA还原酶。
只要控制住这个酶，就能阻断胆固醇的合成。
HMG-CoA还原酶就是抑制胆固醇合成的关键靶点。
他汀的作用机制远藤章受发现青霉素的启发，设想真菌的生长也需要胆固醇，真菌为了保护自己，可能会生成一种物质，降解前来侵犯的细菌内的胆固醇，这个推理成立，就可以找到真菌产生的这种物质，从而发现人体内胆固醇合成的抑制剂(真菌与人之间能够勾连起来的想象力，在药物发明历史上也是绝无仅有了)。
循着这条思路，他开始培养起各种真菌来，并对各种真菌的肉汤培养基进行抑制羟甲基戊二酸合成的测试。
两年多的时间，他测试的真菌超过了6000种，最终发现了一种可以抑制胆固醇合成的真菌——青霉菌(腐烂水果、蔬菜等表面的霉菌就是青霉菌，从其里面可以提取青霉素和灰黄霉素)。
他汀，降脂药的往昔与今朝
他汀，降脂药的往昔与今朝随着国内生活的日渐西化，大家是否发现周围患心脑血管疾病的人越来越多？！对全球而言，心脑血管疾病早已成为人类的‘第一杀手’，其中动脉粥样硬化(AS)就是致病的最大罪魁祸首。
早在20世纪初，科学家就认识到血脂异常尤其低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C，即所谓的“坏胆固醇”）升高是导致AS发生、发展的关键因素，并提出‘没有胆固醇就没有动脉粥样硬化’的观点。
早期的流行病研究也证实，使用树脂、烟酸和贝特类降脂药物，在降低胆固醇的同时，能够有效降低心血管事件。
1984年，美国NIH发布了《降低胆固醇预防心脏病共识》，正式确认‘控制胆固醇能够预防心脏病’理论。
然而，在与血脂的对抗中，人类并非一帆风顺。
早期的降脂药物如消胆胺、烟酸、吉非贝齐等，疗效并不令人满意，不能有效控制胆固醇水平，而且出现消化道不良反应、肝脏毒性等风险很高。
因此，临床上一直期待研制新型降脂药物，即能能有效的控制胆固醇水平，还能显著改善患者预后。
01 他汀类药物出现1976年，日本学者Akira Endo首先从桔青霉菌中提取出Compaltin，意外发现其可以与HMG-CoA还原酶特异性结合，从而抑制胆固醇的合成，这个被命名为美伐他汀的药物，短期服用即可使胆固醇水平平均降低27%（优于以往任何药物的降脂效果）。
尽管该药最终因为一些严重不良反应而未上市，但由它却开启了他汀降脂的新时代。
第一个他汀类药物——洛伐他汀在1987年上市，其强效的降低胆固醇和低密度脂蛋白的作用取代了以往效能低、副作用多的降脂药物。
其后陆续更多的他汀类药物如辛伐他汀（1988年）、普伐他汀（1989年）、氟伐他汀（1994年）、阿托伐他汀（1997年）、瑞舒伐他汀（2003年）、匹伐他汀钙（2003年）等分别上市，也使我们在血脂控制上有了更多、更优的药物选择。
大量流行病学和临床研究证实，他汀类药物是目前最安全、有效的调脂药物。
随着研究的深入，“低密度脂蛋白胆固醇致病学说”已得到公认，越来越多的学者认为“LDL-C越低越好”。
他汀循证医学的历程与启示
循证医学疗效等级水平
全因死亡 CHD死亡 CVD死亡 C V 事 件发生率
中间替代指标（斑块、颈动脉中膜变化等） 血脂等生化指标水平变化
重要的他汀一级预防研究长期随访 的启示
第一个他汀类药物一级预防研究
WOSCOPS（西苏格兰冠心病预防研究）
在6595名男性高胆固醇血症患者中比较普伐他汀和安慰剂，平均随访 4.9年，证实普伐他汀一级预防效益显著
AFCAPS - 安慰剂 W6OSCOPS - Rx
ASCOT - 安慰剂
ASCOT - Rx
0
40 60
80
100 120 140 160 180 200
(1.0) (1.6) (2.1) (2.6) (3.1) (3.6) (4.1) (4.7) (5.2)
治疗后的 LDL-C 水平 mg/dL (mmol/L)
死亡
0
中风
-5
-10
-15
-20
- 22%
-25
P<0.001
-30
- 24% P<0.001
- 24% P<0.001
- 20% P<0.001
- 19% P=0.048
Circulation. 2019;97:1784-1790.)
