药物化学重点第七版

第二章中枢神经系统药物

第一节镇静催眠药

5-乙基-5-(3-甲基丁基)-2，4，6-（1H，3H，5H）嘧啶三酮巴比妥类、环丙二酰脲（巴比妥酸）的衍生物

弱酸性(pKa为7.8)可做成钠盐作注射用；

水解性：其钠盐水溶液放置易水解，故本类药物的钠盐注射液应做成粉针剂，临用前

配制。

与硝酸银试液作用-生成银盐沉淀，沉淀溶于过量氨试液中

与吡啶和硫酸铜溶液作用-生成紫蓝色络盐

肝脏，50％羟基化后再与葡萄糖醛酸化合物结合，经肾排出

R1 =

R2 =

巴比妥类构效关系：

1．丙二酰脲的衍生物，5位碳原子的总数在4-8，药物有适当的脂溶性，有利于药效发挥。碳数超过8，具有惊厥作；

2．引入亲脂基团，将C-2上的氧以硫代替，硫喷妥钠酸性降低，脂溶性增大，起效快、短。

3．在酰亚胺氮引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性，起效快；两个氮上都引入甲基，产生惊厥。

苯巴比妥：5-乙基-5-苯基-2,4，6-（1H，3H，5H）嘧啶三酮

苯巴比妥的用法

注意事项：

1. 久用能成瘾

2. 肝功能严重减退者慎用。

3. 注射剂用注射用水配成5-10％溶液，现配现用。静注宜缓慢。给药过程中应注意观察病人的呼吸

及肌肉松弛程度，以恰能抑制惊厥为宜。

结构与作用时间长短的关系：与5位上的取代基的氧化性质有关：

•5位取代基为饱和直链烷烃或芳烃不易被氧化而吸收，作用时间长

•5位取代基为支链或不饱和时，代迅速,主要以代产物形式排出体外, 镇静、催眠作用时间短。影响药效的另外两个因素

1. 解离常数：以分子形式透过生物膜；以离子形式产生作用

2. 脂水分配系数：脂溶性和水溶性的相对大小。P = C0/C w

一定的脂水分配系数：保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位溶于水：在体液中转运；溶于脂：透过细胞膜

地西泮(Diazepam)

