31.缓控迟释制剂
缓控释制剂
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18
二、扩散原理
包衣： 将药物小丸或片剂用阻滞剂材料包衣。
制成微囊： 微囊膜为半透膜，在胃肠道中，水分可渗透进入囊内， 溶解囊内药物，形成饱和溶液，然后向囊外扩散。
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二、扩散原理
制成不溶性骨架片剂： 以不溶性塑料例如无毒聚氯乙烯、聚乙烯、聚甲基丙 烯酸树脂、硅橡胶等制成不溶性骨架片。
固体制剂 液体制剂
注射给药
植入制剂 微球
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3
缓释制剂 Sustained-release preparations
指在规定释放介质中，按要求缓慢非恒速释放药物，与其 相应的普通制剂相比，给药频率有所减少或减少一半，且 能显著增加患者的顺应性的制剂。
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4
控释制剂 Controlled-release preparations
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36
一、骨架型缓/控释制剂
（二）、缓控释颗粒压制片
将三种不同释放速度的颗粒混合压片： 明胶颗粒崩解最快， 醋酸乙烯颗粒次之， 虫胶颗粒崩解最慢。
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一、骨架型缓/控释制剂
（二）、缓控释颗粒压制片
微囊压制片： 以阻滞剂材料为囊材进行微囊化，制成微囊，后压制成片。 小丸压片： 将药物制成小丸，然后压成片剂，最后包薄膜衣。
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一、骨架型缓/控释制剂
（一）、骨架片
3、不溶性骨架片 材料有聚乙烯、聚氯乙烯、乙基纤维素等。 此类片在整个胃肠道不崩解，释放完药物后骨架从体内排出。
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一、骨架型缓/控释制剂
（二）、缓控释颗粒压制片
将三种不同释放速度的颗粒混合压片： 明胶为黏合剂制备颗粒； 醋酸乙烯（vinyl acetate）为黏合剂制备的颗粒； 虫胶为黏合剂制备的颗粒（肠液中释放），
缓控释制剂(药剂学)
特点
H2O
双室
➢药物释放与药物性质无关
➢造价贵，对溶液状态不稳定药物不适用
20
五、离子交换作用（药树脂）
树脂＋－药物－ ＋ X－ → 树脂＋－X－ ＋ 药物－ 树脂－－药物＋ ＋ Y＋ → 树脂－－Y＋ ＋ 药物＋
➢ X-和Y+为消化道中的离子，交换后游离药物从树脂中扩散 ➢ 药物释放速度→扩散面积、扩散路径长度和树脂的刚性 ➢ 制剂形式：片剂、胶囊
高分子成难溶性盐（生物碱鞣酸）
13
（二）扩散原理
➢ 透膜扩散——膜材料控制型 ➢ 膜孔扩散——多孔膜控制型 ➢ 骨架材料扩散——孔道控制
14
1. 结构
EC
水不溶性包衣膜
EC+MC
含水性孔道的包衣膜
Fick’s第一定律
dM ADKC
dt
L
零级
dM ADC
dt
L
零级
骨架型的药物扩散
Higuchi方程
22
3）分配系数→1（较佳） ➢ 药物分配系数过高→脂溶性过大，水溶性过小→胃肠液 中浓度低，与细胞膜亲和、滞留 ➢ 药物分配系数过低→脂溶性过小，水溶性过大→较难透 过细胞膜→吸收差，生物利用度低
4）稳定性（注意胃肠道破坏，酸、碱、酶） 5）粒度（难溶性药物）
此外：多晶型、溶剂化药物等因素
23
2. 生物因素
Ordinary preparation
7
优点： ➢ 延长给药间隔，减少服药频率，提高服药顺应性； ➢ 血浓平稳，避免峰谷现象，降低毒副作用； ➢ 降低胃肠道刺激； ➢ 提高生物利用度； ➢ 减少给药总剂量。
8
缺陷： ➢ 剂量调节的灵活性降低，如遇到特殊情况，不能立即停
缓控迟释制剂
13.1 缓、控释制剂设计原则
13.1.1 设计时需要考虑的影响因素
1. 理化性质 （1）剂量：0.5～1.0g （2）药物的理化性质：溶解度、pKa和油水分配系数。 （3）胃肠道稳定性：小肠中不稳定的药物，制成口服缓控
释制剂后，生物利用度可能降低。
2. 生物因素 （1）生物半衰期：半衰期小于1h，大于24h的药物不宜制成
❖ 肠溶性材料：①纤维素酯类，如醋酸纤维素钛酸酯（CAP， pH5.8～6.0）、羟丙甲纤维素钛酸酯（HPMCP，pH5～ 6）、羟丙甲纤维素琥珀酸酯（HPMCAS，三种规格L、M、 H，分别在pH5.0、5.5、7.0溶解）等；② 丙烯酸树脂类， 如丙烯酸树脂L100型（pH＞6.0溶解）、丙烯酸树脂S100 型（pH＞7.0溶解）等。
3）制成不溶性骨架片：水不溶性材料作骨架。适合于水溶 性较大的药物。