LIPID试验8年随访资料：死亡率
时期 安慰剂组 普伐他汀组 RRR（95%CI） P 值
hypercholesterolemia who did not have a history of myocardial infarction, statin treatment for an average of 5 years provided an ongoing reduction in the risk of coronary events for an additional period of up to 10 years.）
他汀新循证的启示
40 30 20 10
150 200 250 300
血清胆固醇 (mg/dl) 总胆固醇水平减少1% 冠心病危险性减少2%
Gotto AM Jr, et al. Circulation. 1990;81:1721-1733. Castelli WP. Am J Med. 1984;76:4-12.
REALITY-ASIA： 中国降LDL-C达标率仅为58%
• Reality-Asia调查：调查了亚洲6个国家和地区：中国、韩国、马来西亚、新加坡、泰 国和台湾的437 名医生和2622例患者，66% (CHD或DM), 24% (≥ 2个危险因素), 10% (0 或1 个危险因素)
LDL-C目标 <100mg/dL
Rory E Collins. presented at the scientific sessions 2008 of the American Heart Association.
他汀新循证的启示
— 2011
哈尔滨医科大学附属第一医院心内科 吴晓羽
目 录
1 3 2 3 4
胆固醇与动脉粥样硬化
他汀降LDL-C是首要目标
目前我国血脂控制情况及应对策略 他汀新循证启示
历经100年证实： 胆固醇与动脉粥样硬化密切相关
早期动脉粥样硬化认识大事记
时间 1904 人物 Felix Marchand 事件
肌病：新发生的肌痛或肌无力+ CK>10x ULN Möllmann H, et al. Clin Res Cardiol. 2009;98(1):1-7. Rory E Collins. presented at the scientific sessions 2008 of the American Heart Association.
探索与希望-他汀2008循证医学之路
他汀 年的辉煌历程
普伐他汀
洛伐他汀
辛伐他汀
氟伐他汀
阿托伐他汀
瑞舒伐他汀 匹伐他汀
他汀与循证医学发展三阶段
接受现代综合治疗的冠心病患者，更积极的他汀治疗能否进一步获益
与安慰剂相比，证实他汀可减少冠心病或多种危险因素患者的心血管事件发生率和总死亡率（二级预防）
04年 A to Z study
04年 PROVE-IT22
无统计学意义
与对照组 无明显差异
药物
辛伐他汀40-80mg vs.辛伐他汀20mg
阿托伐他汀80mg vs.普伐他汀40mg
阿托伐他汀80mg vs.阿托伐他汀10mg
阿托伐他汀80mg Vs辛伐他汀20-40mg
LDL-C较对照 变化(%)
(—)
(—)
(—)
(—)
.
虽然瑞舒伐他汀组较安慰剂组下降，但事件发生率无变化
阴性
侧重于心衰
％
侧重于心肌缺血
％
心功分级级所占比例％
平均年龄 （岁）
终点事件
缺血性心衰所占比例
较基线下降
所以，的降低并不等同于临床获益。虽然瑞舒伐他汀组的明显降低,但并不能使心衰患者包括心肌缺血在内的心脏事件发生减少。
辛伐他汀＋安慰剂 （＝）
安慰剂洗脱期周
. . .
