20150410 第十一章 药源性疾病
药源性疾病讲义
一、药源性疾病的概念药源性疾病(drug-induced diseases，DID)：又称药物性疾病，简称“药物病”，为医源性疾病的主要组成部分，系指药物用于预防、诊断、治疗疾病过程中，因药物本身的作用、药物相互作用以及药物的使用引致机体组织或器官发生功能性或器质性损害而出现各种临床症状与体征疾病。
据大量临床观察和研究资料证实，药物可引起100多种药源性疾病和(或)综合征(个例)，有的可以给患者造成不可逆性损害，甚至死亡。
可诱发药源性疾病的药物包括很多种类，大量临床观察和研究资料证实，不仅化学合成药、生物制品，也涉及植物药、中成药，而且很多是临床治疗的常用药物，如抗菌药、激素、解热镇痛药等。
各种药物可引起的疾病和（或）综合症达百余种，严重时可给患者造成不可逆性器官脏器损害，甚至死亡。
药源性疾病与药物不良反应有密切的联系，又有不同的区别。
药物不良反应特指药物在正常剂量和正常用法下出现的不良反应，在机体的反映程度和持续时间上呈现状况不一，多为一过性，也有时间较长和严重反应者。
药源性疾病不仅包括药物正常用法用量的情况下所产生的不良反应，也包括因误用、超剂量应用、错用及应用不合理和药物中毒等情况所引发的疾病，一般呈现反应较严重而且持续时间较长，有些伴随终生。
事实上，药源性疾病就是药物不良反应在一定条件下产生的后果。
二、药源性疾病的危害及防治的重要性药物是治疗疾病的重要手段之一，但具有两重性，也可成为主要的致病因素之一，被形象地比喻为“一把双刃剑”，可“治”病也可“致”病。
合理应用能防病治病，反之用药不当，能引起不良反应，发生药源性疾病，甚至造成致残、致死的药源性事件。
药源性疾病现已成为主要致死疾病之一，对人类健康构成威胁，是一个全球性问题，已引起世界各国的高度重视、广泛关注。
近几年，我国临床用药中出现的鱼腥草类注射制剂因为不良反应严重而被暂停，抗菌药物的应用带来的不良反应或药源性疾病，严重时致残或致死，及可引发的二重感染和病原微生物对药物产生或增加耐药性等，给管理者和学者带来太多的深层次原因值得探讨。
药源性疾病
药源性疾病药源性疾病是指药物引起与治疗作用无关的，并能导致机体某一个或几个器官、某一处或几处局部组织发生功能性和（或）器质性损害的不良反应。
标签：药物；疾病；合理用药药源性疾病（Drug-induced diseases，DID）则是指药物引起与治疗作用无关的，并能导致机体某一个或几个器官、某一处或几处局部组织发生功能性和（或）器质性损害的不良反应。
药物作为致病因子，大约有1 000种药物可诱发药源性疾病，而且药源性疾病在临床表现、病理组织改变及实验检查等方面。
与其他疾病很少有特异性不同。
因此，药源性疾病的诊断较为困难。
1 引起药源性疾病的原因分类1.1药理作用相关类其发生常受各种药动学及药效学因素的影响，是药源性疾病中最为常见的一类，发病率最高，了解药物的药理作用和作用机制，可以预测此类疾病。
1.2药物制剂因素药物在生产或调剂过程中，混入有毒物质，如阿司匹林合成中温度过高会产生乙酰水杨酸苷而引起过敏反应，阿托品、毛果芸香碱眼药在配制过程中pH值改变，产生分解物直接刺激组织形成慢性结膜炎。
1.3与促进微生物生长相关类广谱抗生素等抗生药物抑制或杀灭了体内特别是肠道内的敏感菌，使体内菌群平衡失调，导致耐药菌过度生长，从而引发各种继发的真菌感染及伪膜性肠炎等。
1.4与化学刺激相关类例如口服药引起的食道损伤、胃肠黏膜损伤，注射药物引起的局部肿痛、静脉炎；皮肤接触药物发生的皮炎、皮肤坏死。
1.5与药物过敏相关类如过敏性休克、过敏性皮疹、药物热、过敏性胆汁阻塞症等。
抗生素、解热镇痛药及磺胺类是最常导致过敏反应的药物。
1.6与撤药相关类这类疾病常发生于长期连续用药而突然停止给药或突然减小剂量后，再次用药不但不会加重症状，而且会使病情得到改善或治愈。
1.7患者机体方面的因素种族、性别、年龄是个体差异或同一体在不同环境、不同身体状况下，对药物的反应不同，会产生药源性疾病。