4）制成植入剂：固体灭菌制剂。
5）制成经皮吸收制剂：经皮吸收制剂有贮库型和骨架型， 基本上都是以扩散的形式释放到皮肤表面，通常符合零级 释药过程。
6）制成乳剂：对于水溶性药物，可制成W/O型乳剂，水相 中的药物向油相扩散，再由油相分配到体液。
超慢性胰岛素： 10μm—— 30小时 半慢胰岛素锌： 2μm —— 12～14小时
13.3.2 扩散原理
药物首先溶解成溶液后再从制剂中扩散出来进入体液， 其释药受扩散速率的控制。药物的扩散有两类： 1. 贮库型：主要是包衣的片剂或微丸等。 • 水不溶性包衣膜：如用EC包衣。 • 含水性孔道的包衣膜：如用EC与MC混合膜材包衣，MC起
❖ 生物溶蚀性：是指本身不溶解，但是在胃肠液环 境下可以逐渐溶蚀的惰性蜡质、脂肪酸及其酯类。 ①蜡类，如蜂蜡、巴西棕榈蜡、蓖麻蜡、硬脂醇 等；②脂肪酸及其酯类，如硬脂酸、氢化植物油、 聚乙二醇单硬脂酸酯、单硬脂酸甘油酯、甘油三 酯等。
缓释、控释制剂相关知识
缓释、控释制剂相关知识缓释、控释制剂相关知识（一）缓释、控释制剂的概念、特点1．缓释制剂（sustained-release preparations）系指在规定的释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，与其相应的普通制剂比较，给药频率至少减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，且能显著增加患者顺应性的制剂。
2．控释制剂（controlled-release preparations）系指在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速地释放药物，与其相应的普通制剂比较，给药频率至少减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者顺应性的制剂。
缓释、控释制剂之间的差别主要体现在两个方面，其一是体外释药特征不同：控释制剂是不受时间影响的恒速释药，即按零级动力学规律释放药物；而缓释制剂是按时间变化先快后慢的非恒速释药，即按一级动力学或Higuchi方程等规律释放药物。
其二是体内药物动力学特征不同：控释制剂体内血药浓度在一定时间内能维持在一个恒定的水平；而缓释制剂达不到这样的效果。
3．缓释、控释制剂的特点（1）减少给药次数，避免夜间给药，增加病人用药的顺应性。
（2）血药浓度平稳，避免'峰谷'现象，避免某些药物对胃肠道的刺激性，有利于降低药物的毒副作用。
（3）增加药物治疗的稳定性。
（4）可减少用药总剂量，因此，可用最小剂量即可达到最大药效。
虽然缓、控释制剂有其优越性，但仍存在一些弊端：缓控释制剂是基于健康人群平均药物动力学参数制定的给药方案，在疾病状态或药物动力学特性有所改变时，不能灵活调节给药方案；剂量调节灵活性降低，如果临床上遇到某种特殊情况（如出现较大副作用）往往不能立刻停止治疗；设备和工艺费用较普通制剂昂贵。
（二）缓、控释制剂使用方法缓释片指用药后能在较长时间内缓慢地释放药物，以达到在体内延长药物作用时间、减少服药次数的目的。
与缓释片的非恒速释放药物不同，控释片能恒速或接近恒速释放药物。
31缓控迟释制剂
迟释(delayed-release)制剂：指延迟药物释放的 一类制剂，包括肠溶制剂、结肠定位制剂和脉冲 制剂等。
各类制剂药-时曲线
缓控释制剂的特点:
制成缓释制剂。
（2）药物的吸收 缓释制剂的释药速度必须比吸收速度慢，释
放速度常数控制在0.17-0.23h-1。本身吸收常数 小的药物，不太适宜制成缓释制剂。
（3）代谢 肠壁酶有饱和性，在吸收前有代谢作用的药
物制成缓释剂型，生物利用度都会降低。
（二）缓控释制剂的设计要求
1.药物的选择
适于t1/2为2~8h药物； 许多限制已被突破 t1/2 ＜1h(硝酸甘油) 或＞12h(地西泮)药物 肝首过作用较强药物：美托洛尔、普罗帕酮 抗菌药：头孢氨苄缓释胶囊 成瘾性药物：吗啡 剂量很大、药效剧烈、溶解吸收差、剂量要求精密调节、
抗菌效果依靠峰浓度抗生素等，一般不宜制成缓控释制 剂。
2.生物利用度（bioavailability)
缓控释制剂的相对生物利用度一般应在普通制 剂80%~120%的范围内。
若药物吸收部位主要在胃和小肠，宜设计每12h 服一次，若药物在结肠也有吸收，则可考虑每 24h服一次。
3.峰浓度与谷浓度之比
1. 减少给药次数； 2. 血药浓度平稳； 3. 作用时间持久； 4. 节省药物用量。 5. 剂量调节灵活性低，成本高
不宜制成缓控释制剂的药物
1. 药效甚剧而剂量要求特别精确的药物。
2. t1/2 很短(＜1h) 或很长(＞24h)药物 3. 一次剂量本身很大的药物（＞1g） 4. 溶解困难或吸收很差的药物 5. 有特定部位主动吸收药物 6. 肝首过作用较强药物。 破坏↑ 7. 抗菌药
缓控释制剂的分类介绍与合理使用
薄膜衣片，衣层两面各有一激光 空腹或在不富含脂肪和糖的餐后用水吞服；整片吞服，