辛伐他汀
辛伐他汀依折麦布
-70
-60
-50
-40
-30
-20
-10
0
1
3
6
9
12
15
18
21
24
随访事件（月）
LDL-C较基线变化率％
他汀降脂逆转斑块 积跬步而至千里
他汀降脂逆转斑块积跬步而至千里复旦大学附属华山医院作者：李勇 2009-8-18 14:36:19 点击：次发表评论文字大小：大中小文章号：W030930长久以来，药物治疗使动脉粥样硬化斑块逆转或消退是心血管临床研究的热点，作为调脂药物的中坚力量，他汀类药物也一直是临床医生的关注的热点。
在冠心病治疗中，他汀类药物减少致死致残事件主要归因于其降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的作用，而且越来越多的证据表明，进一步地降低LDL-C（强化降脂治疗）在获得心血管保护作用增加的同时能够逆转斑块进展。
1 药物逆转斑块初步探索强化降脂逆转动脉粥样硬化（Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering, REVE RSAL）研究是最早探索他汀逆转斑块研究之一。
REVERSAL研究为随机、双盲、平行组的临床试验,将有冠心病病史, 需行冠状动脉造影或经皮冠脉介入干预的654例患者随机分为阿托伐他汀组（n=253，80 mg/d）和普伐他汀组（n=249，40 mg/d）。
主要终点通过冠状动脉血管内超声（IVUS）定量评估整个冠状动脉斑块总体积（total plaque volume, TPV）在干预前后的18个月的变化百分率。
受试者分别在基线和干预1 8个月后两次行IVUS检查并计算TPV。
结果显示,阿托伐他汀组和普伐他汀组的LDL-C分别下降46 %和25 %（P<0.0001）；达标率（≤100 mg/dl）分别为97 %和67%；与基线比,普伐他汀组的TPV增加2.7%（P=0. 001）,而阿托伐他汀组TPV减少0.4%（P=0.98）,阿托伐他汀组TPV变化与普伐他汀组有显著差别（P=0.0 24）。
上述结果提示强化他汀治疗终止了冠状动脉斑块的进展, 而用标准剂量他汀治疗的研究仅显示斑块的进展延缓。
REVERSAL研究虽然提示他汀类治疗对冠状动脉粥样斑块的有益影响，但由于设计的局限性和偏倚，可能影响到粥样斑块体积的测量，他汀类药物是否能逆转动脉粥样硬化仍为悬而未决的问题。
他汀强化降脂的循证历程
他汀强化降脂的循证历程杨士伟，周玉杰（首都医科大学附属北京安贞医院 心内科，北京 100029）基金项目：国家自然科学基金（81100143）；北京市教委重点项目（KZ201110025031）；首都临床特色应用研究重点项目（Z0005190042811）；北京市科技新星（Z121107002512053）通讯作者：周玉杰 Email：azzyj12@1 他汀——自然界送给人类的完美礼物1976年，日本三共制药公司的生物化学家Endo 经过6000多次科学实验，在真菌（penicillium citrinum ）培养液中偶然提取出了一种新的次生代谢产物——ML-236B ，能够抑制胆固醇合成过程中的限速酶3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A 还原酶（HMG-CoA ），从而使胆固醇的合成减少50%。
ML-236B 后来被命名为康帕丁（compactin ）、美伐他汀（mevastatin ）。
