药物设计合成03244
第二章药物合成工艺路线的设计与选择-1.
H2N
H
H
S CH3
(CH3) 3Si [(CH3) 3SiNH] 2CO
H H N
NH2 . HCl H S CH3 OSi(CH3) 3 NH2 (2-11) Cl O / 吡啶
NH2
H H N
H
S CH3 OSi(CH3) 3
N O COOH (2-9)
N O O
O O
N O
NH2 T EA/CH3OH O
切断（disconnection）：目标化合物结构剖析的一 种处理方法，想象在目标分子中有价键被打断，形 成碎片，进而推出合成所需要的原料。 切断的方式有均裂和异裂两种，即切成自由基形式 或电正性、电负性形式，后者更为常用。 切断的部位极为重要，原则是“能合的地方才能 切”，合是目的，切是手段，与 200 余种常用的有 机反应相对应。
第二章 药物合成工艺路线的 设计和选择
掌握药物合成路线设计的基本方法，分子拆 开技巧，逆合成法的运用；药物工艺路线的 评价与选择的原则和方法 难点重点：药物计的意义；
一、基本知识
（一）工艺路线
一个化学合成药物往往可通过多种不同的合成途径 制备，通常将具有工业生产价值的合成途径称为该 药物的工艺路线。 在化学合成药物的工艺研究中，首先是工艺路线的 设计和选择，以确定一条经济而有效的生产工艺路 线。
（三）合成路线设计的基本策略
药物合成工艺路线设计属于有机合成化学中的一个 分支，从使用的原料来分，有机合成可分为全合成 和半合成两类 。 半合成（semi synthesis）：由具有一定基本结构的 天然产物经化学结构改造和物理处理过程制得复杂 化合物的过程。 全合成（total synthesis）：以化学结构简单的化工 产品为起始原料，经过一系列化学反应和物理处理 过程制得复杂化合物的过程 。
药物合成原理及第一章
现代有机药物合成化学(有
机合成化学)在生命科学中占据极 其重要的地位，它的发展将没有 终点，并将永远不会有终点。
药物合成化学家所面临的任 务是层出不穷的，要承担所面临 的重任，必须：
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*有深厚的有机合成理论基础;
熟悉并掌握药物合成原理;
*不断汲取新知识、新信息；
*敢于并善于动手作大量实验，
药物合成原理 （有机合成）
药学理科基地班专业基础课
整理课件
主要教学参考书：
1、闻 韧 等编，药物合成反应，化学 工业出版社，2003; 2、Knipe, A. C.; Watts, W. E. Organic Reaction Mechanisms, 1997. John Wiley & Sons, Ltd, 2001(电子版).
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3、药物合成方法是实验结果规律和理论 的总结，有机药物合成方法发展，即不 断有新方法的诞生，成为有机合成方面 的最活跃的领域，有机合成设计己构成 一门新的分支学科。合成方法的发展受 到以下诸方面的促进与影响：
上述六大技术如果缺少一二个，人 类照样生存，但如没有合成氨和尿素的 技术，世界60亿人口有一半要饿死。没 有合成抗生素和新药物，人类平均寿命 要缩短25年。没有合成纤维、合成橡胶、 合成塑料，人类生活要受到很大影响。 没有合成大量新分子新材料，上述六大 技术根本无法实现。
我们应该理直气壮地大力宣传20世纪 有七大技术，第一是化学合成技术。
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Me H
Me O OO H O Me
O
青蒿素
整理课件
Me OMe O
OMe
NO
OH H
O
OMe
HO Me
O OTBSO MeO H
化学中的药物设计与合成
化学中的药物设计与合成药物设计和合成是化学中一个重要的领域，它涉及到生命科学、医学和化学等多个学科的知识。
