第二节 分子对接与虚拟筛选
分子对接与虚拟筛选
• clinical trials
现状
• 超过90% 的药物 不能通过临床实验 而被枪毙
• 平均一款全新药物 的研发耗资超过数 亿美元，耗时10年
结构生物信息学对药物开发的影响
• Speeds up key steps in DD process by combining aspects of bioinformatics, structural biology, and structure-based drug design
Structure-based Drug Design
Structural Biology
Bioinformatics
虚拟筛选
首先要建立大量化合物（例如几十 至上百万个化合物）的三维结构数 据库，然后将库中的分子逐一与靶 标分子进行“对接”（docking）， 通过不断优化小分子化合物的位置 （取向）以及分子内部柔性键的二 面角（构象），寻找小分子化合物 与靶标大分子作用的最佳构象，计 算其相互作用及结合能。在库中所 有分子均完成了对接计算之后，即 可从中找出与靶标分子结合的最佳 分子（前50名或前100名）
分子对接与虚拟筛选
Cao Yang
2015.5.25
Molecular Docking
分子对接的概念
预测受体和配体分子形成的复合物结构
分子对接分为两类
蛋白－蛋白分子对接 蛋白－小分子的对接
3
分子对接的原理
理论基础： “锁和钥匙模型” “诱导契合模型”
重要原则： 互补性：决定识别过程的选择性 预组织性：决定识别过程的结合能力
14
对接方法尚需解决的问题：
•溶剂化效应 •分子的柔性 •打分函数
文章思路-虚拟筛选、同源建模、分子对接的应用
文章思路-虚拟筛选、同源建模、分子对接的应用虚拟筛选、同源建模和分子对接是广泛应用于药物研发的常用方法，不仅可以用于药学领域，对于临床和基础医学的老师，在自己的文章内容中加一部分蛋白结构和小分子药物结合的分析内容，也会给文章加分，让研究更出彩。
下面要介绍的案例就是利用化学信息学方法结合验证实验发现小分子拮抗剂的常用套路，快来了解一下吧。
TRPV3（瞬时受体电位香草酸型通道第三亚型）与伤害性感受、热感受等重要生理功能密切相关，发现靶向TRPV3通道的选择性小分子拮抗剂对深入研究TRPV3通道的病生理功能和促进TRPV通道的基础研究和新药靶点研究具有重要的意义。
该研究基于配体的虚拟筛选和生物活性评价发现了新型的TRPV3选择性拮抗剂：V-39。
由于TRPV3晶体结构尚未解析，TRPV3与拮抗剂的活性结合位点尚未确定，因此选择了基于配体的虚拟筛选。
基于配体的虚拟筛选可以快速地评估数百万个分子，基于已知拮抗剂的结构，通过形状/静电匹配方法发现新型的选择性TRPV3拮抗剂。
小分子配体和受体之间的结合相互作用可能导致受体的活化或抑制。
为了发现受体调节剂及其结合构象，在此使用TRPV1的晶体结构作为模板，通过同源建模建构了TRPV3单体模型。
本研究中发现的TRPV3选择性拮抗剂和TRPV3与拮抗剂的结合模式将有助于开发基于TRPV3调节的治疗药物。
研究思路1、第一轮虚拟筛选与生物活性评价第一轮虚拟筛选选择了Specs化合物库，共约27万个化合物，基于已知拮抗剂结构的问询式对Specs化合物库进行ROCS形状相似的高通量虚拟筛选，运用EON将打分排名前10%的化合物进行静电匹配，最后将EON打分排名前1%的化合物进行筛选和生物测活，根据化合物骨架和化学属性的相似性，作者采用Pipeline Pilot and Cluster进行分类分析，最终挑选出36个化合物进行生物活性测试。
