NatCommun：肿瘤产生的代谢物促进癌症相关成纤维细胞活化以驱动转移进展

NatCommun：肿瘤产生的代谢物促进癌症相关成纤维细胞活化以驱动转移进展

NatCommun：肿瘤产生的代谢物促进癌症相关成纤维细胞活化以驱动转移进展衰老过程中发生的全身代谢变化和肿瘤、其间质及其通讯的局部代谢变化共同建立了一个独特的肿瘤微环境(TME)，从而促进了癌症的进展。该研究发现甲基丙二酸(MMA)是一种老化增加的癌代谢物，也是由侵袭性癌细胞产生的，它激活TME中的成纤维细胞，它们相互分泌负载IL-6的细胞外囊泡(EV)，从而驱动癌症进展、耐药性和转移。由于活性氧(ROS)的产生和经典/非经典TGFβ信号通路的激活，癌症相关成纤维细胞(CAF)释放的EV货物被修饰。EV相关的IL-6作为基质肿瘤信使发挥作用，激活肿瘤细胞中的JAK/STAT3和TGFβ信号通路并促进促攻击行为。转移导致大多数实体瘤癌患者死亡，包括癌症死亡的主要原因肺癌、和黑色素瘤，其中转移性疾病患者的5年生存率<15%。作为老龄化问题，转移是60-79岁人群的头号死因，是指导干预措施以提高癌症存活率和延长整体寿命的直接途径。为此，许多研究工作继续集中在癌细胞内促进转移过程的突变、表观遗传和代谢组学变化。在这个领域，研究发现甲基丙二酸(MMA)是丙酸盐代谢的副产品，它在老年人的血清中增加，并有助于肿瘤细胞获得攻击性特性，从而揭示了老年与阴性癌症结果之间联系的系统性原因。除了循环MMA的年龄依赖性增加外，还证明了肿瘤细胞失调丙酸代谢以增加局部MMA积累，以自分泌方式推动癌症进展。考虑到MMA在衰老的身体和局部通过肿瘤产生增加，下一个问题是这些局部高浓度的MMA如何以旁分泌方式发挥作用。肿瘤微环境(TME)对转移进展的影响与该途径密不可分。在异质和动态的TME网络中，激素、酶、生长因子、细胞因子和代谢物等分泌因子的交换都促进了肿瘤和基质之间的协同致瘤和转移过程。癌症相关成纤维细胞(CAF)是形成有利于癌症进展的TME的关键参与者。除了细胞外基质(ECM)沉积和重塑外，CAF还分泌影响肿瘤细胞以及其他基质成分的行为和功能的细胞因子、生长因子和代谢物。这些分泌分子的浓度、组合和功效可以通过它们通过细胞外囊泡

成纤维细胞与血液系统恶性肿瘤

成纤维细胞与血液系统恶性肿瘤摘要肿瘤微环境在肿瘤的发生、发展中起重要作用。参与这个微环境成分的细胞中，相较于造血系统肿瘤与实体肿瘤癌，癌症相关成纤维（CAFS）却很少受到关注。在这篇综述中，我们主要探讨CAFs参与血液系统恶性肿瘤进展和潜在的靶向癌相关纤维细胞的新的治疗角度。关键词：肿瘤相关成纤维细胞，间充质干细胞，血液系统恶性肿瘤，肿瘤微环境一主要血液系统恶性肿瘤急性白血病急性白血病是血液系统恶性肿瘤，起源于早期造血祖细胞和髓细胞（急性髓细胞样白血病AML）和淋巴机型淋巴性细胞白血病ALL的血统。急性白血病，可以根据细胞遗传学、形态学、免疫表型的标准和骨髓的初步发展来进一步细分。急性白血病易侵入循环系统并且发生扩散。慢性淋巴细胞白血病（Chronic Lymphocytic Leukemia） CLL是CD19[1]单克隆扩展、CD5+B细胞携带突变和未突变的免疫球蛋白的可变区基因（IGV）。突变的病例相比未突变的病例预后较好，也包括表达的CD38和ZAP-70的标记。CLL，经常表现为无症状的血淋巴细胞，在淋巴结和骨髓微环境的发展。滤泡性淋巴瘤（Follicular Lymphoma）滤泡性淋巴瘤是一种B细胞性恶性肿瘤，发展次级淋巴滤泡和含