药物是治疗和预防疾病的重要手段，很多人在吃药时，往往会想知道这种药是如何设计和合成出来的。
下面，本文将介绍药物设计和合成的基本原理、方法和相关进展。
一、药物设计药物设计是指通过一系列的计算机辅助方法来构建小分子化合物，以获得一定的药理活性，并达到治疗或预防疾病的目的。
药物设计中的关键是找到具有特定生化功能的小分子化合物，这些分子需要具备化学稳定性和亲水性等特性，可以在生物体内起到必要的作用。
根据目标分子的理化特性和三维结构，药物设计可以分为结构基础模型、药效团模型、活性位模型、构象灵敏性模型等不同类型。
其中，药效团是指小分子化合物中能够与目标分子的靶点相互作用并发生改变的结构和化学基团。
药效团的发现是药物设计的核心环节之一，对于后续的药物筛选和开发具有重要的意义。
药物设计的方法有很多种，其中经典的方法是药效团指导法和分子对接法。
药效团指导法是通过寻找结构和分子中的化学基团来发现与目标分子相互作用的关键结构。
而分子对接法是一种计算机辅助的方法，是在药效团指导法基础上发展起来的，通过计算目标分子和小分子化合物之间的相互作用，来预测其药理活性。
二、药物合成药物合成是将有效的药物分子合成出来的过程，需要运用化学原理和技术方法来实现。
药物合成的难度和复杂程度因药物分子的不同而有所不同，合成一个新药物常常需要多年的时间和大量的研究投入。
药物合成的目的是合成出稳定、安全、有效的药物分子，并通过优化合成方法和工艺来提高药物的质量和产量。
药物合成的基本原理是有机化学反应，包括酯化、加成、氧化还原、缩合等多种反应类型。
药物合成需要选择适当的反应条件和反应物，以达到高效、高选择性的合成过程。
在药物合成过程中，还需要进行各种分析和检验，以确保选定的合成方式和工艺具有优良的药物品质。
药物合成技术的发展具有重要的意义，在医药领域中，各种合成方法和技术的新颖性和可持续性也在不断得到改进和发展。
药物设计课件药物设计原理和方法
利用人工智能技术预测和优化药物与靶点的相互 作用，提高药物设计的效率和成功率。
免疫疗法
利用免疫系统攻击疾病细胞，提高药物的特异性 和疗效，减少毒副作用。
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药物设计的原理
药物与生物体的相互作用原理
药物与受体相互作用
药物通过与生物体内的受体结合，产生药理 作用。了解受体结构和性质是药物设计的关 键。
药物与酶相互作用
药物也可以通过抑制或激活酶的活性来发挥作用。 这涉及到酶的结构和动力学性质。
药物与免疫系统相互作用
一些药物通过影响免疫系统的功能来发挥作 用，这涉及到免疫细胞和分子的相互作用。
药物设计课件药物 设计原理和方法
目录
• 药物设计概述 • 药物设计的原理 • 药物设计的方法 • 药物设计的实践应用 • 药物设计的挑战与未来发展
01
CATALOGUE
药物设计概述
药物设计的定义和重要性
药物设计的定义
药物设计是根据已知的生物活性分子结构特征和生物靶点（受体或酶）的三维 结构信息，设计出具有治疗活性的新分子实体（先导化合物）的过程。
03
CATALOGUE
药物设计的方法
基于结构的药物设计
总结词
基于结构药物设计是根据已知的靶点结构，通过设计或优化小分子化合物，使其与靶点结合并发挥药效的过程。
详细描述
基于结构的药物设计依赖于X射线晶体学、核磁共振和其他结构生物学技术获得的靶点结构信息。通过模拟小分 子与靶点的相互作用，设计出与靶点结合的小分子化合物。这种方法有助于提高药物设计的针对性和成功率。
已有药物的改良
通过对已有药物的化学结构进行 修饰和改造，提高药物的疗效、 降低副作用或改变药物作用机制 。
药物设计合成PPT课件
05
药物设计合成的伦理与社会责任
新药研发的伦理考量
01
02
03
尊重受试者权利
确保受试者在药物研发过 程中的人身权利不受侵犯， 包括知情同意、隐私保护 和无伤害原则。
公平公正原则
确保新药研发的利益和风 险在所有受试者之间公平 分配，避免任何形式的歧 视和偏见。
结构生物学方法