小孔。
不能压碎或嚼碎。
硝苯地平缓释片(II) （伲福达）
黄色片
服药不受进食影响；须吞服，勿嚼碎，如需减少剂量， 也可沿片面中心线完整分开两片服用。
硝苯地平控释片 （拜新同）
圆形双凸的玫瑰红色薄膜衣片 服药不受进食影响；整片吞服，含有光敏成分需避光。
饭后服用。
IMC
常用缓控释制剂品种
IMC
常用缓控释制剂品种
IMC
常用缓控释制剂品种
IMC
常用缓控释制剂品种
IMC
常用缓控释制剂品种
IMC
缓控释制剂的合理使用
处方开具与服药时机 服药间隔通常为12或24h，开具处方时给药频次应为q12h或qd，需避免出 现bid、tid等不适宜的给药频次。 每天的服药时间应一致，若提前服药，会造成药物累计，加重不良反应；推 后则会导致药物最低有效浓度不能维持，影响治疗效果。
IMC
缓控释制剂的合理使用
剂量换算 缓控释制剂主要适合慢性病，不适用于急性病或突发病，在急性或突发病症状 得到缓解后可以转换成缓控释制剂以方便长期控制病情。 同种药物的普通片和缓控释制剂相互转换前需计算好用量。 需转换的缓控释制剂与其他同类的普通制剂或缓控释制剂转换时，还要注意这 两种药物各自的半衰期。
缓控释制剂的分类介绍与合理使用
缓控释制剂的定义
缓释制剂 用药后能在较长时间内持续 缓慢释放药物以达到长效作用的 一类制剂。
控释制剂 药物在预定时间内，以预定 。
IMC
缓控释制剂的特点
1.血药浓度平稳，避免了峰谷现象，减少了剂量相关的药物不良反应。 2.减少了服药频率，延长给药间隔，提高了患者的依从性。
药剂学缓控释制剂
38
(2)蜡质类骨架片
由水不溶但可水溶蚀(erodible)的蜡质材料制成， 如巴西棕榈蜡(carnauba wax)、硬脂醇、硬脂酸、 氢化蓖麻油、聚乙二醇单硬脂酸酯、甘油三酯 等。
②t1/2<1或 t1/2>12h的药物，一般不宜制成缓、控释制 剂；个别例外，如硝酸甘油半衰期很短，也可制成 2.6mg的缓释片，而地西泮半衰期长达32h，USP收载 有其缓释制剂产品。
27
③其他如剂量很大、药效很剧烈以及溶解吸收很 差的药物，剂量需要精密调节的药物，一般也 不宜制成缓、控释制剂。
30
(3)缓、控制剂的剂量计算 关于缓、控释制剂的剂量，一般根据普通制剂的 用法用量，也可采用药物动力学方法进行计算。
31
(4)缓 释、控释制剂的辅料 辅料是调节药物释放速度的重要物质。 缓、控释制剂中多以高分子化合物作为阻滞剂
(retardants)控制药物的释放速度。 阻滞方式有骨架型，包衣膜型和增粘作用等。
定)或是非零级过程(若A、D、K、ΔC、L中有一个
或多个变化) 。
14
(2)、含水性孔道的包衣膜 如MC与EC混合组成的膜材，其释放速度：
dM/dt=ADΔC/L 释放过程可接近零级过程(若A、D、ΔC、L恒定)。
15
(3)、骨架型的药物扩散 骨架型缓、控释制剂中药物的释放符合Higuchi方程：
23
5 离子交换作用 药物游离释放： 树脂＋－药物-＋X-＝树脂＋＿X-＋药物＋ 树脂-－药物+＋Y+＝树脂-＿Y+＋药物X-和Y+为消化道中的离子，交换后游离的药物从 树脂中扩散出来。
药剂学-缓释、控释制剂和迟释制剂
如抗生素、止痛药等。
神经系统药物
如抗抑郁药、抗癫痫药等。
内分泌系统药物
如胰岛素、甲状腺素等。
03
迟释制剂
定义与特点
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定义：迟释制剂是一种药物制剂，其药物释放速度缓慢， 能够延长药物作用时间，减少服药次数，方便使用。
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特点
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药物缓慢释放，延长作用时间；
控释制剂
定义与特点
定义：控释制剂是一种能够在预定时间 内以恒定的速度释放药物的制剂。
药物释放时间较长，能够延长药物的作 用时间，减少服药次数，方便患者使用 。
药物缓慢释放，能够减少服药后血药浓 度的波动，降低不良反应的发生率。
特点
药物释放速度受控，能够维持药物在体 内恒定的血药浓度，减少服药次数，提 高患者的用药依从性。
释放速度
缓释制剂药物释放速度缓慢，维持较长时间的药效，控释 制剂药物释放速度受控，维持恒定的血药浓度，而迟释制 剂药物释放速度较慢，药物作用时间较长。
药物剂量
缓释制剂和控释制剂通常需要较大剂量才能达到治疗浓度， 而迟释制剂则可以减少药物剂量，降低副作用。
制备工艺比较
材料选择
缓释和控释制剂多采用高分子材料作为药物载体，而迟释制剂则多采用不溶性材料作为 药物载体。
用于治疗神经痛、癫痫等慢 性疾病，如盐酸普鲁卡因迟 释片。
消化系统
用于治疗消化性溃疡、胃炎 等慢性疾病，如雷尼替丁迟 释片。
其他领域
如肿瘤、风湿性疾病等，需 要长期维持治疗的药物也可 以采用迟释制剂的形式，方 便患者使用。
04
缓释、控释和迟释制剂的比 较
制剂特性比较
