细胞外基质与肿瘤
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细胞外基质与肿瘤转移
ECM and the theory of cancer metastasis
生命科学技术系 生物工程 （1）班 ） 组员： 组员： 崔晴晴 20091310101 王瑞环 20091310102 张卫丽 20091310103 李晨捷 20091310104
细胞外基质(extracellular matrixc,ECM),是由动 物细胞合成并分泌到胞外、分布在细胞表面或 细胞之间的大分子, 主要是一些多糖和蛋白, 或 蛋白聚糖。
与临床的关系
• 对肿瘤转移研究的最终目的是能找到抑制 肿瘤转移的关键性途径，从而指导预后判 断治疗 • MMP／E型钙黏着蛋白的综合应用，对许 多肿瘤来说也是判断预后的非常有价值的 指标；而应用VEGF和MMP阻断治疗的方 案，在临床上也开始实验并取得了一定的 效果 • HPA与肿瘤的生长转移密切相关，为人们 防治肿瘤转移提供了一条新的途径
乙酰肝素酶的另一个功能是促进血管 生成因子释放进ECM，加速肿瘤内血管的 生成。无转移能力的细胞株转化乙酰肝素 酶后能获得转移能力，而抑制乙酰肝素酶 的活Fra Baidu bibliotek就能减少实验动物发生肿瘤转移的 概率。
组织蛋白酶
• 组织蛋白酶B可以降解纤连蛋白、I型胶原 蛋白、Ⅳ型胶原蛋白和层粘连蛋白等ECM 成分，而且诸多实验证实组织蛋白酶分布 在肿瘤细胞外围，且可以激活能够降解 ECM的尿激酶型纤溶酶原激活物、MMP等 • 故组织蛋白酶B在肿瘤细胞向深部组织浸 润和远处转移的过程中起重要作用。
基质金属蛋白酶(MMP) 基质金属蛋白酶
在肿瘤侵袭过程中，肿瘤细胞首先与基底膜 表面受体如纤连蛋白(FN)和层粘连蛋白(LN)结合， 然后分泌MMP等降解酶或诱导基质细胞分泌酶类， 降解基底膜和基质，最终肿瘤细胞沿基底膜缺损 和基质空隙向周围生长。
胞 以 的 3 种 机 袭 制 生 促 长 进 肿 瘤 细 (3)MMP 基质 分后， ，如MMP 2分解LN 5后 ， 与肿瘤 过程 在 生 生 (2)MMP 围生长 细胞 ， 肿瘤细胞向周 侵 (1)蛋白酶 LN FN等 肿瘤细胞周围 基质分 如
肿瘤转移是恶性肿瘤细胞向原发肿瘤以外的部 位的生长过程，是肿瘤病人死亡的最主要的原 因之一。
在众多影响肿瘤侵袭和转移的因素中，ECM是 阻止肿瘤转移的第一道屏障，
ECM四大家族
• (1)胶原蛋白(collagen)
a.纤维性胶原 b. FACIT胶原 c.短链胶原 d.基膜胶原 e.其它胶原
• (2)蛋白聚糖(proteoglycan，PG) a.由弹性蛋白 • (3)弹性蛋白(elastin) b. 纤维状蛋白
MMP
与肿瘤侵袭
。
尿激酶型纤溶酶原激活系统
已经证明在许多肿瘤中，u—PA和它的调节系统参与 了肿瘤的转移。U—PA主要通过结合位于细胞表面的U— PA受体发挥作用，两者结合后，U—PA能够水解剪切无 活性的丝氨酸纤溶酶原，将其转变成有活性的纤溶酶，纤 溶酶能降解ECM蛋白，包括纤连蛋白、透明玻连蛋 (vitronectin)，层粘连蛋白、纤维蛋白、纤溶酶原激活胶原 酶前体。u—PA和纤溶酶还能激活许多生长因子前体分子， 包括SF／HGF、bF—GF、TGF一等。U—PA的活性受纤 溶酶原激活抑制剂PAl—l、PAl一2的调控。 在许多肿瘤，包括肺癌、结肠癌、胃癌、乳腺癌和前列 腺癌中都有U—PA及相应调节分子的高表达，并且与肿瘤 的预后、复发、转移密切相关。