1.8与遗传代谢障碍相关类如6-磷酸葡萄糖（G-6-PD）缺乏症患者，服用氯喹、阿斯匹林、磺胺、维生素K等药物，即使很小剂量，都可致急性溶血；而铁血红蛋白还原酶缺乏者服用上述药物则发生高铁血红蛋白症性紫绀；血浆胆碱酯酶缺乏症患者，使用琥珀胆碱可致呼吸肌麻痹加重。
药源性疾病
中药药源性疾病的预防与治疗药源性疾病又称药物性疾病，简称“药物病”，为医源性疾病的主要组成部分，系指药物用于预防、诊断，治疗疾病过程中，因药物本身的作用、药物相互作用以及药物的使用引起机体组织或器官发生功能性或器质性损害而出现各种临床的异常病状。
近年来，药源性疾病逐日增多，各种化学药品的副作用在经历时间的检验之后，暴露无遗。
于是，越来越多的人开始把目光投向以简单、方便、安全称著的中医药领域。
随着科技的发展和进步，中药剂型已从传统的汤剂、丸剂、膏剂、粉剂等，发展到针剂、粉针剂等制剂；从口服药扩大到了肌肉注射、静脉滴注、血管介入等给药方式。
同样，中药在医疗领域的运用也逐渐扩展，中药药源性疾病也出现了增长势头，并已经有多种药物因致患者死亡而遭禁用。
对此，我们应清楚的认识到：无论天然药物还是化学药物均有其自身的特性，而药物的这种特性对人这个具有生物活性的机体必然会有一定影响，而这种影响是向好的方向转化还是向坏的方向转化，并不仅仅取决于药物本身的特性[1]。
2 中药药源性疾病的成因2．1对中草药物辨认不清：中药药品来源广泛、品种繁多，成分复杂，而不同科属的同名中药在毒性上也有相当差异。
例如：将关木通当作川木通、白木通用而引发的1993年比利时中草药肾病案[2]，这就是是木通的科属不同造成的，关木通为马兜科植物，主要含有马兜铃酸亦称木通甲素。
实验证明人体静脉给药量大于lmg／kg可导致。
肾损害，长时间低剂量给药可在体内蓄积，有肾毒性。
而川木通为毛莨科植物小木通或绣球藤的干燥藤茎，主要成分为绣球皂苷和唐苷等；木通来源于木通科植物木通或其同属植物的干燥藤茎，主含木通皂苷，有利尿作用，无肾毒性。
再如：名为五加皮者，又有香加皮和五加皮之分，前者为萝蘼科植物杠柳的干燥根皮，辛、苦、温而有毒，后者为五加科落叶小灌木细柱五加和无梗五加的干燥根皮，辛、苦、温而无毒；若不明究里混用，则必引起中毒反应。
再有将外形相似的药物混用，如将有毒之山慈菇当作红慈菇用[3]。
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【选项】A.依据病情和药物XXX，正确选用药物B.根据治疗对象的个体差异，建立合理的给药方案C.监督患者的用药行为，及时调整给药方案和处理不良反应D.慎重使用新药，实行个体化给药E.尽量增加联合用药【答案】【解析】【考点】29.【题干】药物流行病学是临床药学与流行病学两个学科相互渗透，延伸而发展起来的新的医学研究领域，其主要任务不包括( )。
【选项】A.新药临床试验的药效学研究的设计B.药品上市X临床试验的设计C.上市后药品有效性再评价D.上市后药品不良反应或非预期作用的检测E.国家基本药物的XX【答案】【考点】30.【题干】不属于阿片类药物依赖性的治疗方法的是( )。
【选项】A.美沙酮替代治疗B.可乐定脱毒治疗C.东莨菪碱综合治疗D.昂丹司琼抑制觅药渴求E.心理干预【答案】【解析】【考点】31.【题干】某药物按一级速率过程消除，消除速率常数XXXX，则该药物消除半衰期XXX 约为( )。
【选项】A.8.0hB.7.3hC.5.5hD.4.0hE.3.7h【答案】【解析】32.【题干】静脉注射某药，X0=60mg，若初始血药浓度为15μg/ml，其表观分布容积V 是( )。
【选项】A.0.25LB.2.5LC.4LD.15LE.40L【答案】【解析】【考点】33.【题干】A、B两种药XXX，正确的是( )。
【选项】A.A药的治疗指数和安全范围大于B药B.A药的治疗指数和安全范围小于B药C.A药治疗指数大于B药，A药安全范围小于B药D.A药治疗指数大于B药，A药安全范围等于B药E.A药治疗指数等于B药，A药安全范围大于B药【答案】【解析】【考点】34【题干】对《中国药典》规定的项目与要求的理解，错误的是( )。