制剂形态
缓控释制剂介绍
第十六章缓控迟释制剂教学目的：通过介绍缓控释制剂的定义、特点及应用，学习缓释、控释制剂的类型、释药原理，熟悉缓释、控释制剂的处方设计原理和制备工艺、常用辅料及体内外评价方法。
教学要求：1、掌握缓释、控释制剂的定义、特点。
2、熟悉缓释、控释制剂的类型和原理。
3、熟悉缓释、控释制剂的处方设计原理和制备工艺、常用辅料。
4、掌握缓〔控〕释制剂的体内外评价方法。
5、了解口服定时和定位释药系统。
6、掌握靶向制剂的定义、分类、特点、构造及体内作用机制、靶向性评价。
7、了解主动靶向制剂和前体药物；物理化学靶向制剂。
§1概述背景：剂型的开展经历四个阶段：第一代为普通制剂；第二代为缓释制剂、肠溶制剂等；第三代为控释制剂，以及靶向制剂；第四代为基于体内反响情报靶向于细胞水平的给药系统。
其中第二代至四代药物制剂，统称为药物传递系统。
药物传递系统分为速度控制型给药系统，方向控制型给药系统，应答式给药系统。
对于TI值为2-4的药物以及消除半衰期短的药物在以普通释药系统给药时常出现以下三种情况：①小剂量频繁给药以维持血药浓度；②剂量较大，峰浓度到达有效治疗浓度但给药间隔超过药物消除时间，血药浓度长时间低于有效治疗浓度。
③剂量大，给药次数减少，有效治疗浓度的维持时间长，但峰浓度超出治疗窗，导致副反响。
(1)缓释制剂：指用药后能在较长时间内持续释放药物以到达长效作用的制剂。
控释制剂：指药物能在预定的时间内自动以预定速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度X围的制剂。
广义的讲,控释制剂包括控制药物的速度、方向和时间，靶向之际、透皮吸收制剂均属此列。
狭义的控释制剂那么一般是指在预定时间内以零级或接近零级速度释放药物的制剂。
(2)特点： ① 对半衰期短的或需要频繁给药的的药物可减少服药次数，提高病人的顺应性，尤其适合慢性病病患者及中老年患者。
② 血压浓度平稳，防止峰谷现象，降低药物的毒副作用，尤其适合治疗指数窄的药物。
2ln TI ln ≤τ，治疗指数(TI)指产生副反响的血药浓度与最低有效治疗浓度的比值，反映药物的相对平安性。
缓释、控释制剂
第十七章缓释、控释制剂第一节缓释、控释制剂缓释、控释制剂是指与普通制剂相比，药物治疗作用持久、毒副作用低、用药次数减少的制剂。
缓释制剂（sustained release preparations）是指在规定释放介质中，能按要求缓慢地非恒速释放的制剂。
控释制剂（controlled releasepreparations）是指在规定释放介质中，能按要求缓慢地恒速或接近恒速释放，其血药浓度比缓释制剂更加平稳的制剂。
两者与相应的普通制剂比较，给药频率减少，能显著增加患者的顺应性。
此类制剂除胃肠道给药之外，还有透皮或皮下、肌内注射、眼用、牙用等使药物缓慢释放吸收，避免首过效应的制剂。
本章主要讨论口服缓释、控释制剂。
缓释、控释制剂近年来有很大发展，其主要特点有：（1）可以减少服药次数，大大提高了病人服药的顺应性。
特别适用于需要长期服药的慢性疾病患者。
（2）血药浓度平稳，―峰谷‖波动小，可避免药物的血药浓度超过治疗范围。
（3）可减少用药的总剂量，可用最小剂量达到最大药效。
（4）缓释、控释制剂较一般制剂大，制备工艺复杂，价格较高；且某些药物不宜制成缓释、控释制剂，存在一定局限性。
一、缓释、控释制剂释药原理和方法（一）溶出原理由于药物的释放受溶出速度的限制，溶出速度慢的药物显示出缓释的性质。
可通过减小药物的溶解度，增大药物的粒径，以降低药物的溶出速度，达到长效作用。
具体方法有：①制成溶解度小的盐或酯；②与高分子化合物生成难溶性盐；③控制粒子大小。
（二）扩散原理药物的释放以扩散为主的情况有三种：①水不溶性膜材包衣的制剂；②包衣膜中含有水溶性聚合物（致孔剂）；③水不溶性骨架片型缓、控释制剂。
利用扩散原理达到缓、控释作用的方法有：增加黏度以减少扩散速度，包衣，制成微囊、不溶性骨架片、植入剂、乳剂等。
（三）溶蚀与扩散、溶出结合某些骨架型制剂，如生物溶蚀性骨架系统、亲水凝胶骨架系统，药物可从骨架中扩散出来，且骨架本身也处于溶蚀的过程；其释药过程是骨架溶蚀和药物扩散的综合效应过程。
第8章 缓、控释制剂
二、缓释、控释制剂的特点
缓释与控释制剂近年来有很大的发展，主要是由于 其具有以下特点。 (1)对生物半定期短或需要频繁给药的药物．可以减 少服次数，方便患者长期服药大提高病人服药的 顺应性。 (2)通过释药速度的控制，药物以适宜的速度缓慢吸 收，使血药浓度平稳，避免或减小峰谷现象，有 利于降低药物的毒副作用和提高疗效。 (3)对胃肠道刺激性大的药物，通过释药速度的控制， 可降低在胃肠道的局部浓度，从而减小刺激性。 (4)有时可减少用药的总剂量，因此可用最小剂量 达到最大药效。
三、常用口服缓、控释制剂类型
骨架型：亲水凝胶(胃内滞留)型，溶蚀型，不溶 型，粘附片，漂浮片； 缓释控释颗粒（或小丸或微囊）压制片 膜控型：包衣片（肠衣、微孔膜等），膜控释小 丸等 缓控释胶囊（小丸、颗粒、小片等） 渗透泵型控释制剂； 液体缓释制剂（离子交换树脂、乳剂、混悬剂 等）； 迟释制剂（肠溶、结肠定位、脉冲给药）
