药剂学：缓释、控释制剂和迟释制剂
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第17章
定义
缓释制剂（sustained release preparations）：
在规定释放介质中，能按要求缓慢地非恒速释 放药物。----一级速度过程
控释制剂（controlled release preparations）：
在规定释放介质中，能按要求缓慢地恒速或接 近恒速释放药物，其血药浓度比缓释制剂更加 平稳。-----零级速度过程 两者与普通制剂相比，药物治疗作用持久、 毒副作用低、用药次数减少。
缺点：
剂量调节灵活性降低 不能灵活调节给药方案 设备、工艺费昂贵
不宜制成缓释制剂的药物
1. 半衰期很短的药物 2. 半衰期很长的药物 3. 一次剂量很大的药物 4. 吸收无规则的药物 5. 溶解度很小
适于发展为缓释制剂的药物为：
半衰期短，2~12h. 普通制剂1d需多次给 药。
无明显首过效应 药物治疗范围明确 对于口服的长效制剂，需在胃肠道有一定
的溶解度，并能在胃肠道广泛的被吸收， 而不是只局限于某一肠段。
第二节 缓释、控释制剂的制备和评价
骨架型
（微晶、微粒）
释药原理
贮库型
（包裹在膜内）
溶出 扩散 溶蚀 渗透压 离子交换作用
一、缓控释制剂释药原理和方法
青霉素普鲁卡
（一）溶出原理
因盐＞青霉素 钾盐
1.制成溶解度小的盐或酯
2.与高分子化合物生成难溶性的盐
1.骨架片
（3）溶蚀性骨架片 骨架材料：不溶解，但源自文库溶蚀的惰性蜡质、
脂肪酸、酯类等
制备工艺： 1.水分散法：药物+熔融蜡质 蒸发，干燥 制粒
2.凝固法：药物+熔融蜡质 冷却，固化粉碎
3.热混合法：玉米盶制粒
（一）骨架型缓释、控释制剂
2.缓释、控释颗粒压制片
具有缓释胶囊特点，兼有片剂的优点 1）三种不同释药速度的颗粒混合压片 2）微囊压制片 3）小丸 压制成片
③其他如剂量很大、药效很剧烈以及溶解 吸收很差的药物，剂量需要精密调节的药 物，一般也不宜制成缓、控释制剂。
④抗生素类药物，由于其抗菌效果依赖于 峰浓度，故一般不宜制成缓、控释制剂。
（二）缓、控释制剂的设计
2.制剂的设计
（1）设计要求：相对生物利用度在普通制 剂的80%~120%范围内 (2)峰浓度与谷浓度之比：
1、理化因素
(1) 剂量大小； (2) pKa、解离度和水溶性； (3) 分配系数； (4) 稳定性。
2、生物因素
(1) 生物半衰期(t1/2>24h，不采用缓释剂 型；t1/2<1h，不宜制成缓释剂型)；
(2) 吸收速度(释放速度必须比吸收速度慢)；
(3) 代谢(大多数肠壁酶系统对药物的代谢 作用具有饱和性)。
阻滞方式有骨架型，包衣膜型和增粘作用等。
三、缓释、控释制剂的制备
（一）骨架型缓释、控释制剂
1.骨架片
（1）不溶性骨架片 骨架材料：水不溶性的高分子聚合物/无毒
塑料 药物：水溶性
（一）骨架型缓释、控释制剂
1.骨架片
（2）亲水性凝胶骨架： 骨架材料：亲水性高分子物质，遇溶质变 成凝胶
（一）骨架型缓释、控释制剂
（一）骨架型缓释、控释制剂
3.胃内滞留片（胃漂浮片）
适用范围 ① 在酸性条件下稳定且易溶解吸收的药物, 如美托洛尔、
诺氟沙星等; ② 某些通过与胃壁细胞膜上的受体结合而抑制与胃酸
分泌有关的腺苷酸环化酶活性的胃酸分泌抑制剂, 如雷 尼替丁等; ③ 胃部治疗药物, 如某些通过抑制胃粘膜上的幽门螺旋 杆菌而发挥治疗胃肠炎作用的药物, 如呋喃唑酮等； ④在胃和小肠上部的特定部位有最佳吸收的药物, 如维 生素B6 等.