尽管三共制药并没有将其推向市场，但这丝毫掩盖不了Endo 成为“他汀之父”的历史地位，美伐他汀是第一个在自然界中发现的他汀（statins ）。
1987年，美国默克公司通过将美伐他汀化学结构中某个特定碳原子羟基化研制出了第一个半人工合成的他汀——洛伐他汀（lovastatin ）。
之后，普伐他汀（pravastatin ）、辛伐他汀（simvastatin ）、氟伐他汀（fluvastatin ）、阿托伐他汀（atorvastatin ）和瑞舒伐他汀（rosuvastatin ）等一系列他汀类药物相继问世，开创了降脂治疗及心血管预防的新时代，他汀的应用使心血管疾病的死亡率总体下降了20%～30%。
因此，有科学家将这种神奇的药丸称为“超级他汀（super statins ）”、“降低胆固醇的青霉素（penicillin for cholesterol ）”，也被誉为自然界送给人类的完美礼物（a gift from nature ）。
他汀类药物小结
他汀类药物1.1 总体情况他汀类（statins）药物即羟甲戊二酰辅酶A(HMG--CoA)还原酶抑制剂。
目前国内外临床上常用的降血脂药物有：胆汁酸螫合剂、烟酸类、苯氧芳酸衍生物、HMG －CoA还原酶抑制剂等，其中发展得较快的品种首推HMG－CoA还原酶抑制剂。
1987年，默克公司的降血脂药物洛伐他订（lovastatin，Mevacor）获FDA批准上市后，由于疗效显着，副反应少，耐受性好，而受到广泛的好评。
洛伐他汀的开发成功被称为调脂药物研究的里程碑，开创了降血脂药物的崭新阶段。
这是全球第一个批准上市的HMG－CoA还原酶抑制剂。
自从洛伐他汀问世后，先后又有辛伐他汀（Simvastatin，Zocor）、普伐他汀（Pravastatin, Mevalotin）、氟伐他汀（Fluvastatin, Lescol）上市。
第5个上市的是辉瑞公司的阿托伐他汀（AtorvastatinCa，Lipitor），后者为他汀类药物中唯一能明显降低高胆固醇血症病人升高的低密度脂蛋白胆固醇及甘油三酯的药物。
第6个上市的是拜耳公司的西立伐他汀（Cerivatatin，Lipobay），该药于1997年先后在英国和美国上市，但该药因不良反应于2001年8月撤下。
2000年，降血脂药（降胆固醇药）成为全球第二大治疗药物类别，全年销售额达159亿美元，同期增长21％。
2002年，辉瑞公司的阿托伐他汀(立普妥)以年销售额79.7亿美元占据了全球他汀类降血脂药物市场42％的份额，并与最接近它的竞争对手默克公司的辛伐他汀 (舒降之，Zocor)一起位居全球十大销售榜第一、二位。
2004年7月29日，默克（Merck）公司10mg规格的降胆固醇药物辛伐他汀作为非处方药物在英国投放上市，由强生（Johnson & Johnson）公司以商品名Zocor Heart-Pro进行销售至此，英国成为全世界第一个允许他汀类药物作为非处方药物销售的国家。
2010可定-重庆-他汀强效降脂的循证历程
25
20
Байду номын сангаас
16% RR (p=0.005)
阿托伐他汀80 mg 阿托伐他汀
15
10
LDL-C中位下降幅度为 中位下降幅度为42% 中位下降幅度为 LDL-C 达到 mg/dL 达到62 事件发生率 22.4%
‡
%+
* P<0.0005； † P=0.042； ； ；
‡
P=0.051.
Shepherd J et al. N Engl J Med. 1995;333:1301-1307.