降解ECM和细胞之间黏着蛋白的 和细胞之间黏着蛋白的 降解 酶
• 基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase， MMP) • 组织丝氨酸蛋白水解酶 • ADAM．(adamalysin—related membrane proteases)家族分子 • 骨形态发生蛋白l型金属蛋白酶(BMP—l— type metalloproteinase) • 乙酰肝素酶(heparanase) • 组织蛋白酶(cathepsin）
c.赖氨酰氧化酶
• (4)细胞外基质糖蛋白。
（10余种）
肿瘤侵袭现象
为 三 个 阶 段 上 可 以 分 平 水 子 分 从
一·肿瘤细胞之间的解黏附和肿瘤细胞 与ECM之间的黏附； 二·ECM的降解：肿瘤细胞和宿主细胞 分泌的蛋白水解酶，使肿瘤细胞周 的ECM 降解; · ：肿瘤细胞 ， ， 现 肿瘤细胞 侵袭
• 转移过程中首先是细胞黏着特性的改变， 细胞间黏着分子改变了肿瘤细胞和ECM以 及间质细胞之间的结合。 • 肿瘤微环境也参与了肿瘤的侵袭和转移 （肿瘤周围微环境包括纤维细胞、内皮细 胞、免疫细胞及ECM。） • 肿瘤细胞降解基质蛋白是局部侵袭和转移 的必需步骤，而降解的基质蛋白对肿瘤细 胞的生长增殖有帮助。
乙酰肝素酶和硫酸乙酰肝素聚 糖
• 硫酸乙酰肝素聚糖在维持组织的屏障、维持ECM 及许多生物分子稳定性中发挥作用。是许多生物 分子与细胞表面以及ECM结合的桥梁。 • 乙酰肝素酶对硫酸乙酰肝素的剪切影响了组织的 完整性和功能，导致肿瘤细胞在变化的微环境中 发生迁移。 • 乙酰肝素酶是哺乳动物中发现的第一个能降解硫 酸乙酰肝素分子的酶，主要表达于肿瘤细胞和肿 瘤病灶中，并且与许多肿瘤的转移表型密切相关， 这些肿瘤包括前列腺癌、胆囊癌、胰腺癌、乳腺 癌、卵巢癌、肝癌、胃癌等
ECM and the theory of cancer metastasis
生命科学技术系 生物工程 （1）班 ） 组员： 组员： 崔晴晴 20091310101 王瑞环 20091310102 张卫丽 20091310103 李晨捷 20091310104
细胞外基质(extracellular matrixc,ECM),是由动 物细胞合成并分泌到胞外、分布在细胞表面或 细胞之间的大分子, 主要是一些多糖和蛋白, 或 蛋白聚糖。
与临床的关系
• 对肿瘤转移研究的最终目的是能找到抑制 肿瘤转移的关键性途径，从而指导预后判 断治疗 • MMP／E型钙黏着蛋白的综合应用，对许 多肿瘤来说也是判断预后的非常有价值的 指标；而应用VEGF和MMP阻断治疗的方 案，在临床上也开始实验并取得了一定的 效果 • HPA与肿瘤的生长转移密切相关，为人们 防治肿瘤转移提供了一条新的途径
乙酰肝素酶的另一个功能是促进血管 生成因子释放进ECM，加速肿瘤内血管的 生成。无转移能力的细胞株转化乙酰肝素 酶后能获得转移能力，而抑制乙酰肝素酶 的活Fra Baidu bibliotek就能减少实验动物发生肿瘤转移的 概率。
组织蛋白酶
• 组织蛋白酶B可以降解纤连蛋白、I型胶原 蛋白、Ⅳ型胶原蛋白和层粘连蛋白等ECM 成分，而且诸多实验证实组织蛋白酶分布 在肿瘤细胞外围，且可以激活能够降解 ECM的尿激酶型纤溶酶原激活物、MMP等 • 故组织蛋白酶B在肿瘤细胞向深部组织浸 润和远处转移的过程中起重要作用。
基质金属蛋白酶(MMP) 基质金属蛋白酶
在肿瘤侵袭过程中，肿瘤细胞首先与基底膜 表面受体如纤连蛋白(FN)和层粘连蛋白(LN)结合， 然后分泌MMP等降解酶或诱导基质细胞分泌酶类， 降解基底膜和基质，最终肿瘤细胞沿基底膜缺损 和基质空隙向周围生长。
