USP体内生物等效性试验指南(第二部分)

化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则

指导原则编号：【H】G C L 2-1化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则二○○五年三月目录一、概述 (1)二、生物利用度和生物等效性基本概念及应用 (2)三、生物利用度和生物等效性研究方法 (4)四、生物利用度和生物等效性研究具体要求 (6)（一）生物样本分析方法的建立和确证 (6)（二）实验设计与操作 (11)（三）数据处理及统计分析 (17)（四）结果的评价 (20)（五）临床报告内容 (21)五、特殊制剂 (22)（一）口服缓控释制剂 (22)（二）特殊活性成分制剂 (24)（三）复方制剂 (25)六、结语 (25)七、名词解释 (25)八、参考文献 (26)九、著者 (28)化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则一、概述药物制剂要产生最佳疗效，其药物活性成分应当在预期时间段内释放吸收并被转运到作用部位达到预期的有效浓度。

大多数药物是进入血液循环后产生全身治疗效果的，作用部位的药物浓度和血液中药物浓度存在一定的比例关系，因此可以通过测定血液循环中的药物浓度来获得反映药物体内吸收程度和速度的主要药代动力学参数，间接预测药物制剂的临床治疗效果，以评价制剂的质量。

允许这种预测的前提是制剂中活性成分进入体内的行为是一致并且可重现的。

生物利用度（Bioavailability BA）是反映药物活性成分吸收进入体内的程度和速度的指标。

过去出现的一些由于制剂生物利用度不同而导致的不良事件，使人们认识到确有必要对制剂中活性成分生物利用度的一致性或可重现性进行验证，尤其是在含有相同活性成分的仿制产品要替代它的原创制剂进入临床使用的时候。

鉴于药物浓度和治疗效果相关，假设在同一受试者，相同的血药浓度-时间曲线意味着在作用部位能达到相同的药物浓度，并产生相同的疗效，那么就可以药代动力学参数作为替代的终点指标来建立等效性，即生物等效性（Bioequivalence BE）。

BA和BE 研究已经成为评价制剂质量的重要手段。

USP体内生物等效性试验指南(第一部分)

USP体内生物等效性试验指南(第一部分)USP<1090>体内生物等效性试验指南第一部分背景该章节提出进行药物制剂性能体内及体外评估的有关建议。

该章节提供指导目的是为科学家或医师欲通过找到可以替代与人体临床试验相关或临床试验前研究的方法，用于评估药物制剂性能。

USP-NF提供原料药、辅料以及成品的质量标准。

法定物质或制剂的USP-NF中每一个品种正文均对应一个官方批准的原料药或制剂。

品种正文包括产品定义；包装，储存条件；以及质量标准内容。

质量标准包括一系列通用的检查（性状、鉴别、杂质、含量测定）以及特定的检查项目，每个检查具有一个或多个分析方法以及限度要求。

质量标准是药物制剂不可或缺的重要属性。

满足USP-NF的标准，在全球范围内均可作为高质量药物制剂的保障，并且是生物等效性（BE）、可替代的多来源药物制剂获批的必要要求。

多来源药物制剂（Multisource drugproducts）必须达到体内及/或体外试验特性标准，以确认具有治疗等效性及可替代性。

在不同的国家，可替代的多来源药物制剂的法规获批情况是不同的（参考即将颁布的章节《药物制剂选择的要点Essentials for DrugProduct Selection》（1096）仍在议）。

药物制剂（drug performance）可被定义为活性成分（API）从药物制剂中的释放，产生API的体内利用度可以获得理想的疗效。

该章节讨论了决定药物制剂特性的体内及体外方法，重点讨论口服固体制剂方面。

该章节参考了FDA指导原则，《行业指导原则-口服制剂生物利用度及生物等效性研究-基本研究Guidance forIndustry—Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally AdministeredDrug Products—General Considerations（2003）》(/;请以文件名检索)，以及WHO文件，《附录7 多来源（仿制）药物制剂：建立可替代性注册要求的指导原则Annex7 Multisource (Generic) Pharmaceutical Products: Guidelines on RegistrationRequirements to Establish Interchangeability（2006）》(http://who.int/en/;请以文件名检索)。

生物等效性豁免指南中英对照

生物等效性豁免指南中英对照GUIDANCE FOR INDUSTRY1Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System基于生物制剂分类系统的速释固体口服制剂体内生物利用度和生物等效性研究豁免指南I. INTRODUCTION 引言 (3)II. THE BIOPHARMACEUTICS CLASSIFICATION SYSTEM 生物制剂分类系统 (3)A. Solubility 溶解 (4)B. Permeability 渗透 (4)C. Dissolution 分解 (5)III. METHODOLOGY FOR CLASSIFYING A DRUG SUBSTANCE AND FOR DETERMINING THE DISSOLUTION CHARACTERISTICS OF A DRUG PRODUCT 药物分类和制剂溶解特性测定方法 (5)A. Determining Drug Substance Solubility Class 判定原料药的溶解度分类 (5)B. Determining Drug Substance Permeability Class 判定原料药渗透性分类 (6)1. Pharmacokinetic Studies in Humans 人体内药代动力学研究(7)2. Intestinal Permeability Methods 肠道通透性检测方法 (7)3. Instability in the Gastrointestinal Tract 胃肠道稳定性研究 (10)C. Determining Drug Product Dissolution Characteristics and Dissolution Profile Similarity 测定药物的溶解特性和溶解相似性 (11)IV. ADDITIONAL CONSIDERATIONS FOR REQUESTING ABIOWAIVER 生物豁免请求其他注意事项 (12)A. Excipients 辅料 (12)B. Prodrugs 药物前体 (13)C. Exceptions 不适用情况 (13)1. Narrow Therapeutic Range Drugs 治疗范围狭窄的药品 (13)2. Products Designed to be Absorbed in the Oral Cavity 口腔吸收制剂 (13)V. REGULATORY APPLICATIONS OF THE BCS BCS的申请 (13)A. INDs/NDAs (13)B. ANDAs (14)C. Postapproval Changes 批准后变更 (14)VI. DATA TO SUPPORT A REQUEST FOR BIOWAIVERS 生物豁免请求支持数据 (15)A. Data Supporting High Solubility 支持高溶解度的数据 (15)B. Data Supporting High Permeability 高渗透性支持数据 (15)C. Data Supporting Rapid and Similar Dissolution 快速及相似溶出支持数据 (16)D. Additional Information 其他信息 (17)ATTACHMENT A 附录A (18)I. INTRODUCTION 引言This guidance provides recommendations for sponsors of investigational new drug applications (INDs), new drug applications (NDAs), abbreviated new drug applications (ANDAs), and supplements to these applications who wish to request a waiver of in vivo bioavailability (BA) and/or bioequivalence (BE) studies for immediate release (IR) solid oral dosage forms. These waivers are intended to apply to (1) subsequent in vivo BA or BE studies of formulations after the initial establishment of the in vivo BA of IR dosage forms during the IND period, and (2) in vivo BE studies of IR dosage forms in ANDAs. Regulations at 21 CFRpart 320 address the requirements for bioavailability (BA) and BE data for approval of drug applications and supplemental applications. Provision for waivers of in vivo BA/BE studies (biowaivers) under certain conditions is provided at 21 CFR 320.22. This guidance explains when biowaivers can be requested for IR solid oral dosage forms based on an approach termed the Biopharmaceutics Classification System (BCS).本指南给INDs、MDAs、ANDAs和增补申请主办方为速释固体口服制剂请求获得生物利用度和/或生物等效性研究豁免提供建议。

药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则

在稳态下测定普通制剂生物等效性的试验中，应该测定 AUC(0-τ), Cmax,ss, 和tmax,ss。在生物等效性试验中采用非房室方法估计参数。

普通剂型生物等效性试验的设计、实施和评价

考察指标→母体药物或代谢物
一般性原则
• 评价生物等效性应该基于母体化合物的浓度。而对于生物利用度试验，如果分析方法可行，则推荐既测定母体药物，也测定其主要活性代谢物。
普通剂型生物等效性试验的设计、实施和评价

试验的实施→采样时间应该采集数目足够多的样品，以充分描述血浆浓度时间曲线。采样方案应该在预计的 tmax 附近包括密集的采样点，以可靠地估计暴露峰值。采样方案应该特别计划，避免 Cmax 成为浓度时间曲线上的第一个点。

无论药物的半衰期多长，采样周期都不必长于 72 h。
9011 药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则
药理中心 2018.10.19
生物利用度定义

生物利用度是指活性物质从药物制剂中释放并被吸收后，在作用部位可利用的速度和程度，通常用血浆浓度-时间曲线来评估。口服固体制剂的生物利用度数据提供了该制剂与溶液、混悬剂或静脉剂型的生物利用度比较，以及吸收进入系统循环的相对分数的估计。
调释制剂的生物等效性试验