在口服药树脂后，在胃肠道中与内源性离子发生 离子交换反应，缓慢地释放出药物。荷正电药物 和阳离于交换树脂结合形成药树脂，胃肠液中的 H＋、Na＋和K＋可将药树脂中的药物交换出来。 荷负电药物和阴离子交换树脂形成药树脂，服用 后，胃肠液中的Cl—可将药物树脂中的药物交换出 来。 • Pennkinetic：将药树脂用浸渍剂如PEG4000和甘 油处理，阻止树脂在水性介质中膨胀，最后采用 沸腾包衣技术用水不溶聚合物乙基纤维素对药树 脂包衣作为速率控制屏障来调节药物释放。
优点： 不发生树脂膨胀导致的药物突释 药物释放不依赖于胃肠道内的pH值、酶 活性、温度等，由于胃肠道液中离子种 类及强度相对恒定，因此药物释放速率 恒定
含有大量的药树脂微囊，可消除胃排空 影响，延长释放时间 掩盖不良气味 可制成稳定的液体控释制剂，供儿童和 吞咽困难的老年人服用
缓控释制剂
给药频率减少一半或有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加
患者依从性的制剂 指在给药后不立即释放药物的制剂，包括肠溶制剂，结肠定位制剂和脉冲制剂
缓释，控释，迟释和普通制剂的血药浓度经时曲线比较
不适合制备缓释，控释的药物
缓释，控释制剂的缺点
2
Part Two
缓释，控释制剂释药原 理和方法
扩散原理
我们的目标是征服星辰大海
扩散原理
3
Part Three
1
2
3
4
利用扩散原理达到缓，控释作用的方法
01 包衣小丸或 片剂包衣 02 包微囊 03 制成不溶性 骨架片剂
04 增加粘度以减 少扩散速度 05 制成植入挤 06 制成乳剂
口服缓控 释制剂
1 缓控释制剂具有研发成本低， 周期短，见效快，利润大的
特点
概述
2 与普通制剂相比其主要特点在 于活性药物释放缓慢，吸收后
3 4
可维持较长时间有效治疗血药 浓度 优点：①使用方便②释药徐 缓③毒副作用小④疗效好⑤ 可定时，定位释药
局限性：①如出现特殊情况，往往不能 及时停止治疗 ②当药动学受疾病状态影响改变时往往 难以灵活调节给药方案③缓控释制剂的 生产工艺较为复杂，成本较高
药物理化因素：
2.设计要求
生物利用度：
生物因素： 峰浓度与谷浓度
之比：
缓释，控释制剂的处方和制备工艺
1.骨架片的处方与工艺
2.蚀溶性骨架片
3.不溶性骨架片
4.缓释，控释颗粒（微囊）压制片
5.胃内滞留片
6.生物粘附片
7.骨架型小丸
缓控释制剂
缓控释制剂缓控释制剂是一种药物制剂的类型，它具有控制药物释放速度的特点。
在药物领域有着广泛的应用。
本文将介绍缓控释制剂的概念、分类、制备方法、应用领域以及相关的优势和不足之处。
一、概念缓控释制剂是一种通过调节药物释放速度，使药物在体内达到持续稳定的浓度的药物制剂。
它能够延长药物在体内的作用时间，减少用药频率，提高药物疗效。
二、分类根据药物释放速度的不同，缓控释制剂可分为缓释制剂和控释制剂。
缓释制剂是指药物以恒定速率释放，使药物在体内维持一定的血药浓度。
控释制剂则是指药物以可变速率释放，能够根据需要调整药物释放的速度和时间。
三、制备方法缓控释制剂的制备方法有许多种，常见的包括溶胶凝胶法、微球化法、流体床法、负载固体分散体系法等。
其中，溶胶凝胶法是一种常用的方法，它通过将药物溶解在溶胶（如聚合物溶液）中，然后通过凝胶化制备成缓控释制剂。
四、应用领域缓控释制剂在药物领域有着广泛的应用。
例如，它可以用于治疗慢性疾病，如高血压、糖尿病等。
通过控制药物的缓慢释放，可以使药物在体内保持稳定的浓度，从而提高治疗效果。
此外，缓控释制剂还可以用于控制药物在特定部位的释放，如口腔黏膜、皮肤等，以实现局部治疗的效果。
五、优势和不足缓控释制剂相比传统的制剂具有一些明显的优势。
首先，它能够延长药物的作用时间，减少用药频率，提高患者的依从性。
其次，缓控释制剂能够减少药物的副作用，降低患者的心理和生理负担。
此外，缓控释制剂还可以提高药物的生物利用度，增加药效。
然而，缓控释制剂也存在一些不足之处。
首先，制备过程较为复杂，需要考虑药物的物理化学性质、药物的释放机制等因素，增加了制剂的研发难度。
其次，制备成本较高，无法被广泛应用。
此外，缓控释制剂可能存在药物浓度不均匀、释放速率不稳定等问题，影响药物的治疗效果。
综上所述，缓控释制剂是一种在药物领域具有重要意义的药物制剂类型。
通过调节药物释放速度，它能够延长药物的作用时间，提高药效。
虽然制备过程复杂、制备成本较高，但缓控释制剂的广泛应用将为慢性疾病的治疗和药物的局部治疗提供更多的选择和可能性。
药剂学-缓、控释制剂
03 缓、控释制剂的药代动力 学
药物释放机制
01
02
03
扩散控制
药物通过扩散作用从制剂 中释放，主要适用于分子 药物或低分子药物。
溶出控制
药物在制剂中溶解后，通 过溶出过程从制剂中释放。
生物降解控制
利用生物降解材料制成的 制剂，在体内降解过程中 控制药物的释放。
