31.缓控迟释制剂

（一）胃定位释药系统
1.胃内漂浮片
组成：亲水凝胶+固体脂肪
2.胃壁黏附片
生物黏附辅料：carbopol, HPC, CMC-Na, 壳聚糖；半胱氨酸修饰壳聚糖。
（二）结肠定位释药系统
口服结肠定位释药系统(OCDDS)是指用适当
方法使药物口服后避免在胃、十二指肠、空
肠和回肠前端释放药物，运送到回盲肠部后
三、释药机理 （一）溶出原理
溶出速度慢的药物显示出缓释的性质。根据 Noyes-Whitney溶出速度公式，通过减少药 物的溶解度，增大药物的粒径，以降低药物 的溶出速度，达到长效作用。 具体方法： 1.制成溶解度小的盐或酯 2.与高分子化合物生成难溶性盐 3.控制粒子大小
（二）扩散原理
以扩散为主的缓、控释制剂，药物首先溶 解成溶液后再从制剂中扩散出来进入体液， 其释药受扩散速率的控制。药物的释放以 扩散为主的结构有以下几种： 1.水不溶性包衣膜 2.含水性孔道的包衣膜 3.骨架型的药物扩散
（二）缓控释制剂的设计要求
1.药物的选择


适于t1/2为2~8h药物；
许多限制已被突破 t1/2 ＜1h(硝酸甘油) 或＞12h(地西泮)药物 肝首过作用较强药物：美托洛尔、普罗帕酮 抗菌药：头孢氨苄缓释胶囊 成瘾性药物：吗啡 剂量很大、药效剧烈、溶解吸收差、剂量要求精密调节、 抗菌效果依靠峰浓度抗生素等，一般不宜制成缓控释制 剂。
（二）膜控型缓控释制剂 1.微孔膜包衣片：EC, CA, EVA, 丙烯酸树脂 2.膜控释小片：3mm，包衣，装胶囊
3.肠溶膜控释片：Eudragit L, S
4.膜控释小丸：同包衣片5.渗透泵片：
（三）渗透泵型控释制剂
药物 半透膜材料：CA, EC 渗透压活性物质：氯化钠、乳糖、果糖、 葡萄糖、甘露糖 助推剂：聚羟甲基丙烯酸烷基酯、PVP
2.生物利用度（bioavailability)

缓控释制剂的相对生物利用度一般应在普通制 剂80%~120%的范围内。
若药物吸收部位主要在胃和小肠，宜设计每12h 服一次，若药物在结肠也有吸收，则可考虑每 24h服一次。

3.峰浓度与谷浓度之比
缓控释制剂稳态时峰浓度与谷浓度之比应小于普通 制剂。根据此项要求，一般半衰期短、治疗指数窄 的药物，可设计每12h服一次，而半衰期长的或治 疗指数宽的药物则可24h服一次。
（三）体内外相关性

系指体内吸收相的吸收曲线与体外释放曲线之间 对应的各个时间点回归，得到直线回归的相关系
数符合要求，即可认为具有相关性。

体内外相关性试验反映缓控释制剂整个体外释放
曲线与整个血药浓度-时间曲线之间的关系。

只有当体内外具有相关性，才能通过体外释放曲
线预测体内情况。
研究方法：
1.体内-体外相关性的建立
2. 压制包衣技术 半渗透型脉冲制剂：蜡类加致孔剂 溶蚀型脉冲制剂：低粘度羟丙甲纤维素 膨胀型脉冲制剂：高粘度的HPMC，羟 乙基纤维素（HEC）等。
3.半包衣双层脉冲片
（三）定时脉冲塞胶囊剂

组成：水不溶性胶囊壳体、 药物贮库、定时塞、水溶性 胶囊帽。 柱塞有膨胀型、溶蚀型和酶 降解型等。 酶降解型柱塞有单层和双层 两种。单层塞由底物和酶组 成，双层柱塞由底物层和酶 层组成。
第三节 择时与定位释药系统
口服择时释药系统（oral
chronopharmacologic drug delivery system)就是根据人体的生物节律变化特点， 按照生理和治疗的需要而定时定量释药的一 种新型给药系统。
口服定位释药系统（oral
site-specific drug delivery system）是指口服后能将药物选择 性的输送到胃肠道某一特定部位，以速释、 缓释或控制释放药物的剂型。
二、缓控释制剂的辅料
缓、控释制剂中多以高分子化合物作为阻
滞剂(retardants)控制药物的释放速度。其 阻滞方式有骨架型、包衣膜型和增稠剂等。
1.骨架型阻滞材料
（1）亲水性(hydrogel)凝胶骨架材料：①天然：海 藻酸钠、琼脂、西黄芪胶；②纤维素类： HPMC,MC,HEC,CMC-Na；③非纤维素多糖：壳 聚糖、半乳糖甘露聚糖；④乙烯聚合物： carbopol，PVA。 （2）非溶蚀(non-erodible)骨架材料：EC、聚甲基 丙烯酸甲酯、聚乙烯、聚丙烯、乙烯-醋酸乙烯共 聚物、硅橡胶等。 （3）生物溶蚀性(bioerodible)骨架材料：蜂蜡、巴 西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇、硬脂酸、单硬 脂酸甘油酯等。
（二）体内生物利用度和生物等效性
《中国药典》规定缓控释制剂的生物利用度
与生物等效性试验应在单次给药与多次给药 两种条件下进行。
单次给药（双周期交叉）比较受试者于空腹
状态下服用缓控释制剂动力学特征。
多次给药比较受试制剂与参比制剂多次连续
用药达稳态时，药物的吸收程度、稳态血浓 和波动情况。