调释制剂的生物利用度试验→影响调释特性的因素昼夜节律食物作用，影响胃肠道生理的药物
意外释放
调释特性
调释制剂的生物等效性试验

调释制剂的生物等效性试验→缓释制剂根据单次和多次给药试验，可以认为缓释制剂生物等效，如果设计的试验证明： 1受试制剂与参比制剂的缓释特性相同；

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USP29-通用章节指导目录(附录)Guide to General Chapters 通用章节指导目录中此颜色并且带有“***”的为新增内容。

General Requirements for Test and Assays 检查与含量分析的一般要求＜1＞INJECTIONS……2455 注射剂＜11＞USP REFERENCE STANDARDS……2458 USP对照品Apparatus for Test and Assays 用于检查与含量分析的器具＜16＞AUTOMATED METHODS OF ANALYSIS……2491　自动化分析方法＜21＞THERMOMETERS……2497　温度计＜31＞VOLUMETRIC APPARATUS……2497　容量器具＜41＞WEIGHTS AND BALANCES……2499　砝码与天平Microbiological Tests 微生物检查法＜51＞ANTIMICROBIAL EFFECTIVENESS TESTING……2499　抗菌剂有效性检查法＜55＞BIOLOGICAL INDICATORS—RESISTANCE PERFORMANCE TESTS (2501)生物指示剂－耐药性实验＜61＞MICROBIAL LIMIT TESTS……2503　微生物限度检查法＜71＞STERILITY TESTS……2508　无菌检查法　Biological tests and assays 生物检查法与测定法＜81＞ANTIBIOTICS—MICROBIAL ASSAYS……2513　抗生素－微生物测定＜85＞BACTERIAL ENDOTOXINS TEST……2521　细菌内毒素检查法＜87＞BIOLOGICAL REACTIVITY TESTS, IN VITRO……2525　体外的生物反应性检查法＜88＞BIOLOGICAL REACTIVITY TESTS, IN VIVO……2526　体内的生物反应性检查法＜91＞CALCIUM PANTOTHENATE ASSAY……2530　泛酸钙测定法＜111＞DESIGN AND ANALYSIS OF BIOLOGICAL ASSAYS……2531 生物测定法的设计与分析＜115＞DEXPANTHENOL ASSAY……2543　右泛醇（拟胆碱药）测定法＜121＞INSULIN ASSAYS……2544　胰岛素测定法＜141＞PROTEIN—BIOLOGICAL ADEQUACY TEST……2546　蛋白质－生物适应性试验＜151＞PYROGEN TEST……2546　热原检查法＜161＞TRANSFUSION AND INFUSION ASSEMBLIES AND SIMILAR MEDICAL DEVICES (2547) 输血输液用具以及相类似的医疗器械＜171＞VITAMIN B12 ACTIVITY ASSAY……2548　维生素B12活性测定法Chemical Tests and assays　化学实验与测定法＜181＞IDENTIFICATION—ORGANIC NITROGENOUS BASES (2549)鉴别－有机氮碱？＜191＞IDENTIFICATION TESTS—GENERAL……2550　鉴别实验－通用＜193＞IDENTIFICATION—TETRACYCLINES……2551　鉴别－四环素＜197＞SPECTROPHOTOMETRIC IDENTIFICATION TESTS......2552 分光光度计鉴别实验＜201＞THIN-LAYER CHROMATOGRAPHIC IDENTIFICATION TEST.. (2553)薄层色谱鉴别实验Limit Test 限度检查法＜206＞ALUMINUM……2554　铝＜211＞ARSENIC……2554　砷＜221＞CHLORIDE AND SULFATE……2555　氯和硫＜223＞DIMETHYLANILINE……2555　二甲基苯胺＜226＞4-EPIANHYDRO-TETRACYCLINE……2556 4－？－四环素＜231＞HEAVY METALS……2556　重金属＜241＞IRON……2557　铁＜251＞LEAD……2558　铅＜261＞MERCURY……2558　汞＜271＞READILY CARBONIZABLE SUBSTANCES TEST……2560　易碳化物检查法＜281＞RESIDUE ON IGNITION……2560　灼烧残渣＜291＞SELENIUM……2560　硒Other Tests and Assays 其它检查法与测定法＜301＞ACID-NEUTRALIZING CAPACITY……2561　酸中和容量＜311＞ALGINATES ASSAY……2562　藻酸盐测定法＜331＞AMPHETAMINE ASSAY……2562　苯丙胺测定法<341> ANTIMICROBIAL AGENTS—CONTENT……2563 抗菌剂－含量<345> Assay for Citric Acid/Citrate and Phosphate……2565 柠檬酸/柠檬酸盐和磷酸盐的测定＜351＞ASSAY FOR STEROIDS……2565　类固醇（甾类化合物）测定法＜361> BARBITURATE ASSAY……2565 巴比妥类药物测定法＜371＞COBALAMIN RADIOTRACER ASSAY……2566　钴铵素放射性跟踪剂测定法＜381＞ELASTOMERIC CLOSURES FOR INJECTIONS……2567 注射剂的弹性密封件＜391＞EPINEPHRINE ASSAY……2567　肾上腺测定法＜401＞FATS AND FIXED OILS……2568　脂肪与混合油＜411＞FOLIC ACID ASSAY……2571　叶酸测定法＜425＞IODOMETRIC ASSAY—ANTIBIOTICS……2572　碘量检查法－抗生素＜429＞LIGHT DIFFRACTION MEASUREMENT OF PARTICLE SIZE (2572)粒子尺寸的光衍射测量＜431＞METHOXY DETERMINATION……2575　甲氧基测定法＜441＞NIACIN OR NIACINAMIDE ASSAY……2576　烟酰或烟酰胺测定法＜451＞NITRITE TITRATION……2578　亚硝酸盐滴定＜461＞NITROGEN DETERMINATION……2578　氮测定法＜466＞ORDINARY IMPURITIES……2579　一般杂质＜467＞ORGANIC VOLATILE IMPURITIES……2580　有机的易挥发杂质＜471＞OXYGEN FLASK COMBUSTION……2590　氧瓶燃烧法＜481＞RIBOFLAVIN ASSAY……2590　核黄素测定法＜501＞SALTS OF ORGANIC NITROGENOUS BASES……2591　有机氮盐＜511＞SINGLE-STEROID ASSAY……2591　单一的类固醇测定法＜521＞SULFONAMIDES……2592　磺胺制剂＜531＞THIAMINE ASSAY……2593　硫胺素测定法＜541＞TITRIMETRY……2593　滴定法＜551＞ALPHA TOCOPHEROL ASSAY……2596　α－维生素E测定法＜561＞ARTICLES OF BOTANICAL ORIGIN……2596　植物起源的药品＜563＞IDENTIFICATION OF ARTICLES OF BOTANICAL ORIGIN……2603　植物药品的鉴别＜565＞BOTANICAL EXTRACTS……2609　植物提取＜571＞VITAMIN A ASSAY……2611　维生素A的测定法＜581＞VITAMIN D ASSAY……2612　维生素D的测定法＜591＞ZINC DETERMINATION……2616　锌的测定法Physical Test and Determinations 物理检查与测定法INHALERS, AND DRY POWDER ＜601＞AEROSOLS, NASAL SPRAYS,USP28METERED-DOSEINHALERS……2617　气溶胶，鼻用喷雾剂，定量吸入器与干粉吸入器＜611＞ALCOHOL DETERMINATION……2637　乙醇测定法＜616＞BULK DENSITY AND TAPPED DENSITY……2638　堆密度与拍实密度＜621＞CHROMATOGRAPHY…….2639　色谱法＜631＞COLOR AND ACHROMICITY……2651　呈色与消色＜641＞COMPLETENESS OF SOLUTION……2652　完全溶解＜643＞TOTAL ORGANIC CARBON……2652　总有机碳＜645＞WATER CONDUCTIVITY……2653　水电导率＜651＞CONGEALING TEMPERATURE……2654　凝点温度＜661＞CONTAINERS……2655　容器＜671＞CONTAINERS—PERMEATION……2663　容器－渗透＜691＞COTTON……2664　棉花＜695＞CRYSTALLINITY……2665　结晶性＜696＞Crystallinity Determination By Solution Calorimetry……2666 通过溶液量热学测定结晶性＜698＞DELIVERABLE VOLUME……2667　可转移的体积＜699＞DENSITY OF SOLIDS……2669　固体密度＜701＞DISINTEGRATION……2670　崩解时限***＜701＞Disintegration (Harmonized Chapter, Official April 1,2006)………..2671　崩解时限（协调的章节，法定日期，2006.4.1）＜711＞DISSOLUTION……2673 溶出度***＜711＞Dissolution (Harmonized Chapter, Official April 1,2006)………..2675 溶出度（协调的章节，法定日期，2006.4.1）＜721＞DISTILLING RANGE……2682　馏程＜724＞DRUG RELEASE……2682　药物释放度***＜724＞Drug releasee (Harmonized Chapter, Official April 1,2006)………..2690　药物释放度（协调的章节，法定日期，2006.4.1）＜726＞ELECTROPHORESIS……2694　电泳　＜727＞CAPILLARY ELECTROPHORESIS……2696　毛细管电泳法***＜730＞Plasma Spectrochemistry….2700 血浆光谱化学＜731＞LOSS ON DRYING……2704　干燥失重＜733＞LOSS ON IGNITION……2704　灼烧失重＜736＞MASS SPECTROMETRY……2705 质谱＜741＞MELTING RANGE OR TEMPERATURE……2708　熔距或熔点＜751＞METAL PARTICLES IN OPHTHALMIC OINTMENTS……2709　眼用软膏中的金属粒子＜755＞MINIMUM FILL……2710　最低装填量＜761＞NUCLEAR MAGNETIC RESONANCE……2710　核磁共振＜771＞OPHTHALMIC OINTMENTS……2715　眼用软膏＜776＞OPTICAL MICROSCOPY……2716　光学显微镜＜781＞OPTICAL ROTATION……2718　旋光＜785＞OSMOLALITY AND OSMOLARITY……2718　同渗重摩与同渗容摩＜786＞PARTICLE SIZE DISTRIBUTION ESTIMATION BY ANALYTICAL SIEVING (2720) 通过筛分法估算粒子分布＜788＞PARTICULATE MATTER IN INJECTIONS……2722　注射剂中的颗粒＜789＞PARTICULATE MATTER IN OPHTHALMIC SOLUTIONS……2729　