CARE：将4S研究的发现延伸至 ： 研究的发现延伸至 具有正常胆固醇水平的冠心病患者
10 5 0 -5
% -10 HDL-C TC LDL-C
• 用法用量
– 口服。本品常用剂量为5mg，一日一次。对于那些需要更强效降低LDL-C的患者可 LDL口服。本品常用剂量为5mg，一日一次。对于那些需要更强效降低LDL 5mg 以考虑10mg一日一次作为起始剂量，如有必要，可在治疗4 10mg一日一次作为起始剂量 以考虑10mg一日一次作为起始剂量，如有必要，可在治疗4周后调整剂量至高一 级剂量水平。本品最大剂量为20mg 不受时间和进食限制。 20mg。 级剂量水平。本品最大剂量为20mg。不受时间和进食限制。
目
录
• 脂质革命进入“他汀”时代 脂质革命进入“他汀” • LDL-C目标的确定：越低越好? 目标的确定：越低越好 目标的确定 • 低达标现状的析因分析 • 如何才能达到 如何才能达到LDL-C的理想目标？ 的理想目标？ 的理想目标
他汀类药物的临床应用进展
他汀类药物的临床应用进展[导读]他汀类药物（statins）即3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制药，能有效地降低胆固醇水平，也已成为预防和治疗冠心病最有效的药物。
近年来临床研究发现他汀类药物还能改善内皮细胞功能，抑制纤维蛋白的产生和血栓形成，改善非动脉硬化性心脏病的他汀类药物（statins）即3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制药，能有效地降低胆固醇水平，也已成为预防和治疗冠心病最有效的药物。
近年来临床研究发现他汀类药物还能改善内皮细胞功能，抑制纤维蛋白的产生和血栓形成，改善非动脉硬化性心脏病的症状，有降低血压、抗炎、抗心律失常等作用。
本文就近年来他汀类药物的临床应用进展简述如下。
1.他汀类药物的降血脂作用他汀又名羟甲基戊二酸单酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，由于HMG-CoA还原酶是合成胆固醇的限速酶，HMG-CoA还原酶抑制剂通过对该酶的特异性竞争抑制，从而使内源性胆固醇合成减少，降低血清中LDL-C及总胆固醇的水平，增强细胞表面低密度脂蛋白（LDL）受体表达，加速血循环中LDL和极低密度脂蛋白（VLDL）残粒清除，是临床治疗高胆固醇血症和高低密度脂蛋白胆固醇血症的首选药物，是临床上疗效明确的调脂药。
有研究显示，口服罗伐他汀5mg可使大多数高脂血症患者血浆中LDL-C水平减少42%～52%，三酰甘油降低16%，总胆固醇降低30%，载脂蛋白B2减少33%，HDL-C提高8%～13%。
多个随机双盲和安慰剂对照的临床研究均证实，他汀类药物能显着降低高脂血症患者的病死率及其心血管事件的发生率。
2.他汀类药物的抗高血压作用临床回顾性分析发现，高血压病患者中，使用他汀类药物患者的血压比不使用者控制的更好，且更易于使血压<140/90mmHg（1mmHg=）。
大多数他汀类药物抗高血压作用的临床研究亦支持Statins的降压作用。
Strazzullo等荟萃分析发现与安慰剂组及其他降脂药比较，他汀类药物可以明显降低高血压病患者的血压；当血压>130/80mmHg时他汀类药物可使收缩压平均降低4mmHg，使舒张压平均降低，基线血压越高其降压作用越明显，并且与血脂变化无关。
5年他汀历程的回顾与启示
24% risk reduction
p<0.0001
0.4
0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 Risk ratio and 95% CI
*Patients could be in more than one vascular event category. **Includes coronary and noncoronary revascularizations. 3
Circulation. 2006; 114:281-288.; N Engl J Med 2005;352:20-8
急性冠脉综合征
A-Z,PROVE-IT,A Tale of Two trials
应何时开始用药：尽早 有无临床效益：有
什么时候开始获得临床益处：4-6个月后
合理的LDL-C目标值：<70mg/dL(?) hs-CRP的价值:<2mg/L(?) 早期PCI的作用: 与强化降脂有协同作用 安全性: 良好
Data on file MSD
2002年 HPS研究结果
血管事件* 辛伐他汀 更好 安慰剂 更好
27% risk reduction
p<0.0001
主要冠脉事件 非致命心梗 冠脉死亡
中风 血管再通** 任一主要血管事件
25% risk reduction
p<0.0001