经过钙荧光FlexStation实验，发现3个化合物对TRPV3具有拮抗作用，分别为V-13、V-16和V-29。
药物发现中的虚拟筛选与分子对接技术研究
药物发现中的虚拟筛选与分子对接技术研究1.引言在药物研发领域，虚拟筛选和分子对接技术已经成为一种重要的辅助手段。
通过利用计算机模拟和分析方法，可以加速药物发现过程，提高研发效率。
2.虚拟筛选虚拟筛选是指利用计算机模拟方法从大量的化合物库中预测和筛选出具有潜在生物活性的化合物。
相比于传统的实验筛选方法，虚拟筛选具有速度快、成本低和效率高的优势。
2.1 分子描述符虚拟筛选的第一步是根据分子描述符对化合物进行表示和计算。
分子描述符是用于描述化合物结构、性质和活性特征的数学指标。
常用的分子描述符包括物理性质描述符（如分子量、极性等）、拓扑性质描述符（如拓扑电荷指数、Wiener指数等）和药物性质描述符（如脂溶性、水溶性等）。
2.2 虚拟筛选方法虚拟筛选方法主要包括基于结构相似性的筛选和基于机器学习的筛选。
基于结构相似性的筛选方法通过比较化合物的结构，寻找与已知活性分子相似的候选化合物。
而基于机器学习的筛选方法则是通过构建模型，根据已知结构-活性关系来预测未知化合物的活性。
3.分子对接分子对接是指将小分子与受体分子进行模拟结合，研究二者之间的相互作用及结合方式。
分子对接主要用于研究药物分子与受体之间的结合机制，为药物设计提供重要的结构信息。
3.1 受体准备在分子对接之前，首先需要准备受体的结构信息。
通常采用X射线晶体学、核磁共振等技术获得受体的结构，并通过计算方法进行结构修复和优化。
3.2 小分子库筛选与虚拟筛选类似，分子对接也需要从大量的小分子库中选择潜在的候选分子。
常用的选择方法包括随机选择、结构筛选和虚拟筛选。
3.3 分子对接算法分子对接算法主要包括基于电荷和能量的力场方法和基于搜索算法的蒙特卡洛模拟和分子动力学模拟。
力场方法通过计算分子之间的电荷和能量来预测其结合能及位置。
而搜索算法则是通过多次迭代来探索最优的结合构型。
4.应用与挑战虚拟筛选和分子对接技术在药物研发中已经取得了一定的成果。
它们可以用于新药分子的筛选、药物修饰和功能分析等方面。
软药设计名词解释
软药设计名词解释
2. 分子对接（Molecular Docking）：通过计算方法模拟药物分子与靶标分子之间的结 合方式和亲和力，以预测药物分子与靶标之间的相互作用。分子对接可以用于评估Байду номын сангаас物分子 的结合位点、结合模式和亲和力。
3. 三维定量构效关系（3D-QSAR）：通过计算化学描述符和分子结构来建立药物分子的 定量构效关系模型。3D-QSAR可以帮助预测和优化药物分子的活性和选择性。
软药设计名词解释
软药设计（Computer-Aided Drug Design，CADD）是一种利用计算机辅助方法来设 计和优化药物分子的过程。在软药设计中，许多计算工具和方法被用于加速药物发现和开发 的过程，以提高药物的研发效率和成功率。
以下是一些与软药设计相关的常见名词解释：
1. 药物虚拟筛选（Virtual Screening）：使用计算方法对大量化合物进行预测和评估， 以筛选出具有潜在药物活性的化合物。虚拟筛选可以帮助研究人员在实验室合成和测试之前 ，快速确定候选化合物。
这些名词和方法在软药设计中扮演重要角色，通过计算机辅助方法，可以加速药物研发过 程，提高药物的研发效率和成功率。