利用结构生物学方法解析药物与靶点的相互作用，有 助于设计出选择性更高的药物。
计算机辅助药物设计
利用计算机模拟药物与靶点的相互作用，有助于预测 药物的活性并优化药物的结构。
降低药物的副作用
毒理学研究
深入研究药物的毒理学性质，了解药物的副作用 和毒性反应。
药代动力学研究
研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程， 有助于优化药物的剂量和给药方式。
制病毒的RNA聚合酶，从而有效抑制病毒 的复制。同时，瑞德西韦还具有口服生物利
用度高、药效持久等优点。
神经药物的发现与设计
神经药物的发现与设计
神经系统疾病的发病率逐年上升，神经药物 的研发成为医药领域的重要课题。通过药物 设计合成，科学家们能够针对神经系统疾病 的特点，开发出具有针对性的药物，有效线晶体学、核磁共振等结构生物学技术获取的靶点结构信息，通过计 算机模拟和分子动力学模拟等技术，预测小分子与靶点的结合模式，从而设计出具有高亲和力和选择 性的药物候选物。
基于片段的药物设计
总结词
基于片段的药物设计是一种基于小分子片段的药物设计方法，通过将小分子片段组装成 完整的药物分子。
利益共享原则
确保受试者和社会共同分 享新药研发的成果和利益， 包括知识产权和商业利益。
卡维地洛中间体的设计与合成实验报告
卡维地洛中间体的设计与合成实验报告一、引言卡维地洛是一种抗癫痫药物，其分子结构中含有卡维地洛中间体。
卡维地洛中间体是卡维地洛合成过程中的重要中间体，也是卡维地洛合成的关键步骤之一。
因此，对卡维地洛中间体的设计与合成具有重要的意义。
本实验旨在通过合理的分子设计和合成路线，快速、高效地合成卡维地洛中间体，并通过实验验证其结构和性质。
二、实验设计1.分子设计卡维地洛中间体的分子结构中含有苯环和噻唑环，因此我们选择苯乙酸和4-氨基-2-溴噻唑为原料，通过偶联反应合成卡维地洛中间体。
以下是卡维地洛中间体的分子结构：2.实验步骤（1）合成4-氨基-2-溴噻唑4-氨基-2-溴噻唑的合成方法如下：取一烧杯，加入苯乙酸（2.0 g）、4-氨基-2-溴噻唑（2.4 g）、乙酸（5 mL）和亚铁氯化钾（0.4 g），搅拌至完全混合。
将烧杯放入沸水中加热反应2小时，然后用水冷却至室温。
将反应混合物过滤，过滤液中的固体用少量的水再次洗涤，得到白色固体4-氨基-2-溴噻唑。
（2）合成卡维地洛中间体卡维地洛中间体的合成方法如下：取一烧杯，加入4-氨基-2-溴噻唑（2.0 g）、碳酸钠（0.2 g）、三氯甲烷（20 mL）和碘甲烷（2.0 mL），搅拌至完全混合。
将烧杯放入沸水中加热反应4小时，然后用水冷却至室温。
将反应混合物过滤，过滤液中的固体用少量的乙醇再次洗涤，得到白色固体卡维地洛中间体。
（3）实验验证通过核磁共振光谱（NMR）和质谱（MS）对合成的卡维地洛中间体进行结构和纯度分析。
三、实验结果1.实验数据（1）核磁共振光谱（2）质谱2.实验讨论从核磁共振光谱和质谱数据可以看出，我们成功地合成了卡维地洛中间体。
其中，核磁共振光谱中的信号与卡维地洛中间体的结构相符，质谱中的峰对应的分子离子峰表明分子的分子量符合预期。
此外，实验中得到的产物结晶纯度较高。
四、结论我们通过偶联反应合成了卡维地洛中间体，实验结果表明，该方法合成的卡维地洛中间体纯度较高，结构与预期相符。
药物合成设计逆合成法
NaOH C(CH3)3
HN N CH2
C(CH3)3 T M 5 b
C(CH3)3
Cl
CH2 Cl P9h0H。,CZ,n8Chl2 Cl
CH2
T M 5 a + T M 5 b Na2CO3/PhH 2HCl T M 5
NBS Cl
CH Br TM5a
思考题： AcN
OC H 2C H 2N H 2.H C l AcN
O
FGI
OH
O H
F G I
C H 2N H 2
O H C N
（2）逆向官能团添加 （FGA)
O
F G A
（2）逆向官能团除去 （FGR)
CH3
Br
Br FGR
CH3
CH3
??