有不同比例的中心母细胞和中心细胞。肿瘤细胞侵犯骨髓，在外周血中循环。FL是一种惰性淋巴瘤由淋巴滤泡组成的抗凋亡蛋白Bcl-2表达的肿瘤细胞的逐步渗透[2]。侵入淋巴结可能会较长时间的残余在他们的生理体系结构中。霍奇金淋巴瘤（Hodgkin Lymphoma） HL是一种特殊的，来源于B细胞性的恶性肿瘤，[3] 且不表达B 细胞标记物。其特点就是缺乏肿瘤细胞称为多核分叶状巨细胞。霍奇金淋巴瘤在淋巴结微环境中，分在两种临床病理实体，即经典霍奇金淋巴瘤（95%例）和结节性淋巴细胞为主型（5%例）[4]。HL淋巴结是含各种活性细胞，如嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、浆细胞和T细胞。多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma）多发性骨髓瘤是一种单克隆浆细胞恶性肿瘤。它生长在骨髓中，并且会转移到骨。并且有显著的破坏性来影响宿主器官——骨髓。[5] 二间充质干细胞和癌相关成纤维细胞之间的差异和相似之处癌相关成纤维细胞（CAFs），在大多数实体肿瘤中较明确的定义。但在起源于间充质干细胞造血系统恶性肿瘤的微环境中，如骨髓和淋巴结，则有较少的定义。在这些疾病中，这些基质细胞通常被称为间质的基质干细胞，即，类似于间充质干细胞，定义为间充质干细胞（MSCs）。然而，白血病相关的骨髓间充质干细胞和经典的实体瘤癌相关成纤维细胞之间进行比较表明，这些类型的细胞有许多共同的表

解读肿瘤代谢与肿瘤标志物的意义

解读肿瘤代谢与肿瘤标志物的意义引言：近年来，肿瘤已成为世界各国面临的重要健康问题。尽管科学家们在肿瘤治疗方面取得了巨大的进展，但是仍然存在许多难题需要解决。其中，肿瘤代谢和肿瘤标志物作为基础和临床研究领域的重要内容，对于早期诊断、治疗效果评估以及预后判断具有重要意义。本文将从定义、分类及其意义三个方面对肿瘤代谢和肿瘤标志物进行解读。一、肿瘤代谢的定义与分类肿瘤代谢是指发生在癌细胞内的一系列能量转化过程。癌细胞与正常细胞之间相比，在能量需求、氧化还原功能以及脂质、葡萄糖等物质利用方面存在明显差异。根据不同类型的代谢途径和应激条件，可以将肿瘤代谢分为以下几个主要类型： 1. 女巨人：这种类型的癌细胞依赖于无氧糖酵解来获取能量。由于女巨人的代谢方式不依赖氧气，因此在缺氧环境下也能正常生存，并且能够细胞分裂速度较快。 2. 老鼠癌：老鼠癌表现出高度活跃的无氧糖酵解和脂质代谢。相比之下，正常细胞则主要利用有氧糖酵解来产生能量。 3. 鸭模型：这种类型的肿瘤具有类似于心肌核素显像中出现的异常代谢模式。它们可以利用各种营养物质作为能源来源，并喜欢消耗大量葡萄糖。总结而言，对肿瘤代谢进行深入了解，将有助于我们理解不同类型肿瘤的发生机制以及寻找新的治疗方法。二、肿瘤标志物的意义

肿瘤标志物是指与癌变相关的某种可检测、可被定量化的分子或物质。通过检测和测定这些标志物在体内或体外存在的水平，可以提供早期诊断、预后判断、治疗效果评估等重要信息。以下是几个常见肿瘤标志物的意义： 1. 癌胚抗原（CEA）：CEA 是一种广泛存在于人体组织中的肿瘤标志物。其升高水平与许多恶性肿瘤，如结直肠癌、乳腺癌以及消化道等多种癌症相关。通过测量 CEA 的水平，可以进行早期诊断和了解治疗效果。 2. 骨髓间质细胞/滑膜细胞-2（BMP-2）：BMP-2 在骨骼形成和修复过程中起着重要作用，但它也被证明在某些恶性肿瘤的发生和进展中发挥着促进作用。因此，在某些癌症种类中高水平BMP-2 可能是一个有预后价值的指标。 3. 前列腺特异抗原（PSA）：PSA 是前列腺细胞产生的一种蛋白质，被广泛应用于前列腺癌的筛查与诊断。PSA 水平异常上升可能暗示前列腺癌存在或发展。 4. 碱性成纤维细胞生长因子（aFGF）：aFGF 是一种促进血管生成的蛋白质，其水平增加与一些肿瘤的侵袭和转移有关。通过测定 aFGF 水平，可以对预后进行评估并指导治疗计划。结论：肿瘤代谢和肿瘤标志物作为基础和临床领域的重要内容，对于早期诊断、治疗效果评估以及预后判断具有重要意义。通过对肿瘤代谢类型的深入了解，可以在寻找新的治疗方法方面提供指导；而对肿瘤标志物的检测和分析则可以为医生提供更精确的信息，从而辅助临床决策。尽管还有许多挑战需要克服，但这些理论和技术的快速发展使我们在抗击肿瘤方面迈出了重要一步。将来随着科学技术的不断进步，相信我们能够取得更多突破，并为癌症患者带来更好的治疗效果。