24% risk reduction
致死性卒中
非致死卒中
24 (1.0)
274 (10.4)
41 (1.7)
280 (11.8)
0.57(0.35, 0.95)
0.87(0.73, 1.03)
0.03
0.11
他汀跟踪报告
他汀发现历程
1976年日本学者远藤等人从黄青霉素菌 中发现一种具有抑制还原酶的物质，它 在动物和人体内具有很强的降低血胆固 醇的效能。
1979年远藤等又从红曲霉菌中分离出一 个更强的还原酶抑制剂MONAOLINK，后经 证实二者都属同一种物质即洛伐他汀。
欧美国家他汀风暴
第一部分 样本分析
1、样本收集
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2、样本基本情况
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3、服用剂量
• 中国航天人毅然肩负起了这份沉甸甸的 责任
• 他汀与硒相辅相成，共同捍卫着人类健 康。然而在地面上二者很难有效复合。
• 太空的特殊环境为他汀和硒的复合提供 坚实的基础。
他汀服用人群 跟踪调查及研究评价
本次调查由中国航天医学应用推广中心发起的，从2007年 7月开始，10月底信息收集工作全部结束，历时三个多月， 调查对象为服用富硒他汀半年以上的用户，调查范围涉及 全国29个地、市。为使本次调查能够全面、准确、客观地 反映调查对象的服用情况，调查要求收集的信息必须包括 定性和定量两个方面的内容，既能反映调查对象服用他汀 后的主观身体感受，又能体现调查对象服用他汀后有关检 测指标的变化情况。
其 他
患病 时长 （年）
有
无
时长 （年）塞Fra bibliotek1579 69.03 800
779 1129 842 706 134 118 180 276 811 109 10.38 530 1049
他汀类药物在高龄患者中的研究进展(全文)
他汀类药物在高龄患者中的研究进展（全文）他汀类药物已被广泛应用于ASCVD的一级预防及二级预防，其不但能有效地降低心血管事件风险，还对改善疾病的预后有一定帮助。
老年人群血脂异常引起的心血管系统危害可能比年轻人更严重，这可能是因为年龄的增长与血脂异常对心血管系统的危害存在叠加效应。
因此高龄老年人的调脂治疗应受到足够重视，不能让年龄成为调脂治疗的阻碍。
本文针对高龄老年人血脂特点、人群特殊性、他汀治疗循证医学证据及他汀类药物的使用情况进行阐述。
1 高龄老年人血脂特点及人群特殊性1）高龄老年人常合并多种疾病，服用药物数量、种类较多，各脏器功能常有不同程度的损伤，调脂药的类型及剂量选择应更谨慎，注意药物之间的相互作用，避免加重患者的不良反应及肝肾功能损害；2）高龄老年人经济水平较低，记忆力减退，用药依从性较差；3）高龄老年人常被大部分研究排除在外，调脂治疗在高龄患者中的获益情况研究较少，争议较多；4）与年轻人相比，他汀类药物对高龄老年人的调脂效果更好，血脂下降幅度更大；5）高龄老年人血脂以轻、中度升高为主，大部分老年人不需要大剂量他汀治疗，仅中、小剂量即能达到预期目标值；6）由于年龄的增长，身体的各个脏器逐渐衰老，是不良反应的好发人群，即使是轻微的药物不良反应都有可能被放大，最终造成难以挽回的结果；7）高龄老年人文化水平通常不高，对疾病及他汀类药物的了解较少，医患沟通效果常不理想；8）高龄老年人大多出行不便，缺少交通工具，难以定期门诊复查。
2 高龄老年人他汀治疗的循证医学证据他汀类药物在ASCVD一、二级预防中的重要地位已得到大量临床证据支持，但是这些研究的纳入人群大多不包括高龄老年人，因此他汀在高龄人群中的研究仍偏少。
JUPITER共纳入了17802例LDL－C＜3.38mmol/L且超敏C－反应蛋白≥2.0mg/L的无心血管病患者，其中70岁以上患者有5695人，研究结果显示瑞舒伐他汀20mg/d组一级终点事件低于安慰剂组。
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30 25
辛伐他汀40mg 安慰剂
26%
%主要血管事件
20
15
10 5 0
60 80 100 120 22%
所有患者
RRR24％ P=0.0001
Circulation. 2006; 114:281-288.; N Engl J Med 2005;352:20-8
急性冠脉综合征
A-Z,PROVE-IT,A Tale of Two trials
应何时开始用药：尽早 有无临床效益：有
什么时候开始获得临床益处：4-6个月后
合理的LDL-C目标值：<70mg/dL(?) hs-CRP的价值:<2mg/L(?) 早期PCI的作用: 与强化降脂有协同作用 安全性: 良好
Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2002;360:7-22.