鞣酸与生物碱类：
3.控制粒子大小
N-甲基阿托品鞣酸 盐
一、缓控释制剂释药原理和方法
（二）扩散原理
药物首先溶解成溶液后再从制剂中扩散出 来进入体液 （1）水不溶性包衣膜（乙基纤维素） （2）含水性孔道的包衣膜（乙基纤维素与甲
基纤维素混合制膜）
（3）骨架型的药物扩散
利用扩散原理达到缓释、控释作用的方法 有几种：
(二)缓、控释制剂的设计
1、药物的选择
①缓、控释制剂一般适用于半衰期短的药 物(t1/2为2~10h)；
②t1/2<1或 t1/2>12h的药物，一般不宜 制成缓、控释制剂；个别例外，如硝酸甘 油半衰期很短，也可制成2.6mg的缓释片， 而地西泮半衰期长达32h，USP收载有其 缓释制剂产品。
缓、控释制剂的峰浓度与谷浓度之比应小 于普通制剂，也可用波动百分数表示。
(3)缓、控制剂的剂量计算
关于缓、控释制剂的剂量，一般根据普通制 剂的用法用量，也可采用药物动力学方法 进行计算。
(4)缓释、控释制剂的辅料 辅料是调节药物释放速度的重要物质。
缓、控释制剂中多以高分子化合物作为阻滞 剂 (retardants)控制药物的释放速度。
（一）骨架型缓释、控释制剂
4.生物黏附片：
采用生物粘附性聚合物为辅料，使制剂粘 附于生物粘膜并缓慢释药，同时药物由粘 膜吸收。
特点：
药物与粘膜紧密接触，有利于药物吸收。 既可用于局部治疗，又可用于全身治疗。
(1)包衣 (2)制成微囊 (3)制成不溶性骨架片剂 (4)增加黏度以减少扩散速度 (5)制成植入剂 (6)制成乳剂
一、缓控释制剂释药原理和方法
（三）溶蚀与扩散、溶出结合
（四）渗透压原理
1．释药小孔
2．片芯
3．半透膜 口服渗透泵片基本结构图
一、缓控释制剂释药原理和方法
（五）离子交换作用
由水不溶性交联聚合 物组成的树脂，其聚 合物链的重复单元上 含有成盐基团， 药物结合于树脂上， 形成药树脂。
优点：
1．可以减少服药次数，大大提高了病人服 药的顺应性。特别适用于需要长期服药的 慢性疾病患者。
2．血药浓度平稳，“峰谷”波动小，利于 避免药物超过治疗血药浓度范围时的毒副 作用。
3．可减少用药的总剂量，可用最小剂量达 到最大药效。
零级释药
毒性范围 治疗范围
缓释
血
速释
浓
时间 一级缓释、零级释药和普通片剂的血药浓度-时间图
（五）离子交换作用
树脂 -药物- + X- 树脂+ -X- + 药物-
树脂 -药物+ + Y+ 树脂- -Y+ + 药物+
（五）离子交换作用
树脂：水不溶性材料。 药物：解离型的药物。
缺点： 只适合解离型药物 树脂交换容量小，故载药量小。
二、缓、控释制剂的设计
(一)影响口服缓、控释制剂设计的因素
定义
缓释制剂（sustained release preparations）：
在规定释放介质中，能按要求缓慢地非恒速释 放药物。----一级速度过程
控释制剂（controlled release preparations）：
在规定释放介质中，能按要求缓慢地恒速或接 近恒速释放药物，其血药浓度比缓释制剂更加 平稳。-----零级速度过程 两者与普通制剂相比，药物治疗作用持久、 毒副作用低、用药次数减少。
缺点：
剂量调节灵活性降低 不能灵活调节给药方案 设备、工艺费昂贵
不宜制成缓释制剂的药物
1. 半衰期很短的药物 2. 半衰期很长的药物 3. 一次剂量很大的药物 4. 吸收无规则的药物 5. 溶解度很小
适于发展为缓释制剂的药物为：
半衰期短，2~12h. 普通制剂1d需多次给 药。
无明显首过效应 药物治疗范围明确 对于口服的长效制剂，需在胃肠道有一定
的溶解度，并能在胃肠道广泛的被吸收， 而不是只局限于某一肠段。
第二节 缓释、控释制剂的制备和评价
骨架型
（微晶、微粒）
释药原理
贮库型
（包裹在膜内）
溶出 扩散 溶蚀 渗透压 离子交换作用
一、缓控释制剂释药原理和方法
青霉素普鲁卡
（一）溶出原理
因盐＞青霉素 钾盐
1.制成溶解度小的盐或酯
2.与高分子化合物生成难溶性的盐
1.骨架片
（3）溶蚀性骨架片 骨架材料：不溶解，但源自文库溶蚀的惰性蜡质、
脂肪酸、酯类等
制备工艺： 1.水分散法：药物+熔融蜡质 蒸发，干燥 制粒
2.凝固法：药物+熔融蜡质 冷却，固化粉碎
3.热混合法：玉米盶制粒
（一）骨架型缓释、控释制剂
2.缓释、控释颗粒压制片
具有缓释胶囊特点，兼有片剂的优点 1）三种不同释药速度的颗粒混合压片 2）微囊压制片 3）小丸 压制成片
