肝细胞生物膜损伤与膜修复.
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在光面内质网膜中合成磷脂 酰胆碱
脂滴的磷脂膜损伤导致FFA漏出
Progress in Lipid Research 48 (2009) 191–195
DGAT
SCD1
生物膜和肝细胞损伤的机制
亲电子 基团
耗竭GSH、诱 导脂质过氧化
生物膜破 坏
氧自由 基（O2） 其他自 由基
与蛋白或脂肪、 核酸等共价结合 诱导免疫损伤
生物膜系统的作用和意义
细胞膜不仅使细胞具有一个相对稳定的内环境，同时在 细胞与环境之间进行物质运输、能量交换和信息传递的 过程中也起着决定性的作用。 细胞的许多重要的化学反应都在生物膜上进行。细胞内 的广阔的膜面积为酶提供了大量的附着位点，为各种化 学反应的顺利进行创造了有利条件。保证了细胞的生命 活动高效、有序地进行。 细胞内的生物膜把细胞分隔成一个个小的区室，如各种 细胞器，这样就使得细胞内能够同时进行多种化学反应， 而不会相互影响。
细胞的内膜系统--细胞百度文库的内陷分化
细胞内膜主要都是由磷脂双分子层和蛋白质构成的，但是由于主要的功能 不同，所以在含量上有所区别。 双层膜：细胞核，线粒体。 单层膜：内质网，溶酶体，液泡，高尔基体。 无 膜：中心体，核糖体。
生物膜的相互转化
1、直接联系
2、间接联系
生物膜的更新
• 生物膜的合成通过不断地将磷脂和蛋白插入已有的膜， 即由已有膜的生长而来。保证了细胞膜结构的动态性质, 由于细胞的胞吞和胞吐作用以及小泡运输,使膜处于动态 平衡状态, 这样膜也就不必重新合成,而是在原有的基础 上不断更新。
过多的自由基与细 胞膜上的不饱和脂 肪酸、蛋白质分子 结合
细胞膜损害 细胞功能受损
肝细胞膜结构破坏与肝功能损伤
对有害物质的 耐受性下降
解毒功能受损
肝功能损伤
胞膜破裂 磷脂丢失, 脂质双层 结构破坏
膜结合的酶(脂代谢 酶和解毒酶)活性下 降
代谢功能受损
肝细胞中ALT/AST溢 出
血液中 ALT/AST升高
生物膜系统的完整性是维持细胞生命活动的基础
膜外液体环境
糖蛋白 糖酯类 胆固醇
磷脂双分子层
糖类
镶嵌蛋白质
表层蛋白 质
生物活性物质--->(膜结构中)特殊蛋白质--->膜本身功能改变(膜内某些调控细 胞内过程的物质含量改变)--->细胞内生命过程发生改变。 进入体内的异物或药物等,很多都是首先作用于细胞膜,然后影响细胞内的生理 过程。
•ALT •AST
细胞膜损伤影响氨基酸转运、GSH调节
线粒体的膜结构和功能
线粒体由内外两层膜封闭，包括外膜、内膜、膜间隙 外界膜内含有单胺氧化酶以及糖和脂质代谢的各种转移酶； 内界膜上则为呼吸链和氧化磷酸化的酶类
线粒体膜损伤导致线粒体功能障碍
•
线粒体内膜通透性↑ 线粒体内膜的跨膜电位Δψm↓ 能量合成水平↓
肝细胞损伤的基本模式
两种类别 • 非致死性（Sublethal injury):变性、萎缩、肿胀 • 致死性：坏死、凋亡 肝病诱致细胞死亡的主要相关因素 • 缺氧、ROS、胆汁酸、毒性化合物、TNFα、Fas配体、 穿孔素 肝细胞损伤4个共同发病机制 • 膜脂质双层结构/细胞骨架蛋白改变 • 细胞内离子失衡/降解酶激活 • 线粒体功能不全 • 氧化应激
细胞成分交联：脂质-蛋白质-胶原
蛋白质-蛋白质交联 蛋白质 断裂 二硫交联
-S-S-
脂质-蛋白 质交联
OH HO
OH HO
CH3-SO 氨基酸 氧化 脂肪酸氧化
脂质-脂质交联
从氧化的脂肪 酸释出的 丙二醛MDA
肝细胞膜损伤导致细胞功能受损
自由基 GSH等抗 氧化剂
体内氧化还原平衡 被破坏－氧化/应激
肝损伤机制与保肝治疗
--细胞生物膜损伤与膜修复
常见肝损害的类型
病毒性肝损害
药物性肝损害
脂肪性肝炎
酒精性肝损害
自身免疫性肝损害 先天性肝损害 其他：胆道感染、全身感染、心功 能不全、不明原因肝损害）
肝细胞损伤结果
• 各型肝病共同的病理基础 肝脏疾病的共同表现 肝脏疾病的根本所在 • 损伤结果 严重肝细胞功能障碍 肝功不全的临床综合征 肝衰竭