1-甲基-5-苯基- 7-氯-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮

苯并二氮杂卓类

七元亚胺酰胺环是活性必需；

酒石酸唑吡坦

N，N，6-三甲基-2-（4-甲基苯基）咪唑[1,2-a]并吡啶-3-乙酰胺.（半酒石酸盐）

第二节抗癫痫药

5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮钠盐

长期应用苯妥英钠可致牙龈增生！！！

5H-二苯并[ b,f ]氮杂卓-5-甲酰胺苯并二氮卓类

第三节抗精神失常药（强大的多巴胺受体阻滞剂）

N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐

吩噻嗪类

2-位氯原子的作用：引起分子不对称性——抗精神病作用药物的重要的结构特征（侧链倾斜于含氯原子的苯核、失去氯则无抗精神病作用）

1-(4-氟苯基)-4-[4-(4-氯苯基)-4-羟基-1-哌啶基]-1-丁酮

丁酰苯类（对氯苯基、对氟苯甲酰基、对羟基哌啶、丁酰苯）

构效关系

作用特点首过效应强

普鲁卡因的衍生物：苯甲酰胺类：主要作用于多巴胺受体

舒必利

氯氮平（Clozapine）

苯并二氮杂卓类非典型的抗精神病药

广谱抗精神病药，作用强；临床用以治疗多种类型精神分裂症（锥体外系反应轻、对其它药物治疗无效的病人也可能有效）。造成氯氮平毒性反应的原因：在代中产生毒性的硫醚代物

第四节抗抑郁药

可能与脑神经递质浓度的降低有关：去甲肾上腺素（NE）、5-羟色胺（5-HT）

药名盐酸丙咪嗪Imipramine Hydrochloride

结构与化学名 N,N-二甲基-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-丙胺盐酸盐

乙撑基替代吩噻嗪的硫

类型去甲肾上腺素重摄取抑制剂（三环类抗抑郁药）。

物理性质白色或类白色结晶性粉末；在水、乙醇、氯仿中易溶，不溶于乙醚化学性质本品固体及水溶液稳定

鉴别反应加硝酸显蓝色

体代在肝脏代，生成活性物去甲丙咪嗪（地甘帕明），丙咪嗪和去甲丙咪嗪均可进入血脑屏障；羟基化失活

药物用途源性抑郁症、反应性抑郁症、更年期抑郁症、也可用于小儿遗尿

三环类抗抑郁

药

氯米帕明、普罗替林、地昔帕明、多塞平、度硫平…

药名盐酸氟西汀Fluoxetine Hydrochloride

结构与化学名

N-甲基-3-苯基-3-(4-三氟甲基苯氧基)丙胺盐酸盐结构特点用外消旋体，S异构体的活性较强

类型选择性5-羟色胺重摄取抑制剂（SSRI）

物理性质白色或类白色结晶性粉末; 微溶于水，易溶于甲醇

体代在胃肠道吸收，在肝脏代成活性的去甲氟西汀，在肾脏消除; 在体S体的代消除较慢药物用途临床用外消旋体，用于抗抑郁，选择性强; 较少抗M受体的副作用和较少心脏毒性同类药氯伏胺、氯付莎明、舍曲林、吲达品

第五节镇痛药(阿片受体作用的镇痛药)

药名盐酸吗啡Morphine Hydrochloride

结构与化学名17-甲基-3-羟基-4,5a-环氧-7,8-二脱氢吗啡喃-6a-二醇盐酸盐三水合物

结构特点部分氢化菲核

光学活性：天然存在的为左旋体五个手性碳: C-5、C-6、C-9、C-13、C-14；右旋体无作用。几何异构：①乙胺链与C-5、6、14上的氢顺式；②乙胺链与C-4，5的氧桥反式

类型阿片受体激动剂

物理性质白色、有丝光的针状结晶或结晶性粉末；溶于水，略溶于乙醇，不溶于氯仿与乙醚

化学性质1、酸碱性：两性物质

酸性：3位酚羟基显弱酸性pKa 9.9。可与NaOH及Ca(OH)2溶液成盐溶解；不与NH4OH成盐溶解

碱性：叔氮原子呈碱性，pKa (HB+) 8.0。能与酸生成稳定的盐如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐等，临床上常用盐酸盐

2、还原性：可被氧化变色。光照氧化成伪吗啡（双吗啡）、N-氧化吗啡，毒性加大。

吗啡盐类水溶液酸性条件稳定，中性或碱性易被氧化，配置注射液：pH 3～5

充入氮气、加焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠抗氧化剂

3、脱水及分子重排

脱水生成阿扑吗啡－多巴胺受体激动剂——对呕吐中枢有显著兴奋作用，临床上用作催吐剂。

鉴别反应阿扑吗啡具邻苯二酚结构易被氧化，可被稀硝酸氧化成邻二醌呈红色；

1.中性三氯化铁试液（酚羟基特有反应, 呈蓝色）可待因无此反应，可区别。

2. Marquis反应：甲醛硫酸试液（芳环特有的反应,呈蓝紫色）

3. Frohde反应：钼酸铵硫酸溶液（呈紫色，继变为蓝色，最后变为绿色）。酸性下与亚硝酸钠，加氨水显黄棕色，检查可待因中混入的吗啡。

体代胃肠道吸收，肝脏首过效应显著，生物利用度低，故常皮下和肌肉注射

1、60～70%，3位或6位羟基在肝脏与葡萄糖醛酸结合

2、1%，脱甲基为去甲基吗啡（活性低、毒性大）

3、20%，为游离型主要经肾脏排出

药物用途镇痛、镇咳和镇静作用；用于抑制剧烈疼痛；麻醉前给药；吗啡能产生便秘的不良反应——肠道中存在阿片受体

构效关系主要是对3位、6位的羟基，7、8位双键和17位的氨甲基进行结构改造

(1)3-羟基被醚化、酰化，活性及成瘾性均下降，酚羟基为必须基团（甲基化，得可待因）

(2) 6-羟基被烃基化、酯化、氧化成酮或去除，活性及成瘾性均增加(3，6-位的两个羟基乙酰化，得海洛因)

(3)双键可被还原，活性和成瘾性均增加

(4)N为镇痛活性的关键，可被不同取代基取代，可从激动剂转为拮抗剂

①去N-甲基，镇痛作用及成瘾性均降低

②N-氧化物或N-季铵盐均无镇痛作用

③N-甲基改为苯乙基，镇痛作用为吗啡的6倍

④N-甲基改为烯丙基，保留较弱的镇痛作用，有较强的拮抗吗啡的中枢抑制作用，可

作吗啡中毒解救药

盐酸纳洛酮：17-烯丙基-4,5a-环氧基-3,14-二羟基吗啡喃-6-酮盐酸盐。吗啡拮抗剂，用于解救阿片类药物的中毒。结构与吗啡4处不同