药物在体内的分布与消除
分布
药物进入体内后，通过血液循环 系统分布到各个组织器官。
制剂的安全性与有效性评价
01
缓、控释制剂的安全性评价主要包括对制剂中药物成分的安全性评估 以及制剂生产工艺的安全性评估。
02
有效性评价主要通过临床试验来评估缓、控释制剂对疾病的疗效和患 者的生活质量的影响。
03
缓、控释制剂的安全性与有效性评价需要在整个药物研发和上市过程 中持续进行。
04
评价缓、控释制剂的安全性与有效性需要综合考虑患者的个体差异、 药物相互作用以及药物副作用等因素。
呼吸系统
用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺 疾病等疾病的药物，如沙美特 罗替卡松气雾剂。
心血管系统
用于治疗高血压、心绞痛和心 肌梗死等疾病的药物，如硝酸 异山梨酯缓、控释制剂。
消化系统
用于治疗胃溃疡、结肠炎和消 化不良等疾病的药物，如奥美 拉唑镁缓、控释制剂。
肿瘤治疗
用于治疗癌症的药物，如紫杉 醇缓释胶囊。
临床应用情况
01
02
03
04
缓、控释制剂在临床中广泛应 用于治疗慢性疾病，如心血管 疾病、糖尿病和关节炎等。
这些制剂可以减少服药次数， 提高患者的依从性，从而更好
地控制病情。
缓、控释制剂在某些情况下可 以减少服药剂量，降低药物副
缓控释制剂
药物选择
• 1.剂量 不超过0.5g应进行精制除去杂质 • 2.理化性质 溶解度小于0.01mg/ml药物，溶解度 与pH值相关，胃中易被水解分解的不宜制成口 服缓控释制剂。 • 3.药物动力学性质 ①半衰期小于1h或大于24h， ②口服后胃肠道吸收不规则、吸收太慢、或只 在固定部位吸收③对肝药酶有诱导效应④与血 浆蛋白结合律高。 • 4.药理性质 某些疾病不易制成缓控释制剂 •
六、体内外相关性（IVIVC）
（一）整个相关
（二）参数相关
（三）单点相关
（一）整个相关
• 这种相关是指整个体外释放曲线和整个体内吸收曲 线存在相关关系，这是最高水平的相关关系。如： a：各时间点的体外累积释放量（%）对血药浓度 b：各时间点的体外累积释放量（%）对累积吸收量 • 当缓释制剂的体外溶出（或释放速率）与试验条件 无关时 (pH 值、表面活性剂、渗透压、搅拌等 ) ，可 能存在这种显著的相关关系。 • 体 内 吸 收 曲 线 可 通 过 Wagner-Nelson 法 或 LooReegelman法求得。
中药缓释和控释制剂设 计的药物动力学基础
一、概述
• 缓释、控释制剂系指有目的地控制 药物释放以达到理想治疗效果的一 类给药剂型，使人体获得平稳的治 疗血药浓度。 • 按给药途径，缓控释制剂有各种形 式，如口服缓控释制剂、注射缓控 释制剂、植入用缓控释制剂、皮肤 用缓控释制剂（TTS）等。
• 本节主要介绍口服缓控释制剂。
常规制剂、缓释制剂与零级控释制剂的血药浓度-时间曲线
二、缓控释制剂分类
• • • • • • （一）骨架型 （二）膜控型 （三）渗透泵控释 （四）植入型 （五）透皮型 （六）脉冲型或自调式
设计要求
• 1、生物利用度：为了保证换控释制剂的生物 利用度，除了根据药物在胃肠道的吸收速度， 控制适宜的制剂释放速度外，主要在处方设计 时选用合适的材料以达到较好的生物利用度。 • 2峰浓度与谷浓度之比：缓控释制剂峰浓度与 谷浓度之比应等于或小于普通制剂，半衰期短 的设计成12h，半衰期长的24h服药一次，设计 成缓控释制剂可有效降低峰与谷的比值。
31缓控迟释制剂
（2）药物的吸收 缓释制剂的释药速度必须比吸收速度慢，释
放速度常数控制在0.17-0.23h-1。本身吸收常数 小的药物，不太适宜制成缓释制剂。
（3）代谢 肠壁酶有饱和性，在吸收前有代谢作用的药
物制成缓释剂型，生物利用度都会降低。
（二）缓控释制剂的设计要求
1.药物的选择
适于t1/2为2~8h药物； 许多限制已被突破 t1/2 ＜1h(硝酸甘油) 或＞12h(地西泮)药物 肝首过作用较强药物：美托洛尔、普罗帕酮 抗菌药：头孢氨苄缓释胶囊 成瘾性药物：吗啡 剂量很大、药效剧烈、溶解吸收差、剂量要求精密调节、
控释(controlled release)制剂系指药物能在预定 的时间内自动以预定速度释放，使血药浓度长时 间恒定维持在有效浓度范围的制剂。零级
迟释(delayed-release)制剂：指延迟药物释放的 一类制剂，包括肠溶制剂、结肠定位制剂和脉冲 制剂等。
各类制剂药-时曲线
缓控释制剂的特点:
（3）生物溶蚀性(bioerodible)骨架材料：蜂蜡、巴 西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇、硬脂酸、单硬 脂酸甘油酯等。
2.释包衣材料有：
（1）不溶性材料：EC, CA, 丙烯酸树脂； （2）肠溶性材料：CAP, HPMCP, 羟丙甲纤维素琥
珀酸酯(HPM-CAS), 丙烯酸树脂L、S型等。
3.增稠剂(thickener)：