Kaplowitz N. J Hepatology 2000；32（suppl1）：39
肝细胞损伤的主要机制—细胞膜受损
胆管损伤 细胞膜受损
氧自由增加
转运系统功能障碍
线粒体功能障碍 肝细胞凋亡
细胞膜结构和功能
维持细胞的结构完整，保护细胞内成分 细胞内外选择性物质运输的通道和桥梁 细胞抗原-抗体特异性识别的物质基础和位置 细胞表面绒毛、纤毛、鞭毛的着生位点
损伤肝细胞结 构和功能 Ca++-ATP自 稳机制破坏 线粒体受损 细胞骨架破坏
释出酶类 释出溶酶体酶
肝 细 胞 凋 亡
肝 细 胞 损 伤
内质网膜结构和功能
由生物膜构成的互相通连的片层隙状或小管状系统 构成细胞内物质运输的通路 为细胞内各种各样的酶反应提供广阔的反应面积 内质网与高尔基体及核膜相连续
粗面内质网
• 合成分泌性的蛋白质、多种膜蛋白和酶蛋 白。
光面内质网膜损伤导致磷脂酰胆碱合成下降
• 参与糖原的合成,又能合成磷脂,糖脂以及糖蛋 白中的糖成分 • 含有脱甲基酶,脱羧酶,脱氨酶,葡糖醛酸酶以及 混合功能氧化酶等 生物转化功能，灭活 药物和毒物
细胞生物膜损伤的原因和机制
• 肝炎病毒、乙醇、化学毒物、炎症、缺血-再灌注、胆 酸等
氧自由基 直接作用 Ca2+依赖性磷脂酶
脂质过氧化 丙二醛等 消耗不饱 和脂肪酸 与膜蛋白 共价结合
膜磷脂分解 胞膜泡形成
免疫损伤
化学损伤
生物膜脂质过氧化(lipid peroxidation)
（1）膜脂质微环境改变 （2）膜蛋白功能受抑 （3）促花生四烯酸代谢 （4）线粒体膜 ：ATP生成障碍
膜蛋白
膜蛋白具有重要的生物功能，是生物膜实施功能的场
所。它们是受体，酶，抗原，通道和骨架蛋白等。
外周蛋白（peripheral protein） 分布于双层脂膜的外表层。
与膜的结合比较疏松，容易从膜上分离
出来。 外周蛋白比较亲水，能溶解于水。 内在蛋白（integral protein） 蛋白的部分或全部嵌在双层脂膜的疏水 层中。 难溶于水，且不容易从膜中分离出来。 主要以-螺旋形式存在。
脂滴的磷脂膜损伤导致FFA漏出
Progress in Lipid Research 48 (2009) 191–195
DGAT
SCD1
生物膜和肝细胞损伤的机制
亲电子 基团
耗竭GSH、诱 导脂质过氧化
生物膜破 坏
氧自由 基（O2） 其他自 由基
与蛋白或脂肪、 核酸等共价结合 诱导免疫损伤
生物膜系统的作用和意义
细胞膜不仅使细胞具有一个相对稳定的内环境，同时在 细胞与环境之间进行物质运输、能量交换和信息传递的 过程中也起着决定性的作用。 细胞的许多重要的化学反应都在生物膜上进行。细胞内 的广阔的膜面积为酶提供了大量的附着位点，为各种化 学反应的顺利进行创造了有利条件。保证了细胞的生命 活动高效、有序地进行。 细胞内的生物膜把细胞分隔成一个个小的区室，如各种 细胞器，这样就使得细胞内能够同时进行多种化学反应， 而不会相互影响。
细胞的内膜系统--细胞百度文库的内陷分化
细胞内膜主要都是由磷脂双分子层和蛋白质构成的，但是由于主要的功能 不同，所以在含量上有所区别。 双层膜：细胞核，线粒体。 单层膜：内质网，溶酶体，液泡，高尔基体。 无 膜：中心体，核糖体。
生物膜的相互转化
1、直接联系
2、间接联系
生物膜的更新
• 生物膜的合成通过不断地将磷脂和蛋白插入已有的膜， 即由已有膜的生长而来。保证了细胞膜结构的动态性质, 由于细胞的胞吞和胞吐作用以及小泡运输,使膜处于动态 平衡状态, 这样膜也就不必重新合成,而是在原有的基础 上不断更新。
过多的自由基与细 胞膜上的不饱和脂 肪酸、蛋白质分子 结合
细胞膜损害 细胞功能受损
肝细胞膜结构破坏与肝功能损伤
对有害物质的 耐受性下降
解毒功能受损
肝功能损伤
胞膜破裂 磷脂丢失, 脂质双层 结构破坏
膜结合的酶(脂代谢 酶和解毒酶)活性下 降
代谢功能受损
肝细胞中ALT/AST溢 出
血液中 ALT/AST升高
生物膜系统的完整性是维持细胞生命活动的基础