HPS启示
广泛高危人群的获益
不仅是冠心病患者, 还有中风, 外周血管疾病和糖尿病患 者, 无论其基线血脂水平如何, 都可以从治疗中获益.
更低LDL-C治疗目标值需要继续探索 (从125mg/dL 到77mg/dL)
Years
1138 1149 638 637
Medical therapy
*Unadjusted
PCI + medical therapy
Boden WE et al. N Engl J Med. 2007;356.
稳定性冠心病
HPS研究
高危患者可能存在更低的LDL-C目标
基线*
LDL-C (mg/dl)
糖尿病
糖尿病患者冠心病一级预防临床试验
试验 糖尿病例 数,* 研究总 例数 2,838 2,410 9,795 6,605 降脂药物, mg/d 阿托伐他汀 10 阿托伐他汀 10 非诺贝特 200 洛伐他汀 20–40 ‡ 与安慰剂相比，事件 发生率的变化 % –37 (p=0.001) – 4 (NS) – 19 (p=0.004) CARDS † 2,838 ASPEN† 1,905 FIELD† AFCAPS 7,664 155
研究总例 数
4,444 4,444 4,159 9,014 1,677 13,386 1,255 2,410 2,351 418 9795
降脂药物 mg/d 辛伐他汀 20–40 辛伐他汀 20–40 普伐他汀 40 普伐他汀 40 氟氯伐他汀 80 辛伐他汀 40 阿托伐他汀 20 阿托伐他汀 10 吉非罗齐 1,200 非诺贝特 200 非诺贝特 200
高剂量 vs. 低剂量他汀
关于急性冠脉综合症的两项研究
– PROVE-IT: 阿托伐他汀 80 mg vs. 普伐他汀 40 mg
LDL 62 mg/dl vs. 95 mg/dl 复合终点事件,HR 0.84 (0.74, 0.95), ARR 3.9% 主要源于血管再通发生率的差异 (ARR 2.5%)
– A to Z: 辛伐他汀 80 mg vs. 辛伐他汀 20 mg
LDL 63 mg/dl vs. 77 mg/dl 首要终点无差异: HR 0.89 (0.76,1.04)
急性冠脉综合征
A-Z和PROVE IT对比分析后的结论
(A tale of two trials) 支持ACS患者早期强化他汀降脂治疗; 辛伐他汀与阿托伐他汀对ACS效益相仿; 支持ACS早期强化他汀与PCI并用
更合适的高危治疗策略
起始治疗标准从冠脉事件风险评估到主要血管事件风险 评估
Lancet 2002;360:7-22.
HPS后的他汀临床研究
2002
2002–2007
特殊患者人群的降脂治疗
稳定冠心病患者的治疗策略
粥样斑块的影像学研究
干预新的血脂治疗靶位
HPS后他汀治疗所关注的特殊人群
急性冠脉综合症 糖尿病合并冠心病 终末期肾病患者 高血压患者 近期中风患者 主动脉瓣狭窄 动态ECG示心肌缺血
与安慰剂相比, 事件 发生率的变化 % –55 (p=.002) –42 (p=.001) –25 (p=.05) –19 (NS) –47 (p=.04) –18 (p=.002) – 8 (NS) – 18 (NS) –32 (p=.004) –23 (NS) + 2 (NS)
* 在4D和VA-HIT研究中包括卒中 † 根据病史 ‡ 根据病史或血糖126 mg/dL ¶ 在糖尿病患者中的前瞻性研究; 其他为亚群分析
从HPS到HPS-THRIVE (5年他汀历程的回顾与启示)
HPS2-THRIVE:研究设计Treating HDL To Reduce Vascular Events Study
MK-0524A 2g (+ 辛伐他汀 40 mg 或 依则麦布/辛伐他汀10/40 mg)
不能耐受MK-0524A 2g的患者: 反向滴定到1g. 非盲活性药物洗脱 MK-0524A MK-0524A * 周 -12 to-16
*治疗效果使用COX比率风险模型对地域、入选时的事件、从入选时事件开始的 时间、性别和基线年龄均进行了预设分析调整
N Engl J Med 2006;355:549-59.