有时可能因为结肠病变或细菌作用，其pH低 于小肠，使药物在结肠不能充分释药，因此 pH依赖型OCDDS和时控型系统结合，以提 高结肠定位释药的结果。
1. 减少给药次数； 2. 血药浓度平稳； 3. 作用时间持久； 4. 节省药物用量。 5. 剂量调节灵活性低，成本高
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OCDDS的类型：
1. 时间控制型OCDDS
用适当方法制备具有一定时滞即口服后
5~12h开始释放药物，可达结肠靶向转 运的目的。
2.pH依赖型OCDDS
是利用在结肠较高pH值环境下溶解的pH依
赖性高分子聚合物（如聚丙烯酸树酯、醋酸 纤维素肽酸酯等），使药物在结肠部位发挥 疗效。 3.时控和pH依赖型OCDDS
常见的缓控释制剂
一、缓控释制剂设计原则
（一）缓控释制剂设计应考虑的因素
1.理化因素 （1）剂量大小：最大单剂量0.5~1.0g （2）药物的理化性质 药物的溶解度、pKa、分配系数 （3）胃肠道稳定性：酸碱、酶、细菌分解
2. 生物因素
（1）生物半衰期 半衰期＜1h 或 半衰期＞24h 的药物不适宜 制成缓释制剂。 （2）药物的吸收 缓释制剂的释药速度必须比吸收速度慢，释 放速度常数控制在0.17-0.23h-1。本身吸收常数 小的药物，不太适宜制成缓释制剂。 （3）代谢 肠壁酶有饱和性，在吸收前有代谢作用的药 物制成缓释剂型，生物利用度都会降低。
二、口服定位释药系统
包括：
பைடு நூலகம்
胃定位释药系统 结肠定位释药系统 小肠定位释药系统
目的：
①改善药物在胃肠道的吸收，避免其在胃 肠生理环境下失活，如蛋白质、肽类药 物制成结肠定位释药系统； ②治疗胃肠道的局部疾病，可提高疗效、 减少剂量，降低全身性副作用； ③改善缓释、控释制剂因受胃肠运动影响 而造成的药物吸收不完全、个体差异大 等现象。
三、释药机理 （一）溶出原理
溶出速度慢的药物显示出缓释的性质。根据 Noyes-Whitney溶出速度公式，通过减少药 物的溶解度，增大药物的粒径，以降低药物 的溶出速度，达到长效作用。 具体方法： 1.制成溶解度小的盐或酯 2.与高分子化合物生成难溶性盐 3.控制粒子大小
（二）扩散原理
以扩散为主的缓、控释制剂，药物首先溶 解成溶液后再从制剂中扩散出来进入体液， 其释药受扩散速率的控制。药物的释放以 扩散为主的结构有以下几种： 1.水不溶性包衣膜 2.含水性孔道的包衣膜 3.骨架型的药物扩散
（二）缓控释制剂的设计要求
1.药物的选择
适于t1/2为2~8h药物；
许多限制已被突破 t1/2 ＜1h(硝酸甘油) 或＞12h(地西泮)药物 肝首过作用较强药物：美托洛尔、普罗帕酮 抗菌药：头孢氨苄缓释胶囊 成瘾性药物：吗啡 剂量很大、药效剧烈、溶解吸收差、剂量要求精密调节、 抗菌效果依靠峰浓度抗生素等，一般不宜制成缓控释制 剂。
释放药物而发挥局部和全身治疗作用的一种
给药系统，是一种定位在结肠释药的制剂。
结肠定位释药系统的优点：
①提高结肠局部药物浓度，提高药效，有利于治 疗结肠部位病变，如Crohn’s病、溃疡性结肠炎、 结肠癌和便秘等； ②结肠给药可避免首过效应； ③结肠部位酶活性低，有利于多肽、蛋白质类大 分子药物的吸收； ④固体制剂在结肠中的转运时间很长，可达 20~30h，因此OCDDS的研究对缓、控释制剂， 特别是日服一次的制剂的开发具有指导意义。
（四）渗透压机制
利用该原理制成的控释制剂，能均匀恒速
地释放药物，比骨架型缓释制剂更为优越。
（激光或高速机械钻）
（水溶性药物和水溶性聚 合物或其他辅料）
（水不溶性聚合物）
只要膜内药物维持饱和溶液状态，释药
速率恒定，即以零级速率释放药物。
胃肠液中的离子不会渗透入半透膜，故
渗透泵型片剂的释药速率与pH值无关， 在胃中与肠中的释药速率相等。
（二）膜控型缓控释制剂 1.微孔膜包衣片：EC, CA, EVA, 丙烯酸树脂 2.膜控释小片：3mm，包衣，装胶囊
3.肠溶膜控释片：Eudragit L, S
4.膜控释小丸：同包衣片5.渗透泵片：
（三）渗透泵型控释制剂
药物 半透膜材料：CA, EC 渗透压活性物质：氯化钠、乳糖、果糖、 葡萄糖、甘露糖 助推剂：聚羟甲基丙烯酸烷基酯、PVP
第三节 择时与定位释药系统
口服择时释药系统（oral
chronopharmacologic drug delivery system)就是根据人体的生物节律变化特点， 按照生理和治疗的需要而定时定量释药的一 种新型给药系统。
口服定位释药系统（oral
site-specific drug delivery system）是指口服后能将药物选择 性的输送到胃肠道某一特定部位，以速释、 缓释或控制释放药物的剂型。
一、口服择时释药系统
包括：
渗透泵脉冲释药制剂 包衣脉冲释药制剂 定时脉冲塞胶囊剂
（一）渗透泵脉冲释药制剂
渗透泵定时释药系统是用渗透泵技术制备
的定时释药制剂。
如美国上市产品Covera-HS，其主药为盐
酸维拉帕米。该药在晚上临睡前服用，次 日清晨3∶00左右患者体内儿茶酚胺水平增 高时释放一个脉冲剂量的药物，十分符合 该病节律变化的需要。