药源性疾病
药源性疾病
(drug induced disease）
定义
药物作为致病因子，引起人体功能异常或结构损害，并有相应临床经过的疾病。
分类
药源性疾病按临Leabharlann 分类� 可预期的药源性疾病，特点同 A 型不良反应 (Predictable drug-induced diseases)
药物本身或其代谢产物所致，即和药物的药理作用及剂量有关，可预测，发生率高， 死亡率低。
这些药物可将其置换，降血糖作用增强，引起低血糖反应。 � 氯霉素、保泰松能抑制肝药酶对甲苯磺丁脲的代谢，增强其降血糖作用明显，引起
低血糖反应。 � 降血糖药不宜与普萘洛尔合用，因其可加重低血糖反应外，并掩盖低血糖先兆症象。 严重骨髓抑制 � 甲氨蝶呤与水杨酸类、磺胺类、呋塞米合用，后者可置换甲氨蝶呤，使其对骨髓的
抑制明显增强，引起全血细胞减少。 � 别嘌醇抑制黄嘌呤氧化酶，不宜与硫唑嘌呤、巯嘌呤合用。如需合用，必须减量。 听力反应 � 依他尼酸、呋塞米与氨基糖苷类抗生素合用，在听神经损害方面有相加作用，耳聋
的发生率明显增加。 � 氨基糖苷类抗生素与抗组胺药合用，因抗组胺药可掩盖这类抗生素的听神经毒性症
状，不易及时发觉，后果严重。 易发生不良药物相互作用的病人
注意：一般所谓的药物相互作用是指两药在人体内相遇而产生的不良反应。 药物相互作用的方式：
体外药物相互作用； * 是指在患者用药前，药物相互间发生化学或物理性相互作用，使药性发生变 化，即物理化学性相互作用。 * 本类反应多发生于液体制剂，如在静脉输液中或注射器内。 * 静脉输液中加入药物，药物相互作用可产生的沉淀反应、变色和浑浊，注入 血管内就能引起意外，应力求避免发生。 * 也可发生一种药物使另一种药物失效，达不到预期的治疗效果。
药源性疾病课件
四、量效关系密切型药源性疾病
8. 甲状腺疾病。甲状腺功能亢进时 , 肝脏 代谢药物的能力增强；甲状腺功能低 下时,则肝脏代谢药物的能力下降。 9.水和电解质平衡失调。水和电解质失调 也能改变某些药物的药效。
五、量效关系不密切型的药源性疾病
1.药物的变态反应 药物的变态反应：用药后产生的与药理特性无关不 良反应,有速发性的,有迟发性的；与药物剂量无线性 关系。可认为是免疫反应。 临床表现：皮疹,红斑,血清病,荨麻疹,哮喘,血管性水 肿等。 1.1药物：大分子如蛋白质 (疫苗),多肽(胰岛素),多糖类 和右旋糖酐等本身就是免疫原。具有刺激机体免疫 机制的能力而产生抗体 IgG、IgM 和 IgE。小分子化 合物(分子量500～1000)可以看做半抗原与体内蛋白 载体如白蛋白、变性DNA、细菌代谢产物等结合后 形成抗原复合物,才具有抗原性。小分子化合物,具有 苯核和嘧啶核的化合物,抗原性较强。青霉素的半抗 原的决定簇主要是在打开青霉素分子的β－内酰胺环 后,形成的青霉噻唑结合物。
一、概述
2 药源性疾病发生增加的原因 （1）化学药物日益增多。 （2）临床用药不合理。 3 相应法规的制定 各国政府都相继制定法规,加强新药临床前毒 理学研究和上市后的监督。 我国从1979年以来制定过一系列药政管理法 试行 , 通过实践参考外国的管理经验 , 结合我 国实际情况 ,终于在 1985 年 7 月颁布了我国的 新药审批办法。
三、药源性疾病的分类
（四）药后效应型 1.药物的致癌性 2.药物的生殖毒性 (1)抗生育 (2)致畸性 (3)乳汁中药物的不良反应
四、量效关系密切型药源性疾病
1.药效学和药代动力学的差异。 2.药物治疗指数的差异。 3.药物制剂学的差异。 4.遗传药理学的差异。 5.肝脏疾病。肝功能不全，影响药物的代谢和 排泄。肝硬化时 , 肝脏合成白蛋白能力低 , 对 临床合理用药的关系很大。 6. 心脏病。充血性心力衰竭影响药物体内代谢。
药源性疾病-医院药学概论
A型反应
与药物的常规作用密切相关 一般与药物剂量有关 由于药物的药理作用增强所致 可以预测 发生率高，但死亡率低。
副作用 毒性作用 继发反应 首剂效应 后遗效应