4. 药物动力学模拟（Molecular Dynamics Simulation）：使用分子动力学模拟方法来 模拟药物分子和靶标分子在时间尺度上的相互作用和运动。药物动力学模拟可以提供关于药 物分子和靶标分子之间的动态信息，有助于理解药物的作用机制和优化药物分子的设计。
软药设计名词解释
5. 机器学习（Machine Learning）：利用计算机算法和模型来训练和预测药物分子的性 质和活性。机器学习方法可以用于分析大规模的化学和生物数据，以辅助药物设计和优化。
新药开发中的分子设计和筛选方法
新药开发中的分子设计和筛选方法随着科学技术的不断发展，新药开发成为了医药行业的重要领域之一。
分子设计和筛选方法是新药研发过程中的关键步骤，它们为研究人员提供了有效的工具和方法，以加速新药研发的进程。
本文将重点介绍新药开发中常用的分子设计和筛选方法。
一、分子设计方法1. 定量构效关系（QSAR）定量构效关系是一种通过建立分子结构和活性之间的数学关系来预测药物活性的方法。
研究人员通过收集大量与药物活性相关的实验数据，然后使用统计学方法建立模型，以预测新分子的活性和性质。
QSAR方法可以帮助研究人员理解分子结构和性能之间的关系，并为分子设计提供指导。
2. 分子对接（Molecular docking）分子对接是一种通过模拟和计算来研究分子之间的相互作用的方法。
它可以预测分子和目标蛋白之间的结合模式和亲和力，从而为药物设计提供指导。
在分子对接中，研究人员首先通过计算得到分子的结构，在此基础上通过模拟分子和蛋白之间的空间相互作用，以寻找最适合的结合模式。
3. 三维药效团（Pharmacophore）三维药效团是一种用于描述分子与靶蛋白之间相互作用关系的概念模型。
它包括了药物分子中对活性贡献较大的基团和空间构型等信息。
研究人员可以利用三维药效团进行药物设计，通过分析活性分子中的药效团特征，寻找新化合物的设计方向，并优化其结构，以提高活性。
二、筛选方法1. 高通量筛选（HTS）高通量筛选是一种用于快速筛选和评估候选药物的方法。
它通过在大规模样本库中进行自动化实验，可以同时测试和评估数百万个化合物的活性。
研究人员使用高通量筛选可以有效地筛选出具有潜力的药物候选化合物，从而加速新药研发的进程。
2. 虚拟筛选（Virtual screening）虚拟筛选是一种基于计算机模拟来筛选候选分子的方法。
在虚拟筛选中，研究人员利用计算机模型对大规模的分子库进行搜索，并预测分子与靶蛋白之间的结合亲和力。
虚拟筛选可以帮助研究人员从大量的化合物中筛选出具有潜力的候选化合物，提高筛选效率与准确性。
分子对接与药物虚拟筛选1课件
NU6102 (6-cyclohexylmethyl-2-(4’-sulfamoylanilino) purine)是第 一个基于活化状态的CDK2-cyclin A复合物结构的高效的小分子抑 制剂。实验表明NU6102对CDK2和CDK4有着不同的选择活性， 对CDK2有一个较高的亲和力Ki= 6nM，但是对CDK4的亲和力比 较低Ki = 1600nM，为了解释这种选择性差异的起源
集代表能被配体占据的体积。配体可以用球集表示或者用 自己的原子表示，在Dock程序中，四个有效匹配的对应点 被考虑，先考虑配体中第一个球集与活性位点的球集的匹 配，第二个点则满足∆d ≤ ε，其中∆d为第二个匹配点中配 体和受体的球心与第一个点球心的距离，第三个点又必需 满足与前两个球心的距离限制，以上过程一直进行到找不 到更多匹配点为止。
第一种方法是把一个片段放入受体的作用位点，然后加 上余下的片段，这种方法称为连续构建 “incremental construction”.