眼用溶液中的颗粒＜791＞pH (2730)＜795＞PHARMACEUTICAL COMPOUNDING—NONSTERILE PREPARATIONS (2731) 药物混合－非无菌制剂＜797＞PHARMACEUTICAL COMPOUNDING—STERILE PREPARATIONS (2735) 药物混合－无菌制剂＜801＞POLAROGRAPHY……2752　极谱法＜811＞POWDER FINENESS……2754　粉剂细度＜821＞RADIOACTIVITY……2755　放射性＜823＞RADIOPHARMACEUTICALS FOR POSITRON EMISSION　TOMOGRAPHY —COMPOUNDING……2763　用于正电子发射断层摄影术的放射性药物＜831＞REFRACTIVE INDEX……2766　折光率＜841＞SPECIFIC GRAVITY……2766　比重＜846＞SPECIFIC SURFACE AREA……2767 比表面积＜851＞SPECTROPHOTOMETRY AND LIGHT-SCATTERING……2770　分光光度计与光散射＜861＞SUTURES—DIAMETER…2775　缝线－直径＜871＞SUTURES—NEEDLE ATTACHMENT……2775　缝线－穿孔实验＜881＞TENSILE STRENGTH…..2776　张力＜891＞THERMAL ANALYSIS……2776　热分析＜905＞UNIFORMITY OF DOSAGE UNITS……2778　制剂单位的含量均匀度＜905＞UNIFORMITY OF DOSAGE UNITS (Harmonized Chapter, Official April 1,2006)……2780　制剂单位的含量均匀度（协调的章节2006.4.1）＜911＞VISCOSITY……2785　粘度＜921＞WATER DETERMINATION……2785　水测定法＜941＞X-RAY DIFFRACTION……2788　X光衍射General Information 通用信息＜1010＞ANALYTICAL DATA—INTERPRETATION AND TREATMENT (2790)分析数据－解释与处理＜1015＞AUTOMATED RADIOCHEMICAL SYNTHESIS APPARATUS (2801) 放射性自动合成装置＜1031＞THE BIOCOMPATIBILITY OF MATERIALS USED IN DRUG CONTAINERS, MEDICAL DEVICES, AND IMPLANTS (2802)用于药物容器、医疗设施和植入剂的材料的生物相容性＜1035＞BIOLOGICAL INDICATORS FOR STERILIZATION……2811　灭菌用生物指示剂＜1041＞BIOLOGICS……2814　生物制剂***＜1043＞Ancillary Material for Cell, Gene, and Tissue-Engineered Products…….2814 细胞，基因与组织设计产品的辅助材料＜1045＞BIOTECHNOLOGY-DERIVED ARTICLES……2821　生物技术提取产品＜1046＞CELL AND GENE THERAPY PRODUCTS……2831　细胞与基因治疗产品＜1047＞BIOTECHNOLOGY-DERIVED ARTICLES—TESTS……2858　生物技术产品－检查法＜1048＞QUALITY OF BIOTECHNOLOGICAL PRODUCTS: ANALYSIS OF THE EXPRESSION CONSTRUCT IN CELLS USED FOR PRODUCTION OF r-DNA DERIVED PROTEIN PRODUCTS1 (2883)生物产品质量：从蛋白质产品中提取的r-DNA产品在细胞中表达结构的分析＜1049＞QUALITY OF BIOTECHNOLOGICAL PRODUCTS: STABILITY TESTING OF BIOTECHNOLOGICAL/BIOLOGICAL PRODUCTS1 (2884)生物技术产品的质量：生物技术/生物产品的稳定性实验＜1050＞VIRAL SAFETY EVALUATION OF BIOTECHNOLOGY PRODUCTS DERIVED FROM CELL LINES OF HUMAN OR ANIMAL ORIGIN (2887)从人或动物细胞中提取的生物技术产品的病毒安全性评估＜1051＞CLEANING GLASS APPARATUS……2896　玻璃容器的清洗＜1061＞COLOR—INSTRUMENTAL MEASUREMENT……2896　显色－仪器测量***＜1065＞Ion Chromatography………2898 离子色谱法＜1074＞EXCIPIENT BIOLOGICAL SAFETY EVALUATION GUIDELINES (2900) 赋形剂（辅料）生物安全性评估指导＜1075＞GOOD COMPOUNDING PRACTICES……2903　好的混合操作＜1078＞GOOD MANUFACTURING PRACTICES FOR BULK PHARMACEUTICAL EXCIPIENTS (2906)批药品赋形剂的生产管理规范***＜1079＞Good Storage and Shipping Practices……2915 良好的贮存与船运规范＜1081＞GEL STRENGTH OF GELATIN……2920　白凝胶的凝胶强度＜1086＞IMPURITIES IN OFFICIAL ARTICLES……2920　药典物品中的杂质＜1087＞INTRINSIC DISSOLUTION……2923　内部的溶出度＜1088＞IN VITRO AND IN VIVO EVALUATION OF DOSAGE FORMS (2924) 体内与体外的剂型的评估＜1090＞IN VIVO BIOEQUIVALENCE GUIDANCES……29291　体内生物等效性指导＜1091＞LABELING OF INACTIVE INGREDIENTS……2968　非活性成分的标示＜1101＞MEDICINE DROPPER……2969　医用滴管＜1111＞MICROBIOLOGICAL ATTRIBUTES OF NONSTERILE PHARMACEUTICAL PRODUCTS (2969)非无菌药品中的微生物分布＜1116＞MICROBIOLOGICAL EVALUATION OF CLEAN ROOMS AND OTHER CONTROLLED ENVIRONMENTS……2969　洁净的房间与其它可控环境的微生物评估＜1118＞MONITORING DEVICES—TIME, TEMPERATURE, AND HUMIDITY (2976)监控装置－时间、温度与湿度＜1119＞NEAR-INFRARED SPECTROPHOTOMETRY……2979　近红外分光光度测定法***＜1120＞Raman Spectrophotometry……..2983 Raman分光光度测定法＜1121＞NOMENCLATURE……2988　命名***＜1136＞Packaging－Unit-of-Use……2989　包装－单元使用＜1146＞PACKAGING PRACTICE—REPACKAGING A SINGLE SOLID ORAL DRUG PRODUCT INTO A UNIT-DOSE CONTAINER……2990 包装操作－将单一固体口服药品产品再包装成单元剂量＜1150＞PHARMACEUTICAL STABILITY……2994　药物稳定性＜1151＞PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS……2996　药物剂型＜1160＞PHARMACEUTICAL CALCULATIONS IN PRESCRIPTION COMPOUNDING (3006) 按处方混合的药物的计算＜1171＞PHASE-SOLUBILITY ANALYSIS……3016　相溶解分析***＜1174＞Powder Flow….3017 粉末流动性＜1176＞PRESCRIPTION BALANCES AND VOLUMETRIC APPARATUS….3020 处方天平与容量器具***＜1177＞Good Packaging Practices….3021 良好的包装操作***＜1178＞Good Repackaging Practices….3023 良好的再包装操作＜1181＞SCANNING ELECTRON MICROSCOPY……3025　扫描电子显微镜＜1191＞STABILITY CONSIDERATIONS IN DISPENSING PRACTICE……3029 分装操作中稳定性考察＜1196＞PHARMACOPEIAL HARMONIZATION……3031　药典的一致性＜1207＞STERILE PRODUCT PACKAGING—INTEGRITY EVALUATION (3035) 无菌产品包装－完整性评估＜1208＞STERILITY TESTING—VALIDATION OF ISOLATOR SYSTEMS (3037) 无菌实验－隔离系统的验证＜1209＞STERILIZATION—CHEMICAL AND PHYSICOCHEMICAL INDICATORS AND INTEGRATORS……3040　灭菌－化学与物理化学的指示剂以及二者的综合＜1211＞STERILIZATION AND STERILITY ASSURANCE OF COMPENDIAL ARTICLES (3041)药典物品中的灭菌与灭菌保证＜1216＞TABLET FRIABILITY……3046　片剂的脆碎度＜1221＞TEASPOON……3047　茶匙＜1222＞TERMINALLY STERILIZED PHARMACEUTICAL PRODUCTS—PARAMETRIC RELEASE……3047　最终灭菌产品－放行参数＜1225＞VALIDATION OF COMPENDIAL METHODS……3050　药典方法的验证＜1227＞VALIDATION OF MICROBIAL RECOVERY FROM PHARMACOPEIAL ARTICLES (3053)　从药物中回收微生物的验证＜1230＞WATER FOR HEALTH APPLICATIONS……3055　健康用水＜1231＞WATER FOR PHARMACEUTICAL PURPOSES……3056　制药用水＜1241＞WATER–SOLID INTERACTIONS IN PHARMACEUTICAL SYSTEMS (3074) 在药物系统中水与固体的相互作用＜1251＞WEIGHING ON AN ANALYTICAL BALANCE……3076　关于分析天平的称重***＜1265＞Written Prescription Drug Information－Guidelines……….3078 书面的处方药信息－指南Dietary Supplements 营养补充剂General Tests and Assays 一般检查法与测定法＜2021＞MICROBIAL ENUMERATION TESTS—NUTRITIONAL AND DIETARY SUPPLEMENTS (3080)微生物数量实验－营养与食品添加剂＜2022＞MICROBIOLOGICAL PROCEDURES FOR ABSENCE OF SPECIFIED MICROORGANISMS—NUTRITIONAL AND DIETARY SUPPLEMENTS (3083)不得检出特定微生物的程序－营养与营养补充剂＜2023>MICROBIOLOGICAL ATTRIBUTES OF NONSTERILE NUTRITIONAL AND DIETARY SUPPLEMENTS……3087　非无菌的营养与食品添加剂中的微生物分布<2040>DISINTEGRATION AND DISSOLUTION OF DIETARY SUPPLEMENTS (3089) 食品添加剂的崩解与溶出<2091>WEIGHT VARIATION OF DIETARY SUPPLEMENTS……3092　食品添加剂的重量差异<2750>MANUFACTURING PRACTICES FOR DIETARY SUPPLEMENTS (3093) 食品添加剂的生产操作。