P h
NH2
NH2
B r
CH3
CH3
CH3
O
FGA
O CO2Et
OF G R P h O
O O
官能团转化的主要目的是：
① 使目标分子变换成一种更易合成的前体化合物或易得的原料； ② 为作逆向的切断、连接或重排等逆合成分析，首先须经过官能团转化 把目标分子变换成必要的形式； ③ 添加导向基如活化基、钝化基、阻断基和保护基等，以提高化学、区 域或立体选择性。
OHHO
HOAc Ph H2SO4
TM4
例5： 逆合成分析：
Cl
CH N
N CH2
C(CH3)3 2 HCl
TM5 (安 其 敏 ）
FGI
Cl
CH
+ HN N CH2
C(CH3)3
Br TM5a
FGR
TM5b FGI
药物合成反应(全)
ONa NH
HCl
C2H5 C2H5 O
盐酸普鲁卡因（ProcaineHydrochloride)的合成
盐酸普鲁卡因为局部麻醉药，作用强，毒性低
临床上主要用于浸润、脊椎及传导麻醉 化学名为对氨基苯甲酸2-二乙胺基乙酯盐酸盐 化学结构式为：
H2N COOCH2CH2N(C2H5)2 . HCl
NH2
合成路线如下
CH3 + Na2Cr2O7 + H2SO4 NO2 COOH H2SO4 NO2 COOC2H5 COOH
+ Na2SO4 + Cr2(SO4)3 + H2O
+ C2H5OH
NO2 COOC2H5
+ H2O
NO2 COOC2H5
+ Fe + H2O
NO2 NH2
+ Fe3O4
巴比妥（Barbital）的合成
Ph--C-CH3 Br Ph-CH2CH 2Br
二、卤化氢对不饱和烃的加成反应 2 HX对炔烃得加成
H3 C C
H
Ph C Cl +
H C H3 C C
Ph
CH 3-C
C-Ph
HCl
Cl
Ph H3C H2C C Cl Cl
第二节
烃类的卤代反应
一、脂肪烃的卤取代反应
Ar-CH3
NBS
Ar-CH2Br
H H C C OH NHCOCHCl2 HO Cl2CHCOHN C C H H NO2 NO2
二醇
分子中有两个手性碳， 有四个旋光异构体。
CH2OH 1S,2R (-)
NO2
CH2OH 1R,2S (+)
药物合成设计-逆合成分析(d)
数据挖掘和分析：利用人工智能技术对大量合成数据进 行挖掘和分析，发现新的合成规律和优化策略。
前景
预测和优化新药物合成：利用人工智能技术预测和优化 新药物分子的合成路径和条件，加速药物研发进程。
智能化逆合成分析平台：开发智能化逆合成分析平台， 为药物合成设计和生产提供更加全面和高效的服务。
THANK YOU
分析目标分子中各原子的连接方式，找出可能的 切断位点。 运用逆向思维，设计出合理的合成路线。
切断策略与目标分子结构的关联
1
根据目标分子的结构特征，选择合适的切断策略。
2
分析切断后得到的片段是否易于合成，以及是否 能够通过连接得到目标分子。
3
考虑切断位点对合成步骤的影响，优化合成路线。
选择切断位点的原则
02
考虑切断位点后中间体的稳定性和可制备性，以及后续合成的
可操作性。
确定切断位点后中间体的保护基团和去保护基团的策略，以确
03
保合成的顺利进行。
逆向合成路线的规划
01
02
03
根据切断位点，设计出 合理的逆向合成路线， 包括中间体的合成、转
化和重组等步骤。
考虑合成路线的效率和 经济性，选择合适的反 应条件和原料来源，降
04
成功合成：按照逆合成分析的路径，成功合成了目标抗癌药物，并对 其进行了结构确证和质量控制。
实例二：某抗生素药物的逆合成分析
目标分子
某抗生素药物
合成路径