外泌体miRNA在肿瘤代谢的作用和诊断治疗中的价值

外泌体miRNA在肿瘤代谢中的作用及其在诊断治疗上的价值恶性肿瘤的进展受间质和癌细胞间动态串扰的影响很大。外泌体是分泌的纳米卵泡，它通过将核酸和蛋白质转移到靶细胞和组织中而在细胞-细胞通讯中起着关键作用。最近，microRNA（miRNA）及其在外泌体中的递送与生理和病理过程有关。在肿瘤微环境中与基质细胞相互作用，调节肿瘤的进展、血管生成、转移和免疫逃逸。改变细胞代谢是癌症的特征之一。许多不同类型的肿瘤依赖于线粒体代谢，通过触发适应性机制来优化它们的氧化磷酸化与它们的底物供应和能量需求有关。外源性外泌体可通过恢复癌细胞的侵袭和抑制肿瘤生长而诱导代谢重编程。参与癌代谢调控的外体miR可能用于更好的诊断和治疗。引言实体肿瘤由支持肿瘤血管系统的细胞外基质（ECM）包围的癌细胞和广泛的宿主衍生细胞组成，包括在动态和适应环境中共存的癌相关成纤维细胞（CAF），淋巴细胞和骨髓细胞。活化的CAF通过分泌胶原蛋白和基质修饰酶合成，沉积和改变三维ECM支架，通过旁分泌生长因子和趋化因子促进癌细胞增殖和转移.自适应通讯在癌细胞与局部和远处环境之间尤为重要。最近，细胞外囊泡（EV）已成为长距离传播者;它们在原发性肿瘤中的作用也可能具有全身作用，并有助于循环过程.外泌体代表一类特殊的EV，由各种细胞释放.癌细胞产生更多的外泌体肿瘤释放的外泌体诱导其受体细胞的改变，从而在肿瘤生长，血管生成和转移中发挥作用.选择外泌体货物的机制尚不清楚。然而，外泌体内容的决定因素是供体或受体细胞的类型，以及它们的状态。外泌体已被证明可转运蛋白质，脂质和核酸（DNA，mRNA，miR）。越来越多的证据表明外泌体递送的miRs在癌细胞通讯中，这是一个重要且复杂的过程，允许肿瘤细胞“塑造”并影响其环境。该综述将集中于含有外泌体的miR在与癌症相关的代谢重编程中的作用以及它们参与肿瘤基质的细胞和非细胞组分之间复杂的相互作用。肿瘤微环境与肿瘤代谢肿瘤是由与成纤维细胞、间充质细胞（MSCs）、平滑肌细胞、周细胞、（MYO）成纤维细胞、免疫细胞、血小板和内皮细胞（ECS）等间质成分相关的癌细胞异质亚群组成的非常复杂的组织。癌细胞通过分泌可溶性因子、细胞因子和外泌体，通过周围细胞的募集和激活不断地重塑其环境。成纤维细胞是肿瘤发生过程中的关键因素。据报道，正常静止成纤维细胞通过直接接触或维持上皮稳态和增殖静止的能力抑制肿瘤细胞的生长。缺氧、活性氧（ROS）以及肿瘤内的致癌性信号经常驱动正常的相关成纤维细胞（NAFs）的募集，将它们重新编程成癌相关成纤维细胞（CAFs）。CAFs约占基质质量的三分之一，以形成围绕肿瘤血管的连续“片”。几种组织有助于CAFs群体。 CAF的最直接来源是常驻组织成纤维细胞和MSC。其他CAF的潜在来源是星状细胞和内皮细胞经历内皮间质转化过程。功能上，CAF通过其旁分泌机制促进肿瘤生长，产生各种各样的 ECM分子和细胞因子.CAFs分泌多种可溶性因子，如血管内皮生长因子A（VEGF-A），肝细胞生长因子（HGF），表皮生长因子（EGF），血小板衍生生长因子（PDGF），神经生长因子，胰岛素样因子（IGF），碱性成纤维细胞生长因子（bFGF或FGF2）和Wnt家族成员（Chaffer和Weinberg）。细胞因子和血管内皮生长因子可诱导单核细胞和骨髓来源的细胞进入肿瘤环境，分别分化为肌成纤维细胞/成纤维细胞和肿瘤相关巨噬细胞，骨髓来源的细胞亚群表达α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA），表明骨髓来源的细胞被激活并参与