药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则

试验设计→备选设计在某些情况下，只要试验设计和统计分析足够完善，可以考虑备选的良好试验设计，例如对于半衰期非常长的药物采用平行试验，以及对药动学性质高度变异的药物采用多次给药试验。

当由于耐受性原因不能在健康受试者进行单剂量试验，并且对患者不适于进行单剂量试验时，可以接受对患者进行多剂量试验。

生物分析报告应该包括所用生物分析方法的简短描述，以及所有校正标样和质控样品的结果。
普通剂型生物等效性试验的设计、实施和评价

窄治疗指数药物对于治疗指数窄的药品的特殊情况， AUC 的可接受区间应该被缩窄为90.00~111.11%。
高变异性药物或药品对于那些高变异性药品，如果认为 Cmax 差异较大对于临床的影响不大，基于临床的充分理由，则可以放宽接受范围。在这种情况下， Cmax 的接受范围可以最宽为 69.84~143.19%。根据受试者内变异放宽接受限的可能性不适用于 AUC，它的接受限保持在80.00~125.00%，不管变异如何。

普通剂型生物等效性试验的设计、实施和评价

生物等效性评价→统计分析生物等效性的评价是基于受试/参比制剂有关参数的群体几何均值比的 90%置信区间。该方法相当于双向单侧检验，其零假设是在 5%显著性水平的生物不等效。

应该在试验计划中预先定义用于该分析的精确模型。统计分析应该考虑可以合理假定对相应变量有影响的方差来源。在方差分析中使用的各项通常是序列、序列内受试者、周期和制剂。

在稳态下测定普通制剂生物等效性的试验中，应该测定 AUC(0-τ), Cmax,ss, 和tmax,ss。在生物等效性试验中采用非房室方法估计参数。

USP体内生物等效性试验指南(第一部分)

USP<1090>体内生物等效性试验指南?第一部分背景该章节提出进行药物制剂性能体内及体外评估的有关建议。

该章节提供指导目的是为科学家或医师欲通过找到可以替代与人体临床试验相关或临床试验前研究的方法，用于评估药物制剂性能。

USP-NF提供原料药、辅料以及成品的质量标准。

法定物质或制剂的USP-NF中每一个品种正文均对应一个官方批准的原料药或制剂。

品种正文包括产品定义；包装，储存条件；以及质量标准内容。

质量标准包括一系列通用的检查（性状、鉴别、杂质、含量测定）以及特定的检查项目，每个检查具有一个或多个分析方法以及限度要求。

质量标准是药物制剂不可或缺的重要属性。

满足USP-NF的标准，在全球范围内均可作为高质量药物制剂的保障，并且是生物等效性（BE）、可替代的多来源药物制剂获批的必要要求。

多来源药物制剂（Multisource drugproducts）必须达到体内及/或体外试验特性标准，以确认具有治疗等效性及可替代性。

在不同的国家，可替代的多来源药物制剂的法规获批情况是不同的（参考即将颁布的章节《药物制剂选择的要点Essentials for DrugProduct Selection》（1096）仍在议）。

药物制剂（drug performance）可被定义为活性成分（API）从药物制剂中的释放，产生API的体内利用度可以获得理想的疗效。

该章节讨论了决定药物制剂特性的体内及体外方法，重点讨论口服固体制剂方面。

该章节参考了FDA指导原则，《行业指导原则-口服制剂生物利用度及生物等效性研究-基本研究Guidance forIndustry—Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally AdministeredDrug Products—General Considerations（2003）》请以文件名检索)，以及WHO文件，《附录7 多来源（仿制）药物制剂：建立可替代性注册要求的指导原则Annex7 Multisource (Generic) Pharmaceutical Products: Guidelines on RegistrationRequirements to Establish Interchangeability（2006）》 en/;请以文件名检索)。

美国药典（USP）沿革及2007年版简介

美国药典（USP）沿革及2007年版简介美国药典（USP）沿革及2007年版简介1820年1月1日，11位医生在美国国会大厦的参议院聚会，商讨创作USP。

他们意图编出一部最佳治疗药品的汇编，给出适用的药名，并提供制剂的处方。

经过不到一年的时间，USP第一版于1820年12月15日出版。

它的前言提出，刊印药典的目的是从具有治疗效力的物质中，选择那些功能充分证实、作用明确了解的药物，并由此做出制剂，使其效力得到最大的发挥。

它也要给采用的各种药物提出一个合适而确切的名称，以防止医师与药师间交流的麻烦与不确定性。

这一要求在今天的药典中仍然如此。

随着时间的推移，USP的性质从处方汇编改变为药品标准的汇编。

它的出版周期也改变了，从1840年到1942年，每10年一版；1942到2000年，每5年一版；从2002年开始每年一版。

1888年，美国药学会出版了第一部国家处方集，名称叫非法定制剂的国家处方集，简称NF。

USP和NF是被1906年美国食品药品法和1938年的食品药品和化妆品法所认可的。

1975年USP与NF合并出版，叫USP-NF。

现在，USP根据分析和计量科学以及其他相关学科的进展，继续发展USP-NF成为提供药品标准的汇编。

USP30版与NF25版于2007年5月1日实施。

它收载了药物、生物制品、食品增补剂和赋形剂的科学标准，可用于生产各种剂型和成品。

USP30-NF25各论中所提供的所有物品（除极少数外）在美国都是法定上市的或者含在法定上市的物品中。

在USP-NP的各论中，一个物质（原料）或制品（制剂）列有该物品的定义、包装、储存、其他项以及技术要求。

技术要求包括一系列的常用试验（性状、鉴别、杂质、含量测定）和特殊试验，每项试验用一种或多种分析方法及其判定标准。

组分是指药物或赋形剂。

赋形剂是指有意加入到剂型的组方中，除了活性物质以外的任何成分，但它不一定是无活力的。

药物和赋形剂可以是合成的、半合成的、来自自然界的或用重组技术生产的。

药物制剂人体生物利用度和生物等效性

药物制剂人体生物利用度和生物等效性药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则人体生物利用度(bioavailability）是反映制剂中主药吸收进入人体体循环的相对量和速度的药代动力学参数。