二、口服定位释药系统
包括：

胃定位释药系统 结肠定位释药系统 小肠定位释药系统
目的：
①改善药物在胃肠道的吸收，避免其在胃 肠生理环境下失活，如蛋白质、肽类药 物制成结肠定位释药系统； ②治疗胃肠道的局部疾病，可提高疗效、 减少剂量，降低全身性副作用； ③改善缓释、控释制剂因受胃肠运动影响 而造成的药物吸收不完全、个体差异大 等现象。
有时可能因为结肠病变或细菌作用，其pH低
（1）体外累积释放率-时间的释放曲线
（2）体内吸收率-时间的吸收曲线 2.体内-体外相关性检验

当体外药物释放为体内药物吸收的限速因素时， 可利用线性最小二乘法回归原理，将同批试样体 外释放曲线和体内吸收曲线上相对应的各个时间 点的释放率和吸收率回归，得直线方程。如果直 线的相关系数大于临界相关系数（P<0.01），可 确定体内外相关。
1. 减少给药次数； 2. 血药浓度平稳； 3. 作用时间持久； 4. 节省药物用量。 5. 剂量调节灵活性低，成本高
不宜制成缓控释制剂的药物
1. 药效甚剧而剂量要求特别精确的药物。
2. t1/2 很短(＜1h) 或很长(＞24h)药物 3. 一次剂量本身很大的药物（＞1g） 4. 溶解困难或吸收很差的药物 5. 有特定部位主动吸收药物 6. 肝首过作用较强药物。 破坏↑ 7. 抗菌药
释放药物而发挥局部和全身治疗作用的一种
给药系统，是一种定位在结肠释药的制剂。
结肠定位释药系统的优点：
①提高结肠局部药物浓度，提高药效，有利于治 疗结肠部位病变，如Crohn’s病、溃疡性结肠炎、 结肠癌和便秘等； ②结肠给药可避免首过效应； ③结肠部位酶活性低，有利于多肽、蛋白质类大 分子药物的吸收； ④固体制剂在结肠中的转运时间很长，可达 20~30h，因此OCDDS的研究对缓、控释制剂， 特别是日服一次的制剂的开发具有指导意义。

控释(controlled release)制剂系指药物能在预定 的时间内自动以预定速度释放，使血药浓度长时 间恒定维持在有效浓度范围的制剂。零级
迟释(delayed-release)制剂：指延迟药物释放的 一类制剂，包括肠溶制剂、结肠定位制剂和脉冲 制剂等。

各类制剂药-时曲线
缓控释制剂的特点:
（二）包衣脉冲释药制剂 1. 膜包衣技术
（1）膜包衣定时爆释系统（timecontrolled explosion system） 是用外层膜和膜内崩解物质控制水 进入膜，使崩解物质崩解而胀破膜 的时间来控制药物的释放时间。 （2）包衣膜溶蚀型脉冲释药系统 （corrosion pulsed-release system） 可采用普通片薄膜包衣技术制成。
（四）渗透压机制
利用该原理制成的控释制剂，能均匀恒速
地释放药物，比骨架型缓释制剂更为优越。
（激光或高速机械钻）
（水溶性药物和水溶性聚 合物或其他辅料）
（水不溶性聚合物）
只要膜内药物维持饱和溶液状态，释药
速率恒定，即以零级速率释放药物。
胃肠液中的离子不会渗透入半透膜，故
ห้องสมุดไป่ตู้
渗透泵型片剂的释药速率与pH值无关， 在胃中与肠中的释药速率相等。
2.释包衣材料有：
（1）不溶性材料：EC, CA, 丙烯酸树脂； （2）肠溶性材料：CAP, HPMCP, 羟丙甲纤维素琥 珀酸酯(HPM-CAS), 丙烯酸树脂L、S型等。
3.增稠剂(thickener)：

