药物化学重点药物

药物化学重点药物 第二章 中枢神经系统药物

第一节镇静催眠药（全部）

1. 地西泮(Diazepam, 安定，苯甲二氮卓)★★★ 【结构】

N

N O

Cl

【化学名】1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氢-2H -1,4-苯并二氮杂卓-2-酮 【理化性质】(1) 性状。

(2) 结构特征是有一个苯环和一个七元亚胺内酰胺环并合的苯二氮卓母核。

(3) 二氮卓环上具有内酰胺和亚胺结构 → + 酸或碱液 + 热 → 水解 → 2-甲氨基-5-氯-二苯甲酮 + 甘氨酸。 【合成路线】

(CH 2)6N 4.HCl

CH 3OH

ClCH 2COCl

C 6H 12

Fe, HCl C 2H 5OH

(CH 3)2SO 4CH 3C 6H 5

N

N

O

Cl

Cl

N O

O

Cl

Cl

NH

O

. CH 3SO 4

-Cl

N +

O Cl

N O

【体内代谢】本品主要在肝脏代谢，代谢途径为N -1去甲基、C -3的羟基化，代谢产物仍有活性(如奥沙西泮和替马西泮被开发成药物)。形成的羟基代谢产物再与葡萄糖醛酸结合

排出体外。

【临床应用】本品与中枢苯二氮卓受体结合而发挥安定、镇静、催眠、肌肉松弛及抗惊厥

作用。临床上主要用于治疗神经官能症。

第三节抗精神病药

1. 盐酸氯丙嗪(Chlorpromazine Hydrochloride)★★★(全部) 【结构】

. HCl

N

S

Cl

N

【化学名】N ,N -二甲基-2-氯-10H -吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐 【理化性质】(1) 性状。

(2) 有引湿性；遇光渐变色；水溶液显酸性反应。

(3) 结构中有吩噻嗪母环→易被氧化→+空气或日光→渐变为红色→+对氢醌、连二亚硫酸钠；亚硫酸氢钠或维生素C 等抗氧剂→可阻止变色。

(4) 部分病人用药后在日光强烈照射下发生严重的光化毒反应。

(5) 本品 + 硝酸 → 形成自由基或醌式结构 → 显红色，可作为鉴别吩噻嗪类化合物的共有反应；

本品 + 三氯

化铁试液 → 显稳定的红色。

(6) 杂质主要是合成中带进的氯吩噻嗪和间氯二苯胺。 【合成路线】

【体内代谢】主

要在肝脏经微粒体药物代谢酶氧化代谢，体内代谢复杂。尿中存在20多种代谢物，代谢过程主要有N -氧化、硫原子氧化、苯环羟化、侧链去N -甲基和侧链的氧化等，氧化产物

和葡萄糖醛酸结合通过肾脏排出。

【临床应用】本品具有多方面的药理作用，临床上用于治疗精神分裂症和躁狂症，大剂量时可用于镇吐、强化麻醉和人工冬眠。主要副作用有口干、上腹部不适、乏力、嗜睡、便秘等。对产生光化毒反应的病人，在服药期间要避免阳光的过度照射。

第五节镇痛药

1. 盐酸美沙酮(Methadone Hydrochloride)★★★（体内代谢）

【结构】

N

O

. HCl

【化学名】4,4-二苯基-6-(二甲氨基)-3-庚酮盐酸盐

【理化性质】(1) 性状。

(2) 在20℃时pK a为8.25。1%水溶液pH为4.5~6.5。

(3) 分子中含有一个手性碳原子，具有旋光性。其左旋体[α]25D-145°，镇痛活性大于右旋体。临床上用其外消旋体。

(4) 游离碱的有机溶液在30℃贮存时，形成N-氧化物。

(5) 由于羰基的位阻较大→化学反应活性显著减低，不能形成缩氨脲或腙，也不能被钠汞齐或异丙醇铝还原。

(6) 其水溶液+ 生物碱试剂→生成沉淀：

+ 苦酮酸→沉淀；+ 甲基橙试液→黄色盐↓(1:1) →+ 过量NaOH液→游离碱↓mp.76℃。

(7) 水溶液+ 光→部分分解→棕色溶液，pH改变，旋光率降低。

(8) 美沙酮为开链化合物，其羰基碳原子带部分正电荷，与氮原子上未共用电子对有亲核性，因而形成与吗啡的哌啶环有相似构象。

【合成路线】

【体内代谢】美沙酮在体内的主要代谢途径有N-氧化、N-去甲基化、苯环羟化及羰基氧化、还原反应

等。

【临床应用】本品为阿片受体激动剂，镇痛效果强于吗啡、杜冷丁，其左旋体的作用=右旋体的20倍。用作镇痛药，用于创伤、癌症剧痛及术后镇痛，并有显著镇咳作用。但毒性较大，有效剂量与中毒剂量接近，安全性小，成瘾性也小，临床上主要用于海洛因成瘾的戒除治疗。

第三章外周神经系统药物

经典的乙酰胆碱酯酶抑制剂(抗胆碱酯酶药、间接拟胆碱药)

1.溴新斯的明(Neostigmine Bromide)★★★（理化、酸碱性）

【结构】

O

N N+

O

. Br-

【化学名】溴化-N ,N ,N -三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯铵 【理化性质】(1) 性状。

(2) 本品 + NaOH 溶液 + 热 → 酯键水解 → 间二甲氨基酚钠盐 + 二甲氨基甲酸 → 前者 + 重氮苯磺酸试液 → 偶合反应 → 偶氮化合物(红色)。

【合成路线】

【体内代谢】口服后有一部分在肠内被破坏，故口服剂量远大于注射剂量。口服后尿内未检出原型药，但检出两个代谢物，其中一个为酯水解产物溴化3-羟基苯基三甲铵。 【临床应用】为经典的可逆性胆碱酯酶抑制剂，临床上用于治疗重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留，并可作

为肌松药过量中毒的解毒剂。大剂量时可引起的恶心、呕吐、腹泻、流泪、流涎等副作用可用阿托品对抗。

第三节拟肾上腺素药

1. 肾上腺素(Adrenaline)★★★（手性碳、消旋化、体内代谢、不能口服、酚羟基氧化） 【结构】

【化学名】(R )-4-[2-(甲氨基)-1-羟基乙基]-1,2-苯二酚 【理化性质】(1) 性状。

(2) 饱和水溶液显弱碱性反应；在矿酸和氢氧化钠溶液中易溶，在氨溶液和碳酸碱溶液中不溶；在中性或碱性水溶液中不稳定。

(3) 具有邻苯二酚结构 → + 空气中的氧或其它弱氧化剂 → 变质 → 肾上腺素红(红色) → 多聚体(棕色)。

日光、热及微量金属离子均可催化氧化变质。甚至其水溶液暴露于空气及日光也会氧化变质。贮存时加入焦亚硫酸钠等抗氧剂、避光并避免与空气接触。

(4) β-碳的绝对构型对活性有显著影响。天然肾上腺素为R 构型，合成品也以R 构型为活性体。R 构型为左旋体，比右构型强12倍。