通过逆向思维，确定了从原料到目标抗生 素的合成路径，涉及多步亲核取代、氧反应和选择性氧化，这些 步骤需要使用特定的催化剂和严格控制反 应条件。
目标分物的结构分析
确定目标分子的分子式和结构式， 分析其官能团和化学键的特点。
药物设计学课件 第四章 药物设计原理和方法
拼合原理 局部修饰 生物电子等排 本章内容 前药原理 软药设计 是药物设计的基本原理和方法，属于先导化合物优化
目的
通过化学操作和生物学评价，发现决定药理作用的药效团、药效片 段或基本结构，最终得到高效、低副作用、具有特异性并且易服 用、化学稳定、方便易得的目标物。
第一节 药物设计的基本原则
上述两个化合物对蛋白激酶显示出强的抑制作用
Piceatannol对蛋白质丝氨酸激酶具有抑制作用，可用于白血病治疗，研究发 现，其对称性异构体的活性提高了4倍。
OH OH OH Piceatannol HO
OH OH
HO
C2对称轴
OH
Piceatannol异构体
2.3 存在的问题
利用拼合原理进行药物设计虽然有许多成功的例证，但仍存在一些问 题，主要包括以下几点： 1. 相对于单活性化合物而言，拼合设计困难很大，成功率较低； 2. 药物经拼合后结构改变，不再被受体所识别和结合，导致生成无活性 的产物，有时甚至导致完全相反的结果； 3. 两者的拼合有可能导致无法预知的毒副作用，导致研究失败； 4. 拼合的两部分的活性强度匹配程度，特别是对两个受体分别呈激动或 拮抗作用的拼合物难以在作用强度上达到真正的适配 拼合方法在心血管系统和胃肠道系统药物方面应用较多，在中枢神经系 统方面应用较少
Cl H N N N N N N Cl N N Cl
苯海拉明
苯甲嗪
氯环嗪
甲氯嗪
3.3 不饱和基团的引入
生物活性分子中引入多重键可改变分子的电性、立体化学性质、分子构 型和构象等，从而影响药物的生物活性、代谢以及毒性。引入多重键的具体 方法有：在饱和链上引入双键；形成插烯物，如插入乙烯基，乙炔基、亚氨 基、苯基、芳杂环等。
【源版】药物合成设计教程-修2
被切断的键表示：
O
O
H2N
OC2H5
H2N
+
+
- OC2H5
表示通过一定的化学反应，可以从后者得到前者，它 与合成正向反应“ ”表示的意思恰好相反。
2.3.2 逆向切断、逆向连接及逆向重排
逆向连接(Antithetical connection，简称Con)：将目标 分子中两个适当的碳原子用新的化学键连接起来：
NO2
NO
NHOH
2.1 逆合成法
氰基吡咯烷硫酮142可能的多条合成路线：
CH3
H3C
Br +
HC 150 H3C CH3
CO2C2H5
B
CO2C2H5
H3C CH3
H3C CH3 CO2C2H5 CO2C2H5
HC 151 H3C CH3
+
H3O
H3C CH3
NH3
CO2C2H5
HC 152
指在不改变目标分子基本骨架的前提下变换官能团的 的性质或位置，分为以下三种情况：
逆向官能团互换(Antithetical Functional Group Interconversion，简称FGI)：仅仅变换官能团的种类， 而不改变其位置：
H5C2OOC H3C
FGI CH2CH3
Br H3C
一般来说，理想、完善的合成路线应符合如下原则： ① 收率高； ② 合成路线短(直接关系到合成路线的价值)； ③ 原料、试剂等宜立足于本国，来源丰富；
2.1 逆合成法
④ 尽可能使用毒性较小者，所用试剂应易于回收重复 使用； ⑤ 力求采用易于实现的反应条件和反应设备； ⑥ 能源消耗低； ⑦ 一项优秀的合成设计应该包括三废的治理和综合利 用变废为宝。