膜外液体环境
糖蛋白 糖酯类 胆固醇
磷脂双分子层
糖类
镶嵌蛋白质
表层蛋白 质
生物活性物质--->(膜结构中)特殊蛋白质--->膜本身功能改变(膜内某些调控细 胞内过程的物质含量改变)--->细胞内生命过程发生改变。 进入体内的异物或药物等,很多都是首先作用于细胞膜,然后影响细胞内的生理 过程。
•ALT •AST
细胞膜损伤影响氨基酸转运、GSH调节
线粒体的膜结构和功能
线粒体由内外两层膜封闭，包括外膜、内膜、膜间隙 外界膜内含有单胺氧化酶以及糖和脂质代谢的各种转移酶； 内界膜上则为呼吸链和氧化磷酸化的酶类
线粒体膜损伤导致线粒体功能障碍
•
线粒体内膜通透性↑ 线粒体内膜的跨膜电位Δψm↓ 能量合成水平↓
肝细胞损伤的基本模式
两种类别 • 非致死性（Sublethal injury):变性、萎缩、肿胀 • 致死性：坏死、凋亡 肝病诱致细胞死亡的主要相关因素 • 缺氧、ROS、胆汁酸、毒性化合物、TNFα、Fas配体、 穿孔素 肝细胞损伤4个共同发病机制 • 膜脂质双层结构/细胞骨架蛋白改变 • 细胞内离子失衡/降解酶激活 • 线粒体功能不全 • 氧化应激
细胞成分交联：脂质-蛋白质-胶原
蛋白质-蛋白质交联 蛋白质 断裂 二硫交联
-S-S-
脂质-蛋白 质交联
OH HO
OH HO
CH3-SO 氨基酸 氧化 脂肪酸氧化
脂质-脂质交联
从氧化的脂肪 酸释出的 丙二醛MDA
肝细胞膜损伤导致细胞功能受损
自由基 GSH等抗 氧化剂
体内氧化还原平衡 被破坏－氧化/应激
肝损伤机制与保肝治疗
--细胞生物膜损伤与膜修复
常见肝损害的类型
病毒性肝损害
药物性肝损害
脂肪性肝炎
酒精性肝损害
自身免疫性肝损害 先天性肝损害 其他：胆道感染、全身感染、心功 能不全、不明原因肝损害）
肝细胞损伤结果
• 各型肝病共同的病理基础 肝脏疾病的共同表现 肝脏疾病的根本所在 • 损伤结果 严重肝细胞功能障碍 肝功不全的临床综合征 肝衰竭
Kaplowitz N. J Hepatology 2000；32（suppl1）：39
肝细胞损伤的主要机制—细胞膜受损
胆管损伤 细胞膜受损
氧自由增加
转运系统功能障碍
线粒体功能障碍 肝细胞凋亡
细胞膜结构和功能
维持细胞的结构完整，保护细胞内成分 细胞内外选择性物质运输的通道和桥梁 细胞抗原-抗体特异性识别的物质基础和位置 细胞表面绒毛、纤毛、鞭毛的着生位点
损伤肝细胞结 构和功能 Ca++-ATP自 稳机制破坏 线粒体受损 细胞骨架破坏
释出酶类 释出溶酶体酶
肝 细 胞 凋 亡
肝 细 胞 损 伤
内质网膜结构和功能
由生物膜构成的互相通连的片层隙状或小管状系统 构成细胞内物质运输的通路 为细胞内各种各样的酶反应提供广阔的反应面积 内质网与高尔基体及核膜相连续
粗面内质网
• 合成分泌性的蛋白质、多种膜蛋白和酶蛋 白。
光面内质网膜损伤导致磷脂酰胆碱合成下降
• 参与糖原的合成,又能合成磷脂,糖脂以及糖蛋 白中的糖成分 • 含有脱甲基酶,脱羧酶,脱氨酶,葡糖醛酸酶以及 混合功能氧化酶等 生物转化功能，灭活 药物和毒物
细胞生物膜损伤的原因和机制
• 肝炎病毒、乙醇、化学毒物、炎症、缺血-再灌注、胆 酸等
氧自由基 直接作用 Ca2+依赖性磷脂酶
脂质过氧化 丙二醛等 消耗不饱 和脂肪酸 与膜蛋白 共价结合
膜磷脂分解 胞膜泡形成
免疫损伤
化学损伤
生物膜脂质过氧化(lipid peroxidation)
（1）膜脂质微环境改变 （2）膜蛋白功能受抑 （3）促花生四烯酸代谢 （4）线粒体膜 ：ATP生成障碍
膜蛋白
膜蛋白具有重要的生物功能，是生物膜实施功能的场
所。它们是受体，酶，抗原，通道和骨架蛋白等。
外周蛋白（peripheral protein） 分布于双层脂膜的外表层。
与膜的结合比较疏松，容易从膜上分离
出来。 外周蛋白比较亲水，能溶解于水。 内在蛋白（integral protein） 蛋白的部分或全部嵌在双层脂膜的疏水 层中。 难溶于水，且不容易从膜中分离出来。 主要以-螺旋形式存在。