肿瘤细胞的迁移与转移的研究

肿瘤细胞的迁移与转移的研究癌症一直是令人担忧的重大疾病之一，其发生可能涉及到遗传、环境、生活方式等多个因素。对于肿瘤的治疗，目前的主要方法是通过手术、放疗、化疗等手段来削弱肿瘤的生长和扩散，这些方法在一定程度上能够控制肿瘤的发展，但是往往也伴随着一定的风险和副作用。因此，针对肿瘤细胞迁移与转移的研究一直是一个重要的课题。肿瘤细胞迁移的机制肿瘤细胞的迁移一般分为两种形式：一种是单个细胞自由地游走，另一种则是成群结合成肿瘤球体在切断原肿瘤后自由地游走。肿瘤细胞的迁移是由一系列复杂的信号通路和细胞间相互作用所驱动的。下面是一些常见的机制： 1.细胞外基质与肿瘤细胞的相互作用: 细胞外基质是一组复杂而有机结构的生物分子，包括胶原蛋白、纤维素、唾液酸、透明质酸等等。这些生物分子可以与肿瘤细胞表面的受体结合，促使肿瘤细胞释放酶，破坏附近的细胞间组织，并通过这种方式促进肿瘤细胞的迁移。

2.细胞间的相互作用：肿瘤细胞之间的相互作用对于肿瘤的迁移也起着关键的作用。肿瘤细胞表面的粘附分子，如Integrin, E-cadherin等，可以促进肿瘤细胞之间的粘附和连接，并对肿瘤细胞的迁移产生促进或抑制作用。肿瘤细胞的转移机制肿瘤细胞自原发灶脱落后，在体内运行并形成转移灶，这个过程被称为转移。转移是癌症发展过程中重要的一环，同时也是治疗难题。肿瘤细胞的转移一般分为四个阶段： 1.原发灶内肿瘤细胞的微转移：原发性肿瘤内的小量肿瘤细胞进入循环。 2.肿瘤细胞与血液中的细胞的相互作用：肿瘤细胞与循环中的血细胞相互作用并通过血管内皮细胞转化。 3.肿瘤细胞在远处器官定植：肿瘤细胞要定植在器官原有组织中，并在此处长出新的肿瘤细胞。

法国发现促进原发性乳腺癌转移新机制

法国发现促进原发性乳腺癌转移新机制癌症相关成纤维细胞是被癌细胞激活的肿瘤组织纤维母细胞，也是肿瘤微环境的主要成分，对原发肿瘤的影响已被证实。不过，癌症相关成纤维细胞不同亚型的特征及其对肿瘤转移的影响尚不明确。 2020年1月21日，英国《自然》旗下《自然通讯》在线发表法国居里研究中心、巴黎文理研究大学、索邦大学、居里研究中心附属医院、皮埃尔-吉勒·德热纳研究中心的研究报告，探讨了癌症相关成纤维细胞不同亚型的特征及其对乳腺癌转移的影响。该研究结合流式细胞仪、免疫组织化学、核糖核酸（RNA）测序，对乳腺癌腋窝转移淋巴结标本进行分析，确定了4种癌症相关成纤维细胞亚型：S1、S2、S3、S4。其中，乳腺癌腋窝转移淋巴结的癌症相关成纤维细胞S1和S4比例最高，并与癌细胞浸润密切相关。通过对原代培养细胞的功能测定，该研究证实这些亚型细胞通过独特的互补机制促进乳腺癌转移：癌症相关成纤维细胞S1通过基质细胞衍生趋化因子CXCL12和转化生长因子TGFβ两条信号通路刺激癌细胞转移，并启动上皮细胞向间质细胞转化；高度收缩的癌症相关成纤维细胞S4以三维形式通过NOTCH信号通路诱导癌细胞浸润。乳腺癌诊断时，淋巴结癌症相关成纤维细胞（尤其S4）较多与较少的患者相比，迟发远处转移比例显著较高。因此，该研究结果表明，淋巴结癌症相关成纤维细胞亚型具有预后作用，乳腺癌诊断时可以通过检查腋窝淋巴结癌症相关成纤维细胞亚型预测患者结局，并且有望成为抑制原发性乳腺癌转移的新靶点。 Nat Commun. 2020 Jan 21. [Epub ahead of print] Cancer-associated fibroblast heterogeneity in axillary lymph nodes drives metastases in breast cancer through complementary mechanisms. Floriane Pelon, Brigitte Bourachot, Yann Kieffer, Ilaria Magagna, Fanny Mermet-Meillon, Isabelle Bonnet, Ana Costa, Anne-Marie Givel, Youmna Attieh, Jorge Barbazan, Claire