7
B型反应
与正常药理作用无关 与剂量无关 通常很难预测 发生率较低，但死亡率较高
过敏反应 特异质反应
8
C型反应
发生机制尚不清楚 多发生在长期用药后 潜伏期长 无明显的时间关系 难以预测
药源性疾病
1
主要内容
定义 发生原因 诊断 治疗 常见药源性疾病
2
药源性疾病
Drug-induced Disease
又称药物性疾病，是医源性疾病的主要组成部分 指药物用于预防、诊断和治疗疾病的过程中，因药 物本身的作用、药物相互作用以及药物的使用引起 机体组织或器官发生功能性或器质性损害。 既包括正常用法用量下产生的不良反应，也包括因 超量、超时、误服或错用等不正确使用药物所引起 的疾病。
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药源性肾病的防治
注意容易引起肾损害的药物，如氨基糖苷类 药物。 立即停用可疑的药物。 支持及针对合并症治疗，避免应用其他可能 过敏或肾毒性药物。 ARF：危重者透析，停药一周不缓解可酌情 应用激素。 CRF：按一般CRF原则处理。
35
NSAIDs引起溃疡的治疗
减量或 外科治疗：出血严重、穿孔
18
用药
确定用药时间及剂量与临床症状发 生的关系
时间
时间
19
询问既往史
以前用药有无过敏反应？ 以前用药有无出现不适？ 家里其他人有无用药后出现不良反应的？ ……
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排除药物以外的因素
疾病
原发病、并发症、继发病
患者营养状况 环境因素 多种药物合用时
11 药源性疾病
药源性疾病一、概述二、药源性疾病的流行病学三、药源性疾病的预防四、药源性疾病的治疗一、概述药源性疾病（drug-induced disease）又称药物诱发生疾病，是医源性疾病（iatrogenic disease）的最主要组成部分。
它是指由于药物作为致病因子，引起人体功能或组织结构损害，并具有相应临床经过的疾病；一般不包括药物逾量导致的急性中毒。
事实上，药源性疾病就是药物不良反应的一定条件下产生后果。
近年来，药源性疾病有明显增多趋势，因此，医务人员一定要重视各类药物可能产生的药源性疾病，合理使用药物，争取把药源性疾病的发生减少到最低限度。
（一）药源性疾病的危害人们对药源性疾病的认识了经历了一个漫长的过程。
早在1870年－1890年人们成立委员会调查氯仿麻醉赞成猝死的原因，经了解才弄清楚了氯仿麻醉猝死的原因是氯仿增强心肌以儿茶酚胺敏感性，造成心律不齐而死。
1922件有人报道因用砷凡钠明（606）治疗梅毒时而造成黄疸。
1937年美国有107例死于磺胺酏剂，后来发现酏剂的溶液里含有二乙烯乙二醇，因制药工人不了解这个化合物的毒性，错误的使用了，进而促进了美国FDA对新药批和药上市后的管理。
实际上，人们对药物的了出现和随后广泛应用，发生变态反应药物性皮疹。
40年代以青霉为代表的多种抗生素研制成功与广泛应用，出现过敏性休克、第8对脑神经损害、肾损害肾、肾损害和骨髓抑制等。
60年代后肾上腺皮质激素在临床上广泛应用，药源性疾病又进一步展扩大。
特别是60年代的反应停事件，即在欧洲发生了8000多例畸形婴儿的“药害”灾难；70年代心得宁上市4年左右，发现它能引起奇特而严重的“眼一粘膜一皮肝”综合征，有的患者失明，有的因腹膜纤维化导致肠梗阻而死亡。
以上两起突出事件引起极大的震惊，人们对药源性疾病的严重性有进一步的认识和警惕。
1946－1956年10年间有4000种化学俣成药，到1959年1年内就有400种化学药品。
药源性疾病最新PPT课件
极少数具有过敏体质或特异体质 的病人，在服用常用量或低于常用量 药物时发生的过敏性反应
青霉素注射引起休克反应 链霉素引起第Ⅷ对脑神经损伤 伯氨喹引起的溶血 琥珀胆碱引起的恶性高热
3. 长期用药致病型
A. 机体的适应性
ห้องสมุดไป่ตู้
B. 反跳现象 C. 其它
应用氯丙嗪诱发迟发性运动障碍 麻醉镇痛药的戒断症状 停用苯二氮卓类出现焦虑 突然停用可乐定加重高血压