生物等效性（bioequivalancy）指一种药物的不同制剂，在相同实验条件下以相同剂量用于人体，其吸收程度和速度无显著性差异。

两者概念不尽相同，但试验方法基本一致。

药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验属临床试验范畴，故须具备我国药品临床试验管理规范要求的各项必要条件，并按规范要求进行试验。

一、生物样品分析方法的建立和验证应根据所试药物的理化特性建立生物样品的分析方法。

所建方法须经过充分验证，证明符合如下基本要求，方可用于正式试验。

（一）特异性须证明所测定物质是受试药品的原形药物或特定活性代谢物。

生物样品所含内源性物质或代谢物不得干扰对样品所测物质的分析。

根据药物结构特性，首选色谱法，如HPLC、GC、GC-MS或LC-MS等方法，并确定保证分析方法特异性的最佳条件。

色谱法应提供空白生物样品、标准品、空白生物样品加入标准品及用药后生物样品的色谱图，以反映分析方法的特异性。

（二）标准曲线与线性范围所测定物质的浓度与响应的相关性，用回归分析方法（如用加权最小二乘法）所得的回归方程来评价。

标准曲线高低浓度范围为线性范围，在线性范围内浓度测定结果应可达到试验要求的精密度和准确度。

必须用至少5个浓度建立标准曲线，应使用与待测样品相同生物介质，线性范围要能覆盖全部待测浓度，不得用线性范围外推的方法求算未知样品的浓度。

标准曲线不包括零点。

（三）精密度与准确度要求选择三个浓度的质控样品同时进行方法的精密度和准确度考察，低浓度选择在最低量限（LOQ）附近，高浓度在标准曲线的上限附近，中间选一个浓度，每一浓度至少测定5个样品。