胞 以 的 3 种 机 袭 制 生 促 长 进 肿 瘤 细 (3)MMP 基质 分后， ，如MMP 2分解LN 5后 ， 与肿瘤 过程 在 生 生 (2)MMP 围生长 细胞 ， 肿瘤细胞向周 侵 (1)蛋白酶 LN FN等 肿瘤细胞周围 基质分 如
肿瘤转移是恶性肿瘤细胞向原发肿瘤以外的部 位的生长过程，是肿瘤病人死亡的最主要的原 因之一。
在众多影响肿瘤侵袭和转移的因素中，ECM是 阻止肿瘤转移的第一道屏障，
ECM四大家族
• (1)胶原蛋白(collagen)
a.纤维性胶原 b. FACIT胶原 c.短链胶原 d.基膜胶原 e.其它胶原
• (2)蛋白聚糖(proteoglycan，PG) a.由弹性蛋白 • (3)弹性蛋白(elastin) b. 纤维状蛋白
MMP
与肿瘤侵袭
。
尿激酶型纤溶酶原激活系统
已经证明在许多肿瘤中，u—PA和它的调节系统参与 了肿瘤的转移。U—PA主要通过结合位于细胞表面的U— PA受体发挥作用，两者结合后，U—PA能够水解剪切无 活性的丝氨酸纤溶酶原，将其转变成有活性的纤溶酶，纤 溶酶能降解ECM蛋白，包括纤连蛋白、透明玻连蛋 (vitronectin)，层粘连蛋白、纤维蛋白、纤溶酶原激活胶原 酶前体。u—PA和纤溶酶还能激活许多生长因子前体分子， 包括SF／HGF、bF—GF、TGF一等。U—PA的活性受纤 溶酶原激活抑制剂PAl—l、PAl一2的调控。 在许多肿瘤，包括肺癌、结肠癌、胃癌、乳腺癌和前列 腺癌中都有U—PA及相应调节分子的高表达，并且与肿瘤 的预后、复发、转移密切相关。
降解ECM和细胞之间黏着蛋白的 和细胞之间黏着蛋白的 降解 酶
• 基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase， MMP) • 组织丝氨酸蛋白水解酶 • ADAM．(adamalysin—related membrane proteases)家族分子 • 骨形态发生蛋白l型金属蛋白酶(BMP—l— type metalloproteinase) • 乙酰肝素酶(heparanase) • 组织蛋白酶(cathepsin）
c.赖氨酰氧化酶
• (4)细胞外基质糖蛋白。
（10余种）
肿瘤侵袭现象
为 三 个 阶 段 上 可 以 分 平 水 子 分 从
一·肿瘤细胞之间的解黏附和肿瘤细胞 与ECM之间的黏附； 二·ECM的降解：肿瘤细胞和宿主细胞 分泌的蛋白水解酶，使肿瘤细胞周 的ECM 降解; · ：肿瘤细胞 ， ， 现 肿瘤细胞 侵袭
• 转移过程中首先是细胞黏着特性的改变， 细胞间黏着分子改变了肿瘤细胞和ECM以 及间质细胞之间的结合。 • 肿瘤微环境也参与了肿瘤的侵袭和转移 （肿瘤周围微环境包括纤维细胞、内皮细 胞、免疫细胞及ECM。） • 肿瘤细胞降解基质蛋白是局部侵袭和转移 的必需步骤，而降解的基质蛋白对肿瘤细 胞的生长增殖有帮助。
乙酰肝素酶和硫酸乙酰肝素聚 糖
• 硫酸乙酰肝素聚糖在维持组织的屏障、维持ECM 及许多生物分子稳定性中发挥作用。是许多生物 分子与细胞表面以及ECM结合的桥梁。 • 乙酰肝素酶对硫酸乙酰肝素的剪切影响了组织的 完整性和功能，导致肿瘤细胞在变化的微环境中 发生迁移。 • 乙酰肝素酶是哺乳动物中发现的第一个能降解硫 酸乙酰肝素分子的酶，主要表达于肿瘤细胞和肿 瘤病灶中，并且与许多肿瘤的转移表型密切相关， 这些肿瘤包括前列腺癌、胆囊癌、胰腺癌、乳腺 癌、卵巢癌、肝癌、胃癌等