鱼精蛋白纠正肝素过量时，常伴 随着高凝反跳现象，并增加血栓 栓塞的危险性
4. 药后效应型
A. 菌群失调 B. 药物的致癌性 C. 药物的生殖毒性 1) 抗生育 2) 致畸性 3) 乳汁中药物的不良反应
5. 药物相互作用型
1) 药物之间药理作用不同，其中某一 种药物作用改变 噻嗪类利尿剂与洋地黄合用
服用含PPA药物患者比未用者 患脑中风的机会高出50%
服用含PPA成分的感冒，咳嗽类药物 的患者比服用其他药物的患者患脑中 风的机会高出23%
服用含有PPA的控制食欲类药物的妇女 ，患脑中风的机会增加16倍，属脑内 出血。
机制 PPA(苯丙胺)对毛细血管收
缩作用 → 血压升高
2000.10.19 美国非处方药咨询委员会(NDAC)肯定
一 序论
药源性疾病(drug-induced disease)
由药物作为致病因子，引起人体 功能或组织结构损害，并具有相应临 床经过的疾病；一般不包括药物过量 导致的急性中毒
药源性疾病是药物不良反应在一 定条件下产生的后果
对药源性疾病的认识过程
1870年~1890年成立委员会调查氯仿麻 醉造成猝死的原因——氯仿增强心肌对CA 的敏感性，造成心律不齐
(2)阿霉素引起心律失常、心肌病、血压下 降和急性心力衰竭
药源性疾病
药源性疾病与ADRs随着社会的发展和科学进步，药品作为防治与诊断疾病的重要资源，在保障人民身体健康方面发挥着越来越深刻的作用。
但是药品是一种具有生理活性的化学物质，具有两重性，一方面它是防治疾病的重要工具，另一方面也可以引起生理、生化机能的紊乱或结构变化等，从而对患者造成损害、残疾甚至死亡。
典型的药害事件：含汞药物致肢端疼痛症氨基比林与白细胞减少症孕激素与女婴外生殖器男性化磺胺酏剂事件已烯雌酚与少女阴道癌反应停事件拜斯亭事件“中草药肾”齐哈二药的“亮莹甲素”事件安微华源的“欣沸”事件这一切说明，药源性疾病已对人类健康构成威胁、成为一个全球性问题，引起人们广泛关注。
药源性疾病是一门新的医药边缘学科，积极普及药源性疾病的系统知识对我们今后的工作有重大现实意义，它也关系到患者的利益及医药卫生工作者的责任。
一、药源性疾病的概念药源性疾病（drug-induced diseases,DID）又称药物性疾病，简称“药物病”。
系指药物用于预防、诊断、治疗疾病过程中，因药物本身的作用，药物相互作用以及药物的使用引起机体组织或器官发生功能性或器质性损害而出现各种临床的异常症状。
二、药源性疾病的分类药源性疾病一般常按病因分类：1、与剂量相关的药源性疾病（量变性异常）特点：发病率高，病死率低，易预测2、与剂量不相关的药源性疾病（质变性异常）特点：发病率低、病死率高、难预侧三、诱发药源性疾病的因素1、患者因素①年龄年龄是诱发药源性疾病的重要因素之一。
②性别一般而言，ADR的发生率女性高于男性。
③遗传遗传是个体差异的重要决定因素，遗传基因差别造成人类对药物反应的差异。
④高敏性有些患者对药物特别敏感，同等剂量的药物可引起比一般患者更强烈的反应，称之为高敏性。
⑤疾病疾病既能改变药物的药效学又能改变药动学，从而诱发ADR。
2、药物因素①药物本身的作用②药物的相互作用药物的相互作用包括药物与药物、药物与食物、药物与疾病的相互作用。
药源性疾病
胺、磺胺类、异烟肼、对氨基水杨酸
钠、苯妥英钠、美沙酮、氯磺丙脲、
肼屈嗪等。
40
可待因、美沙酮 、镇痛新、保泰 松、阿斯匹林、苯丙胺、普萘洛尔、
副醛、右旋糖酐、甲氨喋呤、氮芥、
氢氯噻嗪等可引起肺水肿。
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雌激素、曲吡那敏（去敏灵）、西
米替丁可引起肺血栓，抗肿瘤药和肾
上腺皮质激素类药物可引起肺部继发
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引起黄疸的药物有氯霉素、奋乃 静、氟奋乃静、三氟拉嗪、甲丙氨 脂、甲基睾丸酮、氯磺丙脲、氯霉 素、克林霉素、林可霉素、异烟肼、 利福平、氯喹、磺胺类、甲氨蝶呤、 别嘌醇、硫唑嘌呤等。