③其他如剂量很大、药效很剧烈以及溶解 吸收很差的药物，剂量需要精密调节的药 物，一般也不宜制成缓、控释制剂。
④抗生素类药物，由于其抗菌效果依赖于 峰浓度，故一般不宜制成缓、控释制剂。
（二）缓、控释制剂的设计
2.制剂的设计
（1）设计要求：相对生物利用度在普通制 剂的80%~120%范围内 (2)峰浓度与谷浓度之比：
1、理化因素
(1) 剂量大小； (2) pKa、解离度和水溶性； (3) 分配系数； (4) 稳定性。
2、生物因素
(1) 生物半衰期(t1/2>24h，不采用缓释剂 型；t1/2<1h，不宜制成缓释剂型)；
(2) 吸收速度(释放速度必须比吸收速度慢)；
(3) 代谢(大多数肠壁酶系统对药物的代谢 作用具有饱和性)。
阻滞方式有骨架型，包衣膜型和增粘作用等。
三、缓释、控释制剂的制备
（一）骨架型缓释、控释制剂
1.骨架片
（1）不溶性骨架片 骨架材料：水不溶性的高分子聚合物/无毒
塑料 药物：水溶性
（一）骨架型缓释、控释制剂
1.骨架片
（2）亲水性凝胶骨架： 骨架材料：亲水性高分子物质，遇溶质变 成凝胶
（一）骨架型缓释、控释制剂
（一）骨架型缓释、控释制剂
3.胃内滞留片（胃漂浮片）
适用范围 ① 在酸性条件下稳定且易溶解吸收的药物, 如美托洛尔、
诺氟沙星等; ② 某些通过与胃壁细胞膜上的受体结合而抑制与胃酸
分泌有关的腺苷酸环化酶活性的胃酸分泌抑制剂, 如雷 尼替丁等; ③ 胃部治疗药物, 如某些通过抑制胃粘膜上的幽门螺旋 杆菌而发挥治疗胃肠炎作用的药物, 如呋喃唑酮等； ④在胃和小肠上部的特定部位有最佳吸收的药物, 如维 生素B6 等.
鞣酸与生物碱类：
3.控制粒子大小
N-甲基阿托品鞣酸 盐
一、缓控释制剂释药原理和方法
（二）扩散原理
药物首先溶解成溶液后再从制剂中扩散出 来进入体液 （1）水不溶性包衣膜（乙基纤维素） （2）含水性孔道的包衣膜（乙基纤维素与甲
基纤维素混合制膜）
（3）骨架型的药物扩散
利用扩散原理达到缓释、控释作用的方法 有几种：
(二)缓、控释制剂的设计
1、药物的选择
①缓、控释制剂一般适用于半衰期短的药 物(t1/2为2~10h)；
②t1/2<1或 t1/2>12h的药物，一般不宜 制成缓、控释制剂；个别例外，如硝酸甘 油半衰期很短，也可制成2.6mg的缓释片， 而地西泮半衰期长达32h，USP收载有其 缓释制剂产品。
缓、控释制剂的峰浓度与谷浓度之比应小 于普通制剂，也可用波动百分数表示。
(3)缓、控制剂的剂量计算
关于缓、控释制剂的剂量，一般根据普通制 剂的用法用量，也可采用药物动力学方法 进行计算。
(4)缓释、控释制剂的辅料 辅料是调节药物释放速度的重要物质。
缓、控释制剂中多以高分子化合物作为阻滞 剂 (retardants)控制药物的释放速度。
（一）骨架型缓释、控释制剂
4.生物黏附片：
采用生物粘附性聚合物为辅料，使制剂粘 附于生物粘膜并缓慢释药，同时药物由粘 膜吸收。
特点：
药物与粘膜紧密接触，有利于药物吸收。 既可用于局部治疗，又可用于全身治疗。
(1)包衣 (2)制成微囊 (3)制成不溶性骨架片剂 (4)增加黏度以减少扩散速度 (5)制成植入剂 (6)制成乳剂
一、缓控释制剂释药原理和方法
（三）溶蚀与扩散、溶出结合
（四）渗透压原理
1．释药小孔
2．片芯
3．半透膜 口服渗透泵片基本结构图
一、缓控释制剂释药原理和方法
（五）离子交换作用
由水不溶性交联聚合 物组成的树脂，其聚 合物链的重复单元上 含有成盐基团， 药物结合于树脂上， 形成药树脂。
优点：
1．可以减少服药次数，大大提高了病人服 药的顺应性。特别适用于需要长期服药的 慢性疾病患者。
2．血药浓度平稳，“峰谷”波动小，利于 避免药物超过治疗血药浓度范围时的毒副 作用。
3．可减少用药的总剂量，可用最小剂量达 到最大药效。
零级释药
毒性范围 治疗范围
缓释
血
速释
浓
时间 一级缓释、零级释药和普通片剂的血药浓度-时间图
（五）离子交换作用
树脂 -药物- + X- 树脂+ -X- + 药物-
树脂 -药物+ + Y+ 树脂- -Y+ + 药物+
（五）离子交换作用
树脂：水不溶性材料。 药物：解离型的药物。
缺点： 只适合解离型药物 树脂交换容量小，故载药量小。
二、缓、控释制剂的设计
(一)影响口服缓、控释制剂设计的因素