精密度用质控样品的日内和日间相对标准差（RSD）表示，一般RSD应小于15％在LOQ附近RSD应小于20％。

【免费下载】USP 通用章节目录

USP29-通用章节指导目录(附录)Guide to General Chapters 通用章节指导目录中此颜色并且带有“***”的为新增内容。

General Requirements for Test and Assays 检查与含量分析的一般要求＜1＞INJECTIONS……2455 注射剂＜11＞USP REFERENCE STANDARDS……2458 USP对照品Apparatus for Test and Assays 用于检查与含量分析的器具＜16＞AUTOMATED METHODS OF ANALYSIS……2491　自动化分析方法＜21＞THERMOMETERS……2497　温度计＜31＞VOLUMETRIC APPARATUS……2497　容量器具＜41＞WEIGHTS AND BALANCES……2499　砝码与天平Microbiological Tests 微生物检查法＜51＞ANTIMICROBIAL EFFECTIVENESS TESTING……2499　抗菌剂有效性检查法＜55＞BIOLOGICAL INDICATORS—RESISTANCE PERFORMANCE TESTS (2501)生物指示剂－耐药性实验＜61＞MICROBIAL LIMIT TESTS……2503　微生物限度检查法＜71＞STERILITY TESTS……2508　无菌检查法　Biological tests and assays 生物检查法与测定法＜81＞ANTIBIOTICS—MICROBIAL ASSAYS……2513　抗生素－微生物测定＜85＞BACTERIAL ENDOTOXINS TEST……2521　细菌内毒素检查法＜87＞BIOLOGICAL REACTIVITY TESTS, IN VITRO……2525　体外的生物反应性检查法＜88＞BIOLOGICAL REACTIVITY TESTS, IN VIVO……2526　体内的生物反应性检查法＜91＞CALCIUM PANTOTHENATE ASSAY……2530　泛酸钙测定法＜111＞DESIGN AND ANALYSIS OF BIOLOGICAL ASSAYS……2531 生物测定法的设计与分析＜115＞DEXPANTHENOL ASSAY……2543　右泛醇（拟胆碱药）测定法＜121＞INSULIN ASSAYS……2544　胰岛素测定法＜141＞PROTEIN—BIOLOGICAL ADEQUACY TEST……2546　蛋白质－生物适应性试验＜151＞PYROGEN TEST……2546　热原检查法＜161＞TRANSFUSION AND INFUSION ASSEMBLIES AND SIMILAR MEDICAL DEVICES (2547) 输血输液用具以及相类似的医疗器械＜171＞VITAMIN B12 ACTIVITY ASSAY……2548　维生素B12活性测定法Chemical Tests and assays　化学实验与测定法＜181＞IDENTIFICATION—ORGANIC NITROGENOUS BASES (2549)鉴别－有机氮碱？＜191＞IDENTIFICATION TESTS—GENERAL……2550　鉴别实验－通用＜193＞IDENTIFICATION—TETRACYCLINES……2551　鉴别－四环素＜197＞SPECTROPHOTOMETRIC IDENTIFICATION TESTS......2552 分光光度计鉴别实验＜201＞THIN-LAYER CHROMATOGRAPHIC IDENTIFICATION TEST.. (2553)薄层色谱鉴别实验Limit Test 限度检查法＜206＞ALUMINUM……2554　铝＜211＞ARSENIC……2554　砷＜221＞CHLORIDE AND SULFATE……2555　氯和硫＜223＞DIMETHYLANILINE……2555　二甲基苯胺＜226＞4-EPIANHYDRO-TETRACYCLINE……2556 4－？－四环素＜231＞HEAVY METALS……2556　重金属＜241＞IRON……2557　铁＜251＞LEAD……2558　铅＜261＞MERCURY……2558　汞＜271＞READILY CARBONIZABLE SUBSTANCES TEST……2560　易碳化物检查法＜281＞RESIDUE ON IGNITION……2560　灼烧残渣＜291＞SELENIUM……2560　硒Other Tests and Assays 其它检查法与测定法＜301＞ACID-NEUTRALIZING CAPACITY……2561　酸中和容量＜311＞ALGINATES ASSAY……2562　藻酸盐测定法＜331＞AMPHETAMINE ASSAY……2562　苯丙胺测定法<341> ANTIMICROBIAL AGENTS—CONTENT……2563 抗菌剂－含量<345> Assay for Citric Acid/Citrate and Phosphate……2565 柠檬酸/柠檬酸盐和磷酸盐的测定＜351＞ASSAY FOR STEROIDS……2565　类固醇（甾类化合物）测定法＜361> BARBITURATE ASSAY……2565 巴比妥类药物测定法＜371＞COBALAMIN RADIOTRACER ASSAY……2566　钴铵素放射性跟踪剂测定法＜381＞ELASTOMERIC CLOSURES FOR INJECTIONS……2567 注射剂的弹性密封件＜391＞EPINEPHRINE ASSAY……2567　肾上腺测定法＜401＞FATS AND FIXED OILS……2568　脂肪与混合油＜411＞FOLIC ACID ASSAY……2571　叶酸测定法＜425＞IODOMETRIC ASSAY—ANTIBIOTICS……2572　碘量检查法－抗生素＜429＞LIGHT DIFFRACTION MEASUREMENT OF PARTICLE SIZE (2572)粒子尺寸的光衍射测量＜431＞METHOXY DETERMINATION……2575　甲氧基测定法＜441＞NIACIN OR NIACINAMIDE ASSAY……2576　烟酰或烟酰胺测定法＜451＞NITRITE TITRATION……2578　亚硝酸盐滴定＜461＞NITROGEN DETERMINATION……2578　氮测定法＜466＞ORDINARY IMPURITIES……2579　一般杂质＜467＞ORGANIC VOLATILE IMPURITIES……2580　有机的易挥发杂质＜471＞OXYGEN FLASK COMBUSTION……2590　氧瓶燃烧法＜481＞RIBOFLAVIN ASSAY……2590　核黄素测定法＜501＞SALTS OF ORGANIC NITROGENOUS BASES……2591　有机氮盐＜511＞SINGLE-STEROID ASSAY……2591　单一的类固醇测定法＜521＞SULFONAMIDES……2592　磺胺制剂＜531＞THIAMINE ASSAY……2593　硫胺素测定法＜541＞TITRIMETRY……2593　滴定法＜551＞ALPHA TOCOPHEROL ASSAY……2596　α－维生素E测定法＜561＞ARTICLES OF BOTANICAL ORIGIN……2596　植物起源的药品＜563＞IDENTIFICATION OF ARTICLES OF BOTANICAL ORIGIN……2603　植物药品的鉴别＜565＞BOTANICAL EXTRACTS……2609　植物提取＜571＞VITAMIN A ASSAY……2611　维生素A的测定法＜581＞VITAMIN D ASSAY……2612　维生素D的测定法＜591＞ZINC DETERMINATION……2616　锌的测定法Physical Test and Determinations 物理检查与测定法INHALERS, AND DRY POWDER ＜601＞AEROSOLS, NASAL SPRAYS,USP28METERED-DOSEINHALERS……2617　气溶胶，鼻用喷雾剂，定量吸入器与干粉吸入器＜611＞ALCOHOL DETERMINATION……2637　乙醇测定法＜616＞BULK DENSITY AND TAPPED DENSITY……2638　堆密度与拍实密度＜621＞CHROMATOGRAPHY…….2639　色谱法＜631＞COLOR AND ACHROMICITY……2651　呈色与消色＜641＞COMPLETENESS OF SOLUTION……2652　完全溶解＜643＞TOTAL ORGANIC CARBON……2652　总有机碳＜645＞WATER CONDUCTIVITY……2653　水电导率＜651＞CONGEALING TEMPERATURE……2654　凝点温度＜661＞CONTAINERS……2655　容器＜671＞CONTAINERS—PERMEATION……2663　容器－渗透＜691＞COTTON……2664　棉花＜695＞CRYSTALLINITY……2665　结晶性＜696＞Crystallinity Determination By Solution Calorimetry……2666 通过溶液量热学测定结晶性＜698＞DELIVERABLE VOLUME……2667　可转移的体积＜699＞DENSITY OF SOLIDS……2669　固体密度＜701＞DISINTEGRATION……2670　崩解时限***＜701＞Disintegration (Harmonized Chapter, Official April 1,2006)………..2671　崩解时限（协调的章节，法定日期，2006.4.1）＜711＞DISSOLUTION……2673 溶出度***＜711＞Dissolution (Harmonized Chapter, Official April 1,2006)………..2675 溶出度（协调的章节，法定日期，2006.4.1）＜721＞DISTILLING RANGE……2682　馏程＜724＞DRUG RELEASE……2682　药物释放度***＜724＞Drug releasee (Harmonized Chapter, Official April 1,2006)………..2690　药物释放度（协调的章节，法定日期，2006.4.1）＜726＞ELECTROPHORESIS……2694　电泳　＜727＞CAPILLARY ELECTROPHORESIS……2696　毛细管电泳法***＜730＞Plasma Spectrochemistry….2700 血浆光谱化学＜731＞LOSS ON DRYING……2704　干燥失重＜733＞LOSS ON IGNITION……2704　灼烧失重＜736＞MASS SPECTROMETRY……2705 质谱＜741＞MELTING RANGE OR TEMPERATURE……2708　熔距或熔点＜751＞METAL PARTICLES IN OPHTHALMIC OINTMENTS……2709　眼用软膏中的金属粒子＜755＞MINIMUM FILL……2710　最低装填量＜761＞NUCLEAR MAGNETIC RESONANCE……2710　核磁共振＜771＞OPHTHALMIC OINTMENTS……2715　眼用软膏＜776＞OPTICAL MICROSCOPY……2716　光学显微镜＜781＞OPTICAL ROTATION……2718　旋光＜785＞OSMOLALITY AND OSMOLARITY……2718　同渗重摩与同渗容摩＜786＞PARTICLE SIZE DISTRIBUTION ESTIMATION BY ANALYTICAL SIEVING (2720) 通过筛分法估算粒子分布＜788＞PARTICULATE MATTER IN INJECTIONS……2722　注射剂中的颗粒＜789＞PARTICULATE MATTER IN OPHTHALMIC SOLUTIONS……2729　眼用溶液中的颗粒＜791＞pH (2730)＜795＞PHARMACEUTICAL COMPOUNDING—NONSTERILE PREPARATIONS (2731) 药物混合－非无菌制剂＜797＞PHARMACEUTICAL COMPOUNDING—STERILE PREPARATIONS (2735) 药物混合－无菌制剂＜801＞POLAROGRAPHY……2752　极谱法＜811＞POWDER FINENESS……2754　粉剂细度＜821＞RADIOACTIVITY……2755　放射性＜823＞RADIOPHARMACEUTICALS FOR POSITRON EMISSION　TOMOGRAPHY —COMPOUNDING……2763　用于正电子发射断层摄影术的放射性药物＜831＞REFRACTIVE INDEX……2766　折光率＜841＞SPECIFIC GRAVITY……2766　比重＜846＞SPECIFIC SURFACE AREA……2767 比表面积＜851＞SPECTROPHOTOMETRY AND LIGHT-SCATTERING……2770　分光光度计与光散射＜861＞SUTURES—DIAMETER…2775　缝线－直径＜871＞SUTURES—NEEDLE ATTACHMENT……2775　缝线－穿孔实验＜881＞TENSILE STRENGTH…..2776　张力＜891＞THERMAL ANALYSIS……2776　热分析＜905＞UNIFORMITY OF DOSAGE UNITS……2778　制剂单位的含量均匀度＜905＞UNIFORMITY OF DOSAGE UNITS (Harmonized Chapter, Official April 1,2006)……2780　制剂单位的含量均匀度（协调的章节2006.4.1）＜911＞VISCOSITY……2785　粘度＜921＞WATER DETERMINATION……2785　水测定法＜941＞X-RAY DIFFRACTION……2788　X光衍射General Information 通用信息＜1010＞ANALYTICAL DATA—INTERPRETATION AND TREATMENT (2790)分析数据－解释与处理＜1015＞AUTOMATED RADIOCHEMICAL SYNTHESIS APPARATUS (2801) 放射性自动合成装置＜1031＞THE BIOCOMPATIBILITY OF MATERIALS USED IN DRUG CONTAINERS, MEDICAL DEVICES, AND IMPLANTS (2802)用于药物容器、医疗设施和植入剂的材料的生物相容性＜1035＞BIOLOGICAL INDICATORS FOR STERILIZATION……2811　灭菌用生物指示剂＜1041＞BIOLOGICS……2814　生物制剂***＜1043＞Ancillary Material for Cell, Gene, and Tissue-Engineered Products…….2814 细胞，基因与组织设计产品的辅助材料＜1045＞BIOTECHNOLOGY-DERIVED ARTICLES……2821　生物技术提取产品＜1046＞CELL AND GENE THERAPY PRODUCTS……2831　细胞与基因治疗产品＜1047＞BIOTECHNOLOGY-DERIVED ARTICLES—TESTS……2858　生物技术产品－检查法＜1048＞QUALITY OF BIOTECHNOLOGICAL PRODUCTS: ANALYSIS OF THE EXPRESSION CONSTRUCT IN CELLS USED FOR PRODUCTION OF r-DNA DERIVED PROTEIN PRODUCTS1 (2883)生物产品质量：从蛋白质产品中提取的r-DNA产品在细胞中表达结构的分析＜1049＞QUALITY OF BIOTECHNOLOGICAL PRODUCTS: STABILITY TESTING OF BIOTECHNOLOGICAL/BIOLOGICAL PRODUCTS1 (2884)生物技术产品的质量：生物技术/生物产品的稳定性实验＜1050＞VIRAL SAFETY EVALUATION OF BIOTECHNOLOGY PRODUCTS DERIVED FROM CELL LINES OF HUMAN OR ANIMAL ORIGIN (2887)从人或动物细胞中提取的生物技术产品的病毒安全性评估＜1051＞CLEANING GLASS APPARATUS……2896　玻璃容器的清洗＜1061＞COLOR—INSTRUMENTAL MEASUREMENT……2896　显色－仪器测量***＜1065＞Ion Chromatography………2898 离子色谱法＜1074＞EXCIPIENT BIOLOGICAL SAFETY EVALUATION GUIDELINES (2900) 赋形剂（辅料）生物安全性评估指导＜1075＞GOOD COMPOUNDING PRACTICES……2903　好的混合操作＜1078＞GOOD MANUFACTURING PRACTICES FOR BULK PHARMACEUTICAL EXCIPIENTS (2906)批药品赋形剂的生产管理规范***＜1079＞Good Storage and Shipping Practices……2915 良好的贮存与船运规范＜1081＞GEL STRENGTH OF GELATIN……2920　白凝胶的凝胶强度＜1086＞IMPURITIES IN OFFICIAL ARTICLES……2920　药典物品中的杂质＜1087＞INTRINSIC DISSOLUTION……2923　内部的溶出度＜1088＞IN VITRO AND IN VIVO EVALUATION OF DOSAGE FORMS (2924) 体内与体外的剂型的评估＜1090＞IN VIVO BIOEQUIVALENCE GUIDANCES……29291　体内生物等效性指导＜1091＞LABELING OF INACTIVE INGREDIENTS……2968　非活性成分的标示＜1101＞MEDICINE DROPPER……2969　医用滴管＜1111＞MICROBIOLOGICAL ATTRIBUTES OF NONSTERILE PHARMACEUTICAL PRODUCTS (2969)非无菌药品中的微生物分布＜1116＞MICROBIOLOGICAL EVALUATION OF CLEAN ROOMS AND OTHER CONTROLLED ENVIRONMENTS……2969　洁净的房间与其它可控环境的微生物评估＜1118＞MONITORING DEVICES—TIME, TEMPERATURE, AND HUMIDITY (2976)监控装置－时间、温度与湿度＜1119＞NEAR-INFRARED SPECTROPHOTOMETRY……2979　近红外分光光度测定法***＜1120＞Raman Spectrophotometry……..2983 Raman分光光度测定法＜1121＞NOMENCLATURE……2988　命名***＜1136＞Packaging－Unit-of-Use……2989　包装－单元使用＜1146＞PACKAGING PRACTICE—REPACKAGING A SINGLE SOLID ORAL DRUG PRODUCT INTO A UNIT-DOSE CONTAINER……2990 包装操作－将单一固体口服药品产品再包装成单元剂量＜1150＞PHARMACEUTICAL STABILITY……2994　药物稳定性＜1151＞PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS……2996　药物剂型＜1160＞PHARMACEUTICAL CALCULATIONS IN PRESCRIPTION COMPOUNDING (3006) 按处方混合的药物的计算＜1171＞PHASE-SOLUBILITY ANALYSIS……3016　相溶解分析***＜1174＞Powder Flow….3017 粉末流动性＜1176＞PRESCRIPTION BALANCES AND VOLUMETRIC APPARATUS….3020 处方天平与容量器具***＜1177＞Good Packaging Practices….3021 良好的包装操作***＜1178＞Good Repackaging Practices….3023 良好的再包装操作＜1181＞SCANNING ELECTRON MICROSCOPY……3025　扫描电子显微镜＜1191＞STABILITY CONSIDERATIONS IN DISPENSING PRACTICE……3029 分装操作中稳定性考察＜1196＞PHARMACOPEIAL HARMONIZATION……3031　药典的一致性＜1207＞STERILE PRODUCT PACKAGING—INTEGRITY EVALUATION (3035) 无菌产品包装－完整性评估＜1208＞STERILITY TESTING—VALIDATION OF ISOLATOR SYSTEMS (3037) 无菌实验－隔离系统的验证＜1209＞STERILIZATION—CHEMICAL AND PHYSICOCHEMICAL INDICATORS AND INTEGRATORS……3040　灭菌－化学与物理化学的指示剂以及二者的综合＜1211＞STERILIZATION AND STERILITY ASSURANCE OF COMPENDIAL ARTICLES (3041)药典物品中的灭菌与灭菌保证＜1216＞TABLET FRIABILITY……3046　片剂的脆碎度＜1221＞TEASPOON……3047　茶匙＜1222＞TERMINALLY STERILIZED PHARMACEUTICAL PRODUCTS—PARAMETRIC RELEASE……3047　最终灭菌产品－放行参数＜1225＞VALIDATION OF COMPENDIAL METHODS……3050　药典方法的验证＜1227＞VALIDATION OF MICROBIAL RECOVERY FROM PHARMACOPEIAL ARTICLES (3053)　从药物中回收微生物的验证＜1230＞WATER FOR HEALTH APPLICATIONS……3055　健康用水＜1231＞WATER FOR PHARMACEUTICAL PURPOSES……3056　制药用水＜1241＞WATER–SOLID INTERACTIONS IN PHARMACEUTICAL SYSTEMS (3074) 在药物系统中水与固体的相互作用＜1251＞WEIGHING ON AN ANALYTICAL BALANCE……3076　关于分析天平的称重***＜1265＞Written Prescription Drug Information－Guidelines……….3078 书面的处方药信息－指南Dietary Supplements 营养补充剂General Tests and Assays 一般检查法与测定法＜2021＞MICROBIAL ENUMERATION TESTS—NUTRITIONAL AND DIETARY SUPPLEMENTS (3080)微生物数量实验－营养与食品添加剂＜2022＞MICROBIOLOGICAL PROCEDURES FOR ABSENCE OF SPECIFIED MICROORGANISMS—NUTRITIONAL AND DIETARY SUPPLEMENTS (3083)不得检出特定微生物的程序－营养与营养补充剂＜2023>MICROBIOLOGICAL ATTRIBUTES OF NONSTERILE NUTRITIONAL AND DIETARY SUPPLEMENTS……3087　非无菌的营养与食品添加剂中的微生物分布<2040>DISINTEGRATION AND DISSOLUTION OF DIETARY SUPPLEMENTS (3089) 食品添加剂的崩解与溶出<2091>WEIGHT VARIATION OF DIETARY SUPPLEMENTS……3092　食品添加剂的重量差异<2750>MANUFACTURING PRACTICES FOR DIETARY SUPPLEMENTS (3093) 食品添加剂的生产操作。