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（三） 肾损害
引起肾损害的抗菌药有磺胺类、四
环素类、万古霉素、林可霉素、青霉
素类、多粘菌素类、头孢菌素类、氨
药物的变态反应是与药物的药理
作用和剂量无关的一种免疫反应。
6
⒈ Ⅰ型（速发型）变态反应：
药物或其代谢产物与组织肥大细
胞和嗜碱细胞的IgE抗体结合后释放 的活性介质，如组胺、5-羟色胺和 花生四烯酸衍生物等导致的变态反 应。
7
临床表现为鼻炎、荨麻疹、血管
性水肿、支气管哮喘和过敏性休克。
引起Ⅰ型变态反应的药物有青霉
36
（八） 呼吸系统损害
巴比妥类、氯丙嗪、地西泮、硝
西泮、可引起呼吸抑制，氨基
糖苷类抗生素可应起呼吸麻痹，多粘
菌素、杆菌肽也可引起呼吸抑制。
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青霉素、氨基糖苷类抗生素、四
环素、红霉素、磺胺类、局麻药、
维生素K、抗血清、阿司匹林、吲哚
美辛、保泰松、氨基比林、普萘洛
怀疑或发现药源性疾病时首先要停
止所用的一切药物，然后找出致病药
药源性疾病
药源性疾病
佚名
【期刊名称】《家庭医药（就医选药）》
【年(卷),期】2024()3
【摘要】药物是治疗疾病的重要工具之一,但同时也是重要的致病因素之一,能对患者造成损害、残疾,甚至死亡。
药源性疾病又称药物性疾病,为医源性疾病的主要组成部分,系指药物用于预防、诊断、治疗疾病过程中,因药物本身的作用、药物相互作用以及药物的使用引致机体组织或器官发生功能性或器质性损害而出现各种临床症状的异常状态。
【总页数】2页(P48-49)
【正文语种】中文
【中图分类】R59
【相关文献】
1.治疗心血管疾病药物不良反应及药源性疾病分析
2.药源性疾病不容忽视
3.孕妇不合理用药对胎儿药源性疾病的影响观察
4.抗结核治疗常见药源性疾病的预防与处理
5.路径管理模式指导的药师科普服务预防学龄前儿童药源性疾病的价值及对家长用药安全意识的影响
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3．抗精神病药
异丙肼对肝有毒性作用，三氟拉嗪有诱导微粒体酶的 作用，两药合用对肝脏的毒性作用增强，甚至发生 暴发性肝炎引起死亡。 奋乃静、氟奋乃静、吗茚酮以及抗焦虑药氯氮平等均 可引起药物性肝损害。
4．心血管药物
（1）抗心律失常药 奎尼丁损害以肝细胞性损害为主 ，普鲁卡因胺、安搏律定可导致 肝细胞性和胆汁淤积性肝炎 （2）抗高血压药 甲基多巴的肝损害可由毒性代谢产物直接造成，亦可经变态反应引 起 ；卡托普利可引起胆汁淤积性肝损害 （3）利尿药 替尼酸引起急性肝损害，可能是代谢性特异质反应所致 （4）抗凝引起的肾功能障碍
马兜铃酸肾病：急性、慢性、肾小管功能障碍型。 常见的马兜铃属中草药有:关木通(木通马兜铃的茎 藤) 、淮通(穆坪马兜铃的茎藤) 、广防己(木防 己) 、汉中防己(异叶马兜铃) 、马兜铃(北马兜 铃的果实) 、青木香(马兜铃的根) 、天仙藤(马 兜铃的茎)。
药品不良反应的定义是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或 意外的有害反应。
药品不良反应是药源性疾病的原因 药源性疾病是药品不良反应的结果 并不是所有药品不良反应均会导致 药源性疾病 AE ADE ADR DD
• 药源性疾病按临床分类： • 可预期的药源性疾病，特点同A型不良反应 (Predictable drug-induced diseases)
• 药物的作用具有治病和致病的双重性。
（drug induced diseases, DID）
药源性疾病
由药物引起的人 体功能或结构的 损害，并有临床 过程的疾病。
它既是医源性疾 病的组成部分之 一，又是药物不 良反应的延伸。
2015/4/9
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药源性疾病概述