第二种方法把所有或一部分片段独立地放入受体的作用 位点，再重新连接至到构成一个完整的配体分子，这种 策略称为“放置&加” “place & join”
第一个连续构建的算法是Kuntz发展的Dock程序， 首先，一个单独的锚碎片通过手工选择对接进受体的活 性结合位点，并且考虑了氢键的作用。其次这个锚的优 势位置主要包含有有大量匹配氢键对，高打分值，和低 相似性。接着，一种回溯的算法（backtracking algorithm）用来搜索整个配体在结合位点的非重叠放置 空间，在当前位置加上一个碎片后，优化的方法用来减 少立体的张力和改善氢键的几何构型。最后的位置通过 过滤，优化和基于力场的方法来打分评价。FlexX也是一 个基于连续构建算法的对接程序
分子虚拟筛选一般步骤
分子虚拟筛选一般步骤
1. 确定目标和研究对象
- 明确研究目的,如发现新的潜在药物分子、优化现有分子或研究分子与靶点的相互作用等。
- 选择合适的靶点蛋白或受体,如酶、离子通道、转录因子等。
2. 准备分子库和靶点结构
- 构建分子库,包括已知活性化合物、商业化合物库或虚拟化合物库。
- 获取靶点蛋白或受体的三维结构,通过X射线晶体学、核磁共振等实验手段或同源建模方法。
3. 分子对接
- 使用分子对接软件,如AutoDock、GOLD、Glide等,将分子库中的化合物分子与靶点结构进行对接。
- 评估分子与靶点的结合模式和亲和力,根据评分函数或其他标准筛选出最佳结合模式。
4. 结构优化和虚拟筛选
- 对初步筛选出的化合物进行结构优化,如添加/删除基团、构建类似物等。
- 使用虚拟筛选方法,如药物相似性搜索、药物设计、QSAR建模等,从优化后的化合物库中进一步筛选出具有理想性质的潜在候选分子。
5. 评估和验证
- 对虚拟筛选出的顶级候选分子进行理化性质、ADME/Tox性质等评估。
- 使用实验方法,如酶活性测定、细胞实验等,验证候选分子与靶点的相互作用和生物活性。
6. 优化和后续研究
- 根据实验结果,对活性分子进行进一步优化,改善其理化性质、选择性、亲和力等。
- 开展后续研究,如动物模型实验、临床前研究等,为临床试验做准备。
虚拟筛选是药物发现过程中的一个重要环节,能够高效、经济地从海量化合物中识别出潜在的活性分子,为后续实验研究提供方向和基础。
简述药物虚拟筛选的一般流程
简述药物虚拟筛选的一般流程下载温馨提示:该文档是我店铺精心编制而成，希望大家下载以后，能够帮助大家解决实际的问题。
文档下载后可定制随意修改，请根据实际需要进行相应的调整和使用，谢谢!并且，本店铺为大家提供各种各样类型的实用资料，如教育随笔、日记赏析、句子摘抄、古诗大全、经典美文、话题作文、工作总结、词语解析、文案摘录、其他资料等等，如想了解不同资料格式和写法，敬请关注!Download tips: This document is carefully compiled by theeditor. I hope that after you download them,they can help yousolve practical problems. The document can be customized andmodified after downloading,please adjust and use it according toactual needs, thank you!In addition, our shop provides you with various types ofpractical materials,such as educational essays, diaryappreciation,sentence excerpts,ancient poems,classic articles,topic composition,work summary,word parsing,copy excerpts,other materials and so on,want to know different data formats andwriting methods,please pay attention!简述药物虚拟筛选的一般流程一、准备工作阶段。
在进行药物虚拟筛选之前，需要做好充分的准备。
简述药物虚拟筛选的一般流程
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在进行药物虚拟筛选之前，需要做好充分的准备。
第二节 分子对接与虚拟筛选
一、分子对接
• 分子对接是通过研究小分子配体与受体生物大分 子相互作用，预测其结合模式和亲和力，进而实 现基于结构的药物设计的一种重要方法。 根据配体与受体作用的“锁钥原理”，分子对接 可 以有效地确定与靶受体活性部位空间和电性 特征互补匹配的小分子化合物。
ห้องสมุดไป่ตู้