化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则

指导原则编号：【H】G C L 2-1化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则二○○五年三月目录一、概述 (1)二、生物利用度和生物等效性基本概念及应用 (2)三、生物利用度和生物等效性研究方法 (4)四、生物利用度和生物等效性研究具体要求 (6)（一）生物样本分析方法的建立和确证 (6)（二）实验设计与操作 (11)（三）数据处理及统计分析 (17)（四）结果的评价 (20)（五）临床报告内容 (21)五、特殊制剂 (22)（一）口服缓控释制剂 (22)（二）特殊活性成分制剂 (24)（三）复方制剂 (25)六、结语 (25)七、名词解释 (25)八、参考文献 (26)九、著者 (28)化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则一、概述药物制剂要产生最佳疗效，其药物活性成分应当在预期时间段内释放吸收并被转运到作用部位达到预期的有效浓度。

大多数药物是进入血液循环后产生全身治疗效果的，作用部位的药物浓度和血液中药物浓度存在一定的比例关系，因此可以通过测定血液循环中的药物浓度来获得反映药物体内吸收程度和速度的主要药代动力学参数，间接预测药物制剂的临床治疗效果，以评价制剂的质量。

允许这种预测的前提是制剂中活性成分进入体内的行为是一致并且可重现的。

生物利用度（Bioavailability BA）是反映药物活性成分吸收进入体内的程度和速度的指标。

过去出现的一些由于制剂生物利用度不同而导致的不良事件，使人们认识到确有必要对制剂中活性成分生物利用度的一致性或可重现性进行验证，尤其是在含有相同活性成分的仿制产品要替代它的原创制剂进入临床使用的时候。

鉴于药物浓度和治疗效果相关，假设在同一受试者，相同的血药浓度-时间曲线意味着在作用部位能达到相同的药物浓度，并产生相同的疗效，那么就可以药代动力学参数作为替代的终点指标来建立等效性，即生物等效性（Bioequivalence BE）。

BA和BE 研究已经成为评价制剂质量的重要手段。

生物等效性试验方法及规程

生物等效性试验方法及规程work Information Technology Company.2020YEAR生物等效性试验方法及规程生物等效性主要包括临床应用的安全性与有效性。

仿制药的研究开发与临床药品应用的替换，其基本要求都是不同制剂间具有生物等效性。

所以，生物等效性试验有着非常重要的地位和作用。

但是对于试验方法，很多都不知道，下面就为大家简单的介绍一下吧生物等效性试验方法一般包括体内和体外两种方法，下面就为大家简单的介绍一下：1.药代动力学法：测量生物样本如全血，血浆，血清，或其他生物样本中药物的活性成份，或其代谢产物的浓度与时间的关系；体外法：此种方法具有已确立好的体内外相关关系，可用于预测人体生物利用度的相关数据．2.人体体内法：测量尿样样本中药物的活性成份，或其代谢产物的浓度与时间的关系。

3.药效法：测量药物的活性成份，或其代谢产物的即时药效与时间的关系。

4.临床试验法：通过设计良好的临床比较试验以综合的疗效终点指标来确立生物等效性。

5.体外方法通常为体外溶出度测定法：能够确保体内生物利用度。

6.FDA认可的任何其它用于测量生物利用度和生物等效性的方法。

以上是我为大家介绍的一些方法，现在就来简单的介绍一下实验前应准备那些：1.材料1.1药政部门同意进行生物等效性试验的批文，同一批号的药检部门的检验报告书。

1.2同类制剂的临床文献，应有疗效分析，不良反应及药代动力学的内容。

1.3受试药的临床前药理和毒理试验的报告及生物等效性试验的计划。

1.4受试药制剂及少量纯品(供作标准曲线用)，参比药制剂。

2.受试者为了减少个体误差并保障受试者的安全，应注意以下几点:2.1选男性青年：年龄相差不超过10岁。

身长以160一180cm为宜。

体重应在标准体重土10%范围内。

我国标准体重可按下式估算:标准体重kg二0.7火(身高cm一8的。

特殊药物可选用妇女、儿童、肿瘤病人，不受上述限制。

2.2受试前检查：心电图、血压、肝肾功能、血常规等应正常，记录既往病史和既往用药史。

人体生物等效性研究技术指导原则

附件3以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则一、概述本指导原则主要阐述以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性试验的一般原则，适用于体内药物浓度能够准确测定并可用于生物等效性评价的口服及部分非口服给药制剂（如透皮吸收制剂、部分直肠给药和鼻腔给药的制剂等）。