药品不良反应与药源性疾病的关系
特性 反应程度 持续时间 发生条件 ADR 可轻可重 可长可短 正常剂量/用法 药源性疾病 均较重 均较长 正常/超量/误用/错用
二、致病药物 1．抗感染药物
（l）氨基糖苷类抗生素 ①氨基糖苷抗生素受体 发生机制可能为 与近曲小管管腔细胞膜受体亲和力依
次是：新霉素≥奈替霉素≥妥布霉素≥庆大霉素>丁胺卡那霉素 ≥卡那霉素>链霉素。氨基数越多，分子所带阳电荷越多，亲和 力越大，肾毒性越大。 ②损害线粒体的功能，抑制肾高能磷酸盐的贮存 ③细胞内阳离子含量改变 肾毒性后期细胞坏死时，肾皮质组 织和细胞内线粒体中Ca2+、Na+显著升高，K+明显减少。细胞 内Ca2+过度负荷对线粒体内的氧化磷酸化有严重影响。 ④对溶酶体功能的影响
2．抗肿瘤药物
（1）顺铂 最强。 （2）甲氨蝶呤 酸性环境中可结晶沉积于肾小管 其肾毒性与剂量相关，并有蓄积性，抗肿瘤药中肾毒性
（3）洛莫司汀、司莫司汀（烷化剂），使肾小球硬化、肾小管萎缩 和间质纤维化，总剂量限制在1500mg／m2以下 (4)丝裂霉素 可引起延迟性肾毒性
(5)柔红霉素、阿霉素对肾小球和肾小管上皮产生直接毒性 (6)环磷酰胺毒性较氮芥低，可发生出血性膀胱炎。 (7)其它 如博莱霉素(Bleomycin)、长春新碱(Vincristine)及 喜树碱(Camptothecine)等也有引起肾功障碍。琉嘌呤(6—MP)在 杀伤瘤细胞时可释放大量尿酸，可形成尿酸结晶。
(4) 四环素类 可抑制机体蛋白质合成引起负氮平衡，可加剧患者 原有的肾功能不全。变质四环素可引起范康尼综合征 (Fanconi’s Syndrome)，表现为近曲小管功能紊乱 。 (5) 两性霉素B (AmphotericinB) 起肾小管坏死。 静滴时发生肾小动脉痉挛，引
(6) 多粘菌素类 多粘菌素B(PolymyxinB)和多粘菌素E(Colistin) 对肾脏都有较强的毒性，损害部位局限在近端肾小管。 (7) 磺胺类及喹诺酮类 在肾小管形成结晶沉淀引起尿路刺激和 阻塞，出现血尿、尿闭等症状。
功能性药源性疾病：药物引起组织器官功能的改变，停药后迅速恢复。 抗胆碱和神经节阻断药引起动力性肠梗阻。 利血平引起心动过缓。 器质性药源性疾病：药物引起组织器官结构的改变，有以下等类型。 炎症型：药物性皮炎。 增生型：苯妥英钠引起表皮乳突消失。 坏死型：药物引起组织坏死。 血管型：药物引起变态反应时出现的血管神经性水肿。 血管栓塞型：造影剂引起的血管栓塞。 赘生型：药物致癌变。
量效关系不密切型：通常与机体免疫功能、药物的免疫原性、遗传 变异等因素有关。
青霉素注射引起休克反应。 链霉素引起第Ⅷ对脑神经损伤。 伯氨喹引起的溶血。 琥珀胆碱引起的恶性高热。
• 造成药源性疾病的原因：与造成药物 不良反应的原因大致相同.
★药剂因素 ★患者因素(遗传\生理\病理因素等) ★处方人员因素(用量\配伍\选药不当等)
6．抗结核药物
治疗结核病的药物可分为： 抗结核的抗生素，如链霉素、利福平等； 合成的化学药物，如异烟肼、对氨基水杨酸钠等。
(1)异烟肼肝损害：由代谢产物乙酰肼造成 (2)利福平：可选择性干扰胆红素向胆小管排出或 由血中摄取 (3)对氨水杨酸钠：肝损害可能与细胞免疫或体液
免疫有关。
(4)吡嗪酰胺：肝毒性呈剂量反应性 异烟肼、乙酰异烟肼和吡嗪酰胺化学相似性， 可产生交叉肝毒性。
• 药源性疾病按用药特点分为
• 量效关系密切型 • 量效关系不密切型 • 长期用药致病型 • 药后效应型
药源性疾病的分类
根据用药特点分类
量效关系密切型：通常与遗传、重要器官的病理变化、水和电解质 平衡失调、药物制剂等因素有关。
阿托品引起口干和视觉模糊。 连续使用苯妥英钠治疗癫痫导致白细胞明显减少或肝损害，造成死亡。 前列腺癌患者长期应用雌激素治疗，引起男性乳癌。 更年期综合征患者用雌激素治疗，导致子宫内膜癌变。
本章要求
• 掌握药源性疾病的定义与分类; • 熟悉药源性疾病的诊断和治疗原则; • 熟悉重要器官系统的药源性疾病产生 原因及常见药物。
