食管癌新辅助化疗

食管癌患者对辅助化疗、新辅助化疗敏感性和耐药基因位点

的背景资料

食管癌是常见的消化道肿瘤，食管癌是世界第八大常见癌症，也是世界癌症死亡率的第六大原因1。全世界每年约有48万人发生食管癌，占总癌新发生病例的4.6%；死亡45.6%，占总癌死亡病例的6.4%2。根据2009年至2011年这三年的癌症发病趋势，预估2015年我国食管癌新发病例达47.4万例，食管癌死亡人数达37.5万例3。食管癌是一种侵袭性很强的肿瘤，预后较差，大多数病人在确诊后一年内死亡，5年存活率仅为10%。手术切除是传统的治疗方法。近年来，多种新的治疗模式引入临床。通过术前放疗、术前放化疗及术前放化疗联合分子靶向药物治疗为部分中晚期患者创造了手术的机会，这无疑会提高食管癌患者的局部控制率和长期生存率，但新辅助化疗尤其是放化疗在食管癌治疗中的应用仍存在争议，预测单个EC患者治疗反应的能力将大大有助于治疗计划1。寻找可靠的化疗敏感性预测指标、早期筛选出对化疗应答不敏感的患者、减少不必要的术前化疗，是重要临床课题之一。

食管癌的发生发展是一个涉及多因素、多阶段、多基因变异积累及相互作用的复杂过程，涉及诸多肿瘤基因、肿瘤抑制基因以及信号传导通路的异常。随着食管癌发生、发展过程中分子生物学机机制研究的不断深入，与食管癌化疗敏感性及预后相关的分子靶点正在逐步为临床的诊疗提供参考依据。以下是食管癌多种化疗方式疗效与基因位点相关性的研究：基因与新辅助化疗

Kim 等4研究了152 例食管癌患者，发现内镜活检ERCC1 阴性的患者接受术前新辅助放化疗后的总生存期长于仅接受手术的患者，而在ERCC1 阳性组中无差别。Ge 等5的一项研究结果显示，在44 例接受新辅助放化疗的局部进展期食管癌患者中，ERCC1 表达阴性的患者较阳性患者获得更高的病理缓解率( 68. 8% vs.53. 6%，P = 0. 361) ; 而获得病理缓解者的术后3 年生存率达96. 2%，远高于未能获得病理缓解者的41. 5% ( P＜0. 05) 。

Duong等1对46例进行新辅助化疗的食管癌患者进行组织活检，后续进行cDNA微阵列分析。在21例鳞状细胞癌（SCC）和25例腺癌（AC）患者中，11例（6）对放化疗有治疗反应。研究确定了一个32基因分类器，可以用来预测新辅助放化疗在鳞状细胞癌中的治疗反应。

Rumiato E6等选择120例以铂类为基础的新辅助化疗的食管癌患者，筛选与食管癌新辅助化疗疗效相关的多态性位点，最终筛选出ABCC2、ABCC3、CYP2A6、PPAR和SLC7A8等5个药物代谢酶或转运蛋白的SNP对新辅助化疗的敏感性有显著性差异，研究者通过设计遗传学模型、临床模型和遗传学+临床变量模型，研究发现，检测ABCC2、ABCC3、CYP2A6、PPAR和SLC7A8等5个药物代谢酶或转运蛋白的SNP较单独检测食管癌临床因素有更好的化疗预测价值。

Enrica Rumiatoa等7对143例食管癌患者中的DNA修复基因多态性进行研究，其中63

例接受顺铂/ 5-氟尿嘧啶新辅助化疗。该研究涉及的基因包括GSTM1, GSTT1, GSTP1 Ile105Val (rs16953),TS gene,ERCC1 Asn118Asn (rs11615),ERCC1 C8092A (rs3212986), XPD/ERCC2 Asp312Asn(rs1799793), 和XPD/ERCC2 Lys751Gln (rs13181)。研究发现，ERCC1 rs3212986，虽然与治疗反应无关，但是较好的预后独立预测指标。

TYMS 是嘧啶核苷酸合成的限速酶，也是氟类药物发挥化疗作用的主要靶点。TYMS mRNA 表达水平越高，患者接受氟类药物化疗耐药性越高，反之化疗效果越好，生存期越长8。

Shimada等9的一项关于59例ESCC患者术前行顺铂单药新辅助化疗的有效率与p53阳性表达关系的回顾下研究显示，p53阳性表达可导致对顺铂的抵抗（p=0.032）。

基因与放化疗

Pan 等10共研究190 食管癌患者，均行术前放化疗。结果示: STK15 基因Phe31Ile位点与肿瘤复发、进展有关。对接受以DDP 为基础的同步放化疗患者，Phe31Ile 突变抵抗肿瘤的缓解。Val57Ile变异是肿瘤完全缓解的重要危险因素，而且能增加肿瘤复发率。该研究得出结论: STK15 基因多型性和食管癌高复发率、放化疗抵抗性及低无病生存率有关。检测STK15 基因的变异对同步放化疗患者疗效的评价有一定价值。

ECOG( E1201) 试验11研究了81 例接受术前同步放化疗的可切除食管腺癌患者。同步放化疗方案为术前放疗45 Gy 和以DDP 为主的化疗。结果发现52%患者出现XRCC1( 399Gln) 基因变异，这些变异患者中仅有6.0% 达pCR，而未发生变异的患者中有28.0%达pCR。该研究结论: XRCC1( 399Gln) 基因未发生变异者较发生变异者术后pCR 率明显提高。因此，XRCC1( 399Gln) 基因变异者对放化疗抵抗，是评价进展食管腺癌预后的重要因子。在临床上治疗食管腺癌前有必要进行这些基因变异的检测。

Shimada等12的研究中，用酶联合免疫吸附剂测定24例健康人和96例ESCC患者血清中VEGF水平，并对其中的35例病人进行化疗。结果表明，VEGF的过表达预示着对放化疗的敏感性较低。但此研究仅仅纳入35例，尚不能完全说明VEGF过表达和化疗敏感性差的关系）。

Kim 等13对108 例食管癌含铂类药物放化疗前获得的内镜活检标本进行研究，结果表明，ERCC1 阴性患者化疗后更易获得病理缓解( P ＜0. 001)。

基因与化疗

（1）临床研究

癌细胞对化疗药物产生耐药性是影响化疗效果的重要因素，癌细胞内ERCC1、GSTP1等基因所表达的蛋白具有清除DNA加合物、修复DNA结构损伤的作用，ERCC1、GSTP1所介导的DNA加合物清除以及DNA结构损伤修复会直接影响铂类对癌细胞的杀伤效应、诱导癌细胞对化疗药物产生耐药性14。

Hisashi Hara等15对175例食管癌患者的免疫组化评估，发现98.8%表达GPC1，这类患