进行生物等效性试验时，除本指导原则外，尚应综合参考生物样品定量分析方法验证指导原则等相关指导原则开展试验。

生物等效性定义如下：在相似的试验条件下单次或多次给予相同剂量的试验药物后，受试制剂中药物的吸收速度和吸收程度与参比制剂的差异在可接受范围内。

生物等效性研究方法按照研究方法评价效力，其优先顺序为药代动力学研究、药效动力学研究、临床研究和体外研究。

药代动力学（药动学）研究：对于大多数药物而言，生物等效性研究着重考察药物自制剂释放进入体循环的过程，通常将受试制剂在机体内的暴露情况与参比制剂进行比较。

在上述定义的基础上，以药动学参数为终点评价指标的生物等效性研究又可表述为：通过测定可获得的生物基质（如血液、血浆、血清）中的药物浓度，取得药代动力学参数作为终点指标，藉此反映药物释放并被吸收进入循环系统的速度和程度。

通常采用药代动力学终点指标C max和AUC进行评价。

如果血液、血浆、血清等生物基质中的目标物质难以测定，也可通过测定尿液中的药物浓度进行生物等效性研究。

药效动力学研究：在药动学研究方法不适用的情况下，可采用经过验证的药效动力学研究方法进行生物等效性研究。

临床研究：当上述方法均不适用时，可采用以患者临床疗效为终点评价指标的临床研究方法验证等效性。

体外研究：体外研究仅适用于特殊情况，例如在肠道内结合胆汁酸的药物等。

对于进入循环系统起效的药物，不推荐采用体外研究的方法评价等效性。

二、基本要求（一）研究总体设计根据药物特点，可选用1）两制剂、单次给药、交叉试验设计；2）两制剂、单次给药、平行试验设计；3）重复试验设计。

药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则

附录三药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则生物利用度是指剂型中的药物被吸进入血液的速率和程度。

生物等效性是指一种药物的不同制剂在相同的试验条件下，给以相同的剂量，反映其吸收速率和程度的主要动力学参数没有明显的统计学差异。

口服或其他非脉管内给药的制剂，其活性成分的吸收受多种因素的影响，包括制剂工艺、药物粒径、晶型或多晶型，处方中的赋形剂、黏合剂、崩解剂、润滑剂、包衣材料、溶剂、助悬剂等。

生物利用度是保证药品内在质量的重要指标，而生物等效性则是保证含同一药物的不同制剂质量一致性的主要依据。

生物利用度与生物等效性概念虽不完全相同，但试验方法基本一致。

为了控制药品质量，保证药品的有效性和安全性，特制定本指导原则。

何种药物制剂需要进行生物等效性或生物利用度试验，可根据有关部门颁布的法规要求进行。

进行药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验的临床实验室和分析实验室，应提供机构名称以及医学、科学或分析负责人的姓名、职称和简历。

一、生物样品分析方法的基本要求生物样品中药物及其代谢产物定量分析方法的专属性和灵敏度，是生物利用度和生物等效性试验成功的关键。

首选色谱法，如HPLC、GC以及GC-MS、LC-MS、LC-MS-MS 联用技术，一般应采用内标法定量。

必要时也可采用生物学方法或生物化学方法。

由于生物样品取样量少、药物浓度低、内源性物质（如无机盐、脂质、蛋白质、代谢物）及个体差异等多种因素影响生物样品测定，所以必须根据待测物的结构、生物介质和预期的浓度范围，建立适宜的生物样品分析方法，并对方法进行验证。

1．专属性必须证明所测定的物质是原形药物或特定的活性代谢物，内源性物质和相应的代谢物不得干扰样品的测定。

对于色谱法至少要提供空白生物样品色谱图、空白生物样品外加对照物质色谱图（注明浓度）及用药后的生物样品色谱图。

对于复方制剂应特别加强专属性研究，以排除可能的干扰。

对于LC-MS和LC-MS-MS方法，应着重考察基质效应。

美国FDA关于“氯氮平片：体内生物等效性和体外溶出试验” 的行业指南

美国FDA关于“氯氮平片：体内生物等效性和体外溶出试验” 的行业指南（2005年6月第一修订版）审评四部八室王水强摘要：本文为FDA针对氯氮平制定的指南，推荐仅用病人进行稳态研究以评价氯氮平产品的生物等效性，并阐述了体外溶出试验的具体方法。

关键词：氯氮平生物等效性指南本指南代表美国食品和药品监督管理局（FDA）有关本专题的当前考虑。

它不给也不代表任何人创造或赋予任何权利，也不是为了约束FDA或公众。

如果你想讨论另一种方法，请联系负责执行本指南的FDA工作人员。

如果你不能找到相应的FDA工作人员，请拨打本指南标题页上的电话。

一、介绍在简化新药申请（ANDAs）的赞助者进行氯氮平clozapine仿制药的生物等效性研究设计时，本指南提供了一些忠告（推荐）。

1996 年11月公布了相同主题的一个指南，本文件对其忠告进行了修订。

在 1996的指南中，对于仿制氯氮平产品的生物等效性研究，当局推荐健康受试者以及适当的患者均可给予氯氮平片。

在氯氮平生物等效性研究期间，由于很多健康受试者出现严重不良事件，诸如低血压、心动过缓、晕厥以及心搏停止（asystole），FDA正在推荐不能用健康受试者进行研究。

除此之外, 也不再推荐用12.5mg剂量进行的单剂量研究。

取而代之，本指南推荐以服用最高剂量规格（如100mg片剂）的患者进行多剂量给药的生物等效性研究。

本指南中描述的试验方案，其设计旨在降低不良事件的可能性，如果万一发生不良事件，保证可以获得适当治疗。

FDA的指南文件（包括本指南）不是制定法律上强制的责任。

而相反，指南描述主管部门当前有关某个专题的想法，应当作为一个建议来看待，除非引用的是具体的法规或法令要求。

主管部门指南中使用“应当”这一词意味着某种事情是建议的或推荐，但不是必需的。

二、背景氯氮平，一种具有强效抗精神病（antipsychotic）特性的二苯氧氮杂卓类dibenzodiazepine衍生物，其适应症为“对标准抗精神病药物治疗疗效不佳的严重精神分裂症病人”，在精神病临床实践中，与应用该药有关的agranulocytosis和seizures的危险性大是限制氯氮平广泛应用的主要因素。

生物等效性试验和等效性判定标准

生物等效性试验和等效性判定标准生物等效性试验和等效性判定标准1、生物等效性判定标准设定的背景生物等效性（Bioequivalence，BE）是指生物效应的一致性，主要包括临床应用的安全性与有效性。

仿制药的研究开发与临床药品应用的替换，其基本要求都是不同制剂间具有生物等效性。

因此，BE试验在药品研发中具有非常重要的地位和作用。

药物制剂间的BE评价，虽然可以通过临床对照试验，用临床指标判断两种或两种以上制剂是否具有生物等效性，但临床效应测定结果的影响因素众多、结果变异大、样本量要求大，因此并不是首选的评价方法。

目前，国内外最常用的BE评价方法是药动学方法，即采用生物利用度（Bioavailability，BA）指标进行BE评价。

通常，BA指制剂中活性成分被吸收的程度和速度。

用药动学方法进行BE评价，就是考察药学等效制剂或可替换药品在相同试验条件下，服用相同剂量，其活性成分吸收的程度和速度是否满足预先设定的等效标准。

在药动学参数中，表征吸收程度和速度的参数主要是AUC、T max和C max。

因此，用药动学方法评价制剂间是否具有生物等效性，就是以统计学方法评价试验制剂与参比制剂测得的AUC、T max和C max等指标是否满足预先设定的等效标准。

预先设定的等效标准如何，也就成为影响BE评价的关键因素之一。

根据临床医生的建议以及FDA以往的经验，对大多药品来说，如果循环系统的药物暴露差别在20%以内，将不会对临床治疗效果产生显著影响。

基于此点，FDA设定了试验制剂和参比制剂的药代动力学参数（AUC和C max）“差异应小于20%”作为等效性判定标准，具体判定方法为：通过双单侧t检验及(1-2α%)置信区间法，得到两种制剂AUC或C max几何均值比值的90% 置信区间(Confidence Interval，CI)，对于非窄治疗窗的药物，此90% CI必须落在80.00%～125.00%范围内。

另外，FDA和EMEA的指导原则还特别强调，此置信区间必须保留两位有效数字，并且不得通过四舍五入的方法，使受试药物BE 检验合格，即下限的最低值为80.00%，而上限不得超过125.00%，比如某项生物等效性试验结果为79.96%～110.20%，则判定为生物不等效[1,2]。