特殊人群降脂治疗小结
HPS之后5年的众多血脂研究进一步肯定了以下这些特殊 人群降脂治疗的获益: 特殊人群 急性冠脉综合征 糖尿病 证据 A-Z, PROVE-IT 4S, HPS 备注 大剂量早期强化 他汀品牌和剂量 选择
§ 1或2型糖尿病 || 血管影像学研究 苯氧酸类药物临床试验表示为红色
中风
近期中风患者：SPARCL研究
阿托伐他汀80mg减少缺血性中风的同时可能增加出血性中风危险
阿托伐他汀
N(%)
安慰剂
N(%)
HR
(95%CI)*
P值
首要终点
主要终点 265 (11.2) 311 (13.1) 0.84(0.71, 0.99) 0.03
高剂量 vs. 低剂量他汀
关于稳定性冠心病的两项研究
TNT: 阿托伐他汀 80 mg vs. 阿托伐他汀 10 mg
LDL 77 mg/dl vs. 101 mg/dl 首要终点HR 0.78 (0.69, 0.89), ARR 2.2% 总死亡 HR= 1.0; 主要减少的事件= 非致命心梗
IDEAL: 阿托伐他汀 80 mg vs. 辛伐他汀 20 mg
0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4
140
160
Risk ratio and 95% CI
平均LDL-C水平(mg/dl)
*LDL-C <100 mg/dl is the optimal target level set by the National Cholesterol Education Program (NCEP) ATP III. The other two LDL-C ranges were defined prior to randomization and were based on NCEP guidelines. Adapted from MRC/BHF Heart Protection Study Final Results. Presented at the European Atherosclerosis Society. Salzburg, Austria, July 2002 (); Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults JAMA 2001;285:2486-2497.
p<0.0001
24% risk reduction
p<0.0001
0.4
0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 Risk ratio and 95% CI
*Patients could be in more than one vascular event category. **Includes coronary and noncoronary revascularizations. 3
LDL 81 mg/dl vs. 104 mg/dl HR 0.89 (0.78, 1.01), 无统计学显著意义. ARR 1.1% 复合终点 HR = 0.87 (0.77, 0.98), ARR 3.6%, 主要源于血管再通减少3.7%
冠心病, 冠心病高危患者( 糖尿病,中风, 高血压, 外周血管疾 病), 低胆固醇高危患者, 老年高危 患者, 女性高危患者. —与HPS研究完全一致
入选患者:
研究假说： 辛伐他汀40mg降低LDL-C40%的基础上, MK0524A1-2g升高HDL-C达20％，进一步减少HPS 主要研究患者群主要血管事件20％
糖尿病
糖尿病患者冠心病二级预防的临床试验
试验 4S Reanalysis CARE LIPID LIPS § HPS § 4D ¶ ASPEN VA-HIT ¶ DAIS ¶ || FIELD ¶
糖尿病病例 数
202† 483‡ 586† 1,077‡ 202† 3,051† 1,255† 505 † 769‡ 418† 2,131
中的他汀临床研究
2002
2002–2007
特殊患者人群的降脂治疗
稳定冠心病患者的治疗策略
粥样斑块的影像学研究
干预新的血脂治疗靶位
稳定性冠心病
COURAGE研究
证实药物治疗在稳定性冠心病治疗中的基石地位
1.0