是一类水溶性高分子材料，主要用于液体制剂。 常用的有明胶、PVP、CMC、PVA、右旋糖酐 等。
常见的缓控释制剂
一、缓控释制剂设计原则
（一）缓控释制剂设计应考虑的因素
1.理化因素 （1）剂量大小：最大单剂量0.5~1.0g （2）药物的理化性质 药物的溶解度、pKa、分配系数 （3）胃肠道稳定性：酸碱、酶、细菌分解
2. 生物因素
（1）生物半衰期 半衰期＜1h 或 半衰期＞24h 的药物不适宜 制成缓释制剂。 （2）药物的吸收 缓释制剂的释药速度必须比吸收速度慢，释 放速度常数控制在0.17-0.23h-1。本身吸收常数 小的药物，不太适宜制成缓释制剂。 （3）代谢 肠壁酶有饱和性，在吸收前有代谢作用的药 物制成缓释剂型，生物利用度都会降低。
一、口服择时释药系统
包括：
渗透泵脉冲释药制剂 包衣脉冲释药制剂 定时脉冲塞胶囊剂
（一）渗透泵脉冲释药制剂
渗透泵定时释药系统是用渗透泵技术制备
的定时释药制剂。
如美国上市产品Covera-HS，其主药为盐
酸维拉帕米。该药在晚上临睡前服用，次 日清晨3∶00左右患者体内儿茶酚胺水平增 高时释放一个脉冲剂量的药物，十分符合 该病节律变化的需要。
储库型，零级释放 不呈零级释放， 符合Higuchi方程
利用扩散原理达到缓控释作用的方法：
1.包衣 2.制成微囊 3.制成不溶性骨架片剂 4.制成植入剂 5. 制成经皮吸收制剂 6.制成乳剂：W/O，注射剂 7.增加黏度以减少扩散速度：注射剂
（三）溶蚀与扩散相结合
释药系统绝大多数取决于溶出或扩散，但某 些骨架型制剂，骨架本身也处于溶蚀的过程， 结果使药物扩散的路径长度改变，形成移动 界面扩散系统。 此类系统的优点在于材料的生物溶蚀性能不 会最后形成空骨架，缺点则是由于影响因素 多，其释药动力学较难控制。
OCDDS的类型：
1. 时间控制型OCDDS
用适当方法制备具有一定时滞即口服后
5~12h开始释放药物，可达结肠靶向转 运的目的。
2.pH依赖型OCDDS
是利用在结肠较高pH值环境下溶解的pH依
赖性高分子聚合物（如聚丙烯酸树酯、醋酸 纤维素肽酸酯等），使药物在结肠部位发挥 疗效。 3.时控和pH依赖型OCDDS
此类系统的优点在于其理论上可以实现
零级释放，且释放与药物的性质无关， 缺点是造价贵，质控指标严。
（五）离子交换作用
药树脂 阳树脂结合有机胺盐 阴树脂结合羧酸盐、磺酸盐


树脂+—药物- + X树脂- —药物+ + Y+
树脂+—X- + 药物树脂- —Y+ + 药物+
四、缓控释制剂简介
（一）骨架型缓控释制剂 （1）亲水性凝胶骨架片：HPMC；MC, CMC-Na，HEC （2）蜡质类骨架片：蜂蜡、巴西棕榈蜡、硬 脂醇、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯等 （3）不溶性骨架片：EC, CA, 丙烯酸树脂 （4）骨架型小丸：凝胶、蜡质、不溶性
第十九章
缓控迟释制剂
第一节
第一代 第二代 第三代 第四代
概述
药物传递系统 DDS
普通制剂 缓释制剂、肠溶制剂 控释制剂 靶向制剂
DDS类型 1. 速度控制型：缓释、控释、延迟释药 2. 方向控制型：靶向、定位 3. 应答式给药系统：外调试、自调试
第二节 缓释、控释给药系统

缓释 (sustained-release)制剂系指用药后能在 较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂。 一级
组成
五、质量评价
（一）体外释放度试验
1.释放度试验方法 溶剂：脱气纯化水，稀盐酸、磷酸盐缓冲液。 溶剂量不少于形成饱和溶液量3倍 2.取样点的设计 释药全过程的时间不应低于给药的时间间隔，且 累积释放率要求达到90%以上。 开始0.5~1h(累积释放率约30%)，用于考察药物 是否有突释；2) 中间时间点(累积释放率约50%)， 用于确定释药特性；3)最后的取样时间点(累积释 放率﹥75%)，用于考察释药量是否基本完全。