组成
五、质量评价
（一）体外释放度试验
1.释放度试验方法 溶剂：脱气纯化水，稀盐酸、磷酸盐缓冲液。 溶剂量不少于形成饱和溶液量3倍 2.取样点的设计 释药全过程的时间不应低于给药的时间间隔，且 累积释放率要求达到90%以上。 开始0.5~1h(累积释放率约30%)，用于考察药物 是否有突释；2) 中间时间点(累积释放率约50%)， 用于确定释药特性；3)最后的取样时间点(累积释 放率﹥75%)，用于考察释药量是否基本完全。
储库型，零级释放 不呈零级释放， 符合Higuchi方程
利用扩散原理达到缓控释作用的方法：
1.包衣 2.制成微囊 3.制成不溶性骨架片剂 4.制成植入剂 5. 制成经皮吸收制剂 6.制成乳剂：W/O，注射剂 7.增加黏度以减少扩散速度：注射剂
（三）溶蚀与扩散相结合
释药系统绝大多数取决于溶出或扩散，但某 些骨架型制剂，骨架本身也处于溶蚀的过程， 结果使药物扩散的路径长度改变，形成移动 界面扩散系统。 此类系统的优点在于材料的生物溶蚀性能不 会最后形成空骨架，缺点则是由于影响因素 多，其释药动力学较难控制。
第十九章
缓控迟释制剂
第一节
第一代 第二代 第三代 第四代
概述
药物传递系统 DDS
普通制剂 缓释制剂、肠溶制剂 控释制剂 靶向制剂
DDS类型 1. 速度控制型：缓释、控释、延迟释药 2. 方向控制型：靶向、定位 3. 应答式给药系统：外调试、自调试
第二节 缓释、控释给药系统
缓释 (sustained-release)制剂系指用药后能在 较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂。 一级
有时可能因为结肠病变或细菌作用，其pH低
（二）包衣脉冲释药制剂 1. 膜包衣技术
（1）膜包衣定时爆释系统（timecontrolled explosion system） 是用外层膜和膜内崩解物质控制水 进入膜，使崩解物质崩解而胀破膜 的时间来控制药物的释放时间。 （2）包衣膜溶蚀型脉冲释药系统 （corrosion pulsed-release system） 可采用普通片薄膜包衣技术制成。
（三）体内外相关性
系指体内吸收相的吸收曲线与体外释放曲线之间 对应的各个时间点回归，得到直线回归的相关系
数符合要求，即可认为具有相关性。
体内外相关性试验反映缓控释制剂整个体外释放
曲线与整个血药浓度-时间曲线之间的关系。
只有当体内外具有相关性，才能通过体外释放曲
线预测体内情况。
研究方法：
1.体内-体外相关性的建立
2.生物利用度（bioavailability)
缓控释制剂的相对生物利用度一般应在普通制 剂80%~120%的范围内。
若药物吸收部位主要在胃和小肠，宜设计每12h 服一次，若药物在结肠也有吸收，则可考虑每 24h服一次。
3.峰浓度与谷浓度之比
缓控释制剂稳态时峰浓度与谷浓度之比应小于普通 制剂。根据此项要求，一般半衰期短、治疗指数窄 的药物，可设计每12h服一次，而半衰期长的或治 疗指数宽的药物则可24h服一次。
（1）体外累积释放率-时间的释放曲线
（2）体内吸收率-时间的吸收曲线 2.体内-体外相关性检验
当体外药物释放为体内药物吸收的限速因素时， 可利用线性最小二乘法回归原理，将同批试样体 外释放曲线和体内吸收曲线上相对应的各个时间 点的释放率和吸收率回归，得直线方程。如果直 线的相关系数大于临界相关系数（P<0.01），可 确定体内外相关。
二、缓控释制剂的辅料
缓、控释制剂中多以高分子化合物作为阻
滞剂(retardants)控制药物的释放速度。其 阻滞方式有骨架型、包衣膜型和增稠剂等。
1.骨架型阻滞材料
（1）亲水性(hydrogel)凝胶骨架材料：①天然：海 藻酸钠、琼脂、西黄芪胶；②纤维素类： HPMC,MC,HEC,CMC-Na；③非纤维素多糖：壳 聚糖、半乳糖甘露聚糖；④乙烯聚合物： carbopol，PVA。 （2）非溶蚀(non-erodible)骨架材料：EC、聚甲基 丙烯酸甲酯、聚乙烯、聚丙烯、乙烯-醋酸乙烯共 聚物、硅橡胶等。 （3）生物溶蚀性(bioerodible)骨架材料：蜂蜡、巴 西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇、硬脂酸、单硬 脂酸甘油酯等。
1. 减少给药次数； 2. 血药浓度平稳； 3. 作用时间持久； 4. 节省药物用量。 5. 剂量调节灵活性低，成本高
不宜制成缓控释制剂的药物
1. 药效甚剧而剂量要求特别精确的药物。
2. t1/2 很短(＜1h) 或很长(＞24h)药物 3. 一次剂量本身很大的药物（＞1g） 4. 溶解困难或吸收很差的药物 5. 有特定部位主动吸收药物 6. 肝首过作用较强药物。 破坏↑ 7. 抗菌药
2.释包衣材料有：
（1）不溶性材料：EC, CA, 丙烯酸树脂； （2）肠溶性材料：CAP, HPMCP, 羟丙甲纤维素琥 珀酸酯(HPM-CAS), 丙烯酸树脂L、S型等。