第一节
概论
• 是一类由于药物作为致病因子，引起人体功能的 异常或结构的损害，并且有相应临床经过的疾病。 • 它一般不包括药物过量导致的急性中毒。 • 药源性疾病是医源性疾病（iatrogenic disease） 的最主要的组成部分，是药物不良反应（ADR）在 一定条件下产生的后果。
第二节
药源性肝脏疾病
一．药源性肝损害发病机制
1．直接损害肝细胞 2．干扰胆红素代谢的某一环节 3．药物或代谢物作为半抗原，造成变态反应 4．特异性代谢: 如异烟肼的快\慢代谢型 5．抑制肝细胞的蛋白质合成 6．因特定年龄\发育情况等招致的损害
二．药源性肝损害分型(光镜下病理变化)
1．胆汁郁滞型 2．肝炎型 3．混合型 4．非特异性反应性肝炎 5．细胆管炎型 6．肝细胞损害型
3．非甾体抗炎药(NSAIDs)
(1)阿司匹林 大量中毒者由呼吸性碱中毒转入代谢性酸中毒， 此时发生蛋白尿、血尿、酮尿及少尿，并致肾小管坏死。长期 用药可发生间质性肾炎、肾乳头坏死。 (2)对乙酰氨基酚 长期用药可发生肾乳头坏死。
但与阿斯匹林相比扑热息痛较安全。 (3)吲哚美辛：具强力的抑制前列腺素合成酶作用，影响肾脏血流 量，导致少尿、氮质血症、钠水潴留及高血压、肾功能不全 (4)布洛芬 其作用可抑制前列腺素的合成、减少肾血流量、降
2．药物对肾脏组织的间接作用 抑制肾细胞环氧酶活性，引起急性肾衰竭，如非甾体抗 炎药；在尿路内形成结晶沉淀，造成尿路阻塞，如磺胺 类药物。 3．免疫性肾损害，此机制最为常见 属量效关系不密切型，表现为肾小球肾炎、间质性肾炎、 肾病综合征等。如青霉素类引起的急性间质性肾炎。 4．改变肾血流量 药物引起血压下降、休克和脱水等造成肾血流量减少， 出现缺血缺氧而引起肾损害。
第三节
药源性肾脏疾病
一、药源性肾脏损害的机制 1. 药物对肾脏组织的直接作用：肾毒性最重要机制
肾单位的各段均可受损害，其临床表现为： ①肾小球滤过率降低：引起氮质血症，如噻嗪类利尿剂 ②近端肾小管坏死： 引起非无尿性急性肾衰竭，血尿素氮与肌酐升高， 如氨基糖苷类抗生素 ③远端肾小管损害：可致肾性尿崩症，如两性霉素B ④集合管功能障碍：浓缩能力降低，引起尿崩症和低渗多尿 ⑤间质性肾炎：如非那西丁、阿司匹林
(1)青霉素V、红霉素类、磺胺类、硝胺类、呋喃妥因 等的肝损害多通过变态反应引起。 (2) 苯唑西林(苯唑青霉素)、氯唑西林(邻氯青霉 素) 、双氯西林(双氯苯唑青霉素钠)、氟氯西林、 氨苄西林、阿莫西林、抗真菌药等所造成的肝损害 主要是胆汁淤积型，也有细胞毒型和混合型。 (3)美洛西林(磺唑氨苄青霉素)、哌拉西林(氧哌嗪青 霉素)、头孢氨苄、头孢唑啉、头孢拉定、头孢呋 辛、头孢唑肟、头孢西丁、头孢美唑、头孢布坦主 要引起病人肝酶增高，多无临床症状。
二、致病药物
1．非甾体抗炎药 对乙酰氨基酚（扑热息痛）剂量增加，肝脏合 成谷胱甘肽减少，或谷胱甘肽合成酶被抑制， 造成反应代谢物不能与肝细胞大分子结合，从
而造成中毒反应。
过量服用扑热息痛是目前国际上最常见的药物 性肝损害原因.
对乙酰氨基酚（扑热息痛，APAP)
最常用的非甾体的解热镇痛药，APAP是许多感冒药和止痛药的主要成分。
苯茚二酮的肝损害是以变态反应为特征，华法林可产生胆汁淤积性
黄疸。 （5）降血脂药 烟酸、益多酯可引起ALT升高和影响胆汁排泄。
5．抗微生物药物 抗生素致肝损害居各类药物之首（24-26%） • 机制：
(1)直接损伤
包括抑制P450酶活性、影响肝细胞代谢、
如耐酸青霉素被广泛分布于
变态反应等所致肝损害。如氯霉素类对酶竞争性抑制。 (2)代谢性激活致肝损害 哺乳动物组织的非特异性酯酶水解，可产生潜在的毒 性产物，是一组肝毒性危险较大的抗生素。 (3)原有基础肝脏疾病使肝损害容易产生。
• 药物本身或其代谢产物所致，即和药物的药理作用及剂量
有关，可预测，发生率高，死亡率低
• 不可预期的药源性疾病，特点同B型不良反应 (Inpredictable drug-induced diseases)