刚性对接 是指研究体系的构象的对接过程中不发生变化 半柔性对接 是指对接过程中研究体系中的配体构象允许在一定 范围内变化 柔性对接 是指研究体系在对接过程中构象可以自由变化
二、计算机虚拟筛选技术
• 小分子三维数据库 1、剑桥结构数据库 是由剑桥大学的剑桥晶体数据中心提供的有关有机 分子晶体结构信息的三维结构数据库系统 2、国家癌症研究所数据库 3、ACD-3D数据库 是MDL数据库的一种，是用户检索化学品供应商和 价格信息的一种有效途径 4、DDR数据库 是MDL数据库库产品中的一种
二维分子数据库
蛋白质结构
二、虚拟筛选的策略
三维结构转化结构 优化 质子化/电荷归属 结构优化
构想产生数据 归属
确定结合位点
分子对接 打分 评价并选择分子 基于分子对接的虚拟筛选流程图 候选分子
三、虚拟筛选的意义及有关应用
意义：是针对每一个特定的靶标结构，可以在很短 时间内获得活性化合物的线索，将研究目标从几百 万个化合物集中到几百个化合物，大大提高了筛选 化合物的速度和效率，缩短新药研究的周期。 应用：制药公司使用了虚拟筛选，改变了传统高通 量筛选的生产模式，从原先的“体外筛选→体内筛 选”花费时间长，价格昂贵，转化为现在利用虚拟 筛选的生产模式，“虚拟筛选→体外筛选→体内筛 选→体化筛选”高效、快速、经济，应用与功能基 因组和化学生物学研究。
药物虚拟筛选-分子对接
步骤4 药理测试
（1）用病毒3CL蛋白酶分子水平筛选模型筛选候选化合物——发现了7个 具有高活性的化合物 （2）在P3实验室中作SARS病毒感染细胞水平的测试，发现5-HT受体拮 抗剂（ 肉桂硫胺，Cinanserin）有明显的抗SARS病毒感染和保护细 胞的作用 （3）申请专利，以CADD作结构优化
• 起源：受体-配体的锁和钥匙模型
配体
受体
复合物
对接—— 受体和配基之间通过能量匹配和空间匹配而 相互识别形成分子复合物，并预测复合物结构的操作 过程
基于分子对接的筛选方法
基于一个靶点（酶、受体、离子通道、核酸等）的三维结构，常常采用分子对接
的虚拟筛选方法从小分子数据库中找到能与之匹配的候选化合物。所谓分子对接 是基于两个或多个分子之间通过几何匹配和能量匹配相互识别的过程，即在药物 分子和靶酶产生药效的反应过程中，两个分子先充分接近，然后采取合适的取向，
第四节 虚拟筛选
定义
虚拟筛选（virtual screening, VS) 也称计算机筛选，即在进行生物活性筛选之前，在计 算机上对化合物分子进行预筛选，以降低实际筛选化合物 数目，同时提高先导化合物发现效率。
虚拟筛选的意义
筛选的对象
化合物数据库
优势
虚拟的
实际存在的
不消耗样品，降低筛选成本 考虑化合物分子的药动学性质和毒性，增加筛选的内涵
基于
结构
虚拟
筛选
一般
流程
图
建立大量化合物的三维结构数据库
将库中的分子逐一与靶标分子进行 “对接”（docking）
优化小分子化合物的取向及构象等 找到小分子化合物与靶标大分子作 用的最佳构象 计算其相互作用及结合能 完成所有分子的对接计算 找出与靶标分子结合的最佳分子
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第二节 分子对接与虚拟筛选
一、分子对接
• 分子对接是通过研究小分子配体与受体生物大分 子相互作用，预测其结合模式和亲和力，进而实 现基于结构的药物设计的一种重要方法。 根据配体与受体作用的“锁钥原理”，分子对接 可 以有效地确定与靶受体活性部位空间和电性 特征互补匹配的小分子化合物。
刚性对接 是指研究体系的构象的对接过程中不发生变化 半柔性对接 是指对接过程中研究体系中的配体构象允许在一定 范围内变化 柔性对接 是指研究体系在对接过程中构象可以自由变化
二、计算机虚拟筛选技术
• 小分子三维数据库 1、剑桥结构数据库 是由剑桥大学的剑桥晶体数据中心提供的有关有机 分子晶体结构信息的三维结构数据库系统 2、国家癌症研究所数据库 3、ACD-3D数据库 是MDL数据库的一种，是用户检索化学品供应商和 价格信息的一种有效途径 4、DDR数据库 是MDL数据
二、虚拟筛选的策略
三维结构转化结构 优化 质子化/电荷归属 结构优化
构想产生数据 归属
确定结合位点
分子对接 打分 评价并选择分子 基于分子对接的虚拟筛选流程图 候选分子
三、虚拟筛选的意义及有关应用
意义：是针对每一个特定的靶标结构，可以在很短 时间内获得活性化合物的线索，将研究目标从几百 万个化合物集中到几百个化合物，大大提高了筛选 化合物的速度和效率，缩短新药研究的周期。 应用：制药公司使用了虚拟筛选，改变了传统高通 量筛选的生产模式，从原先的“体外筛选→体内筛 选”花费时间长，价格昂贵，转化为现在利用虚拟 筛选的生产模式，“虚拟筛选→体外筛选→体内筛 选→体化筛选”高效、快速、经济，应用与功能基 因组和化学生物学研究。