癌症干细胞调控肿瘤代谢途径的分子调控机制研究

癌症干细胞调控肿瘤代谢途径的分子调控机制研究癌症是一类严重威胁人类健康的疾病，其具有高度异质性和复杂性。近年来，研究表明癌症干细胞在肿瘤的发展和转移中起到至关重要的作用。除了参与肿瘤的增殖、转移和耐药等生物学行为外，癌症干细胞还通过调控肿瘤代谢途径参与肿瘤的发生和发展。本文将探讨癌症干细胞调控肿瘤代谢途径的分子调控机制。肿瘤细胞的代谢重塑是癌症干细胞调控肿瘤代谢途径的重要机制之一。正常细胞依赖“有氧呼吸”将葡萄糖转化为ATP和生物活性物质，而癌症细胞则倾向于通过“无氧糖酵解”产生能量和生物活性物质。癌症干细胞通过调控与糖酵解相关的关键酶（如PKM2、LDHA和HK2）的表达和活性，促进肿瘤细胞的无氧糖酵解，从而增加肿瘤细胞的能量供应和生长。癌症干细胞还可以调控脂质代谢途径，进一步促进肿瘤的生长和转移。丰富的脂类物质为癌症细胞提供了更多的能量和生物活性物质。癌症干细胞通过调控与脂质代谢相关的关键基因（如FASN和ACLY）的表达和活性，促进肿瘤细胞的脂质合成和脂质酸化，从而增加肿瘤细胞的生长和侵袭。除了糖酵解和脂质代谢之外，癌症干细胞还可以通过调控氨基酸代谢、乳酸代谢和谷氨酸代谢等代谢途径，影响肿瘤细胞的生长和转化能力。例如，癌症干细胞可以通过调控谷氨酰胺合成酶（GLUL）的表

达和活性，促进肿瘤细胞的谷氨酰胺代谢，从而提供肿瘤细胞转化所需的谷氨酸和谷氨酰胺。此外，癌症干细胞也参与肿瘤细胞的酸碱平衡调控。肿瘤组织酸化常常出现在癌症病人身上，而肿瘤细胞则能够通过积极调控碳酸酐酶家族成员的表达和活性，增加细胞对酸碱平衡的适应能力，维持肿瘤组织的持续生长和侵袭。癌症干细胞参与调控肿瘤代谢途径的分子机制具有复杂性和多样性。通过调控多个信号通路的活化和抑制作用，癌症干细胞可以改变肿瘤细胞的代谢特征，增强肿瘤细胞对外部环境的适应能力。例如，Wnt 信号通路和Notch信号通路的激活可以促进肿瘤干细胞的无氧糖酵解和脂质代谢，从而促进肿瘤的生长和侵袭。总结起来，癌症干细胞调控肿瘤代谢途径的分子调控机制非常重要，对于揭示肿瘤发生和发展的本质以及开发新的治疗策略具有重要的意义。未来的研究应该进一步深入探究癌症干细胞调控肿瘤代谢途径的细节，并寻找有效的干预手段，以实现对癌症的精准治疗。

外泌体在肿瘤细胞增殖和转移中的作用机制研究

外泌体在肿瘤细胞增殖和转移中的作用机制研究外泌体（Exosomes）是指细胞内由固定大小的膜包裹的小分泌囊泡，直径通常在30-150纳米之间。这些小分泌囊泡是由内质网膜（Endoplasmic Reticulum）和高尔基体（Golgi Apparatus）在细胞内生成的，随后将其分泌到细胞外质（Extracellular Space）中。除了封装着蛋白质、RNA和小分子等作为重要的信息载体之外，外泌体还被证明可以在细胞间传递许多重要的信号分子，如核糖核酸（RNA）和细胞因子（Cytokines）等，并在许多疾病的发生、发展和治疗中发挥重要的作用。外泌体在肿瘤细胞增殖和转移中的作用机制研究吸引了越来越多的学者的关注。肿瘤细胞产生的外泌体可以在肿瘤微环境中传递各种信息，促进癌细胞的增殖、侵袭和转移。同时，患者外周血中的外泌体也可能提供有关肿瘤进展的重要信息。外泌体在肿瘤中的生物学问题肿瘤细胞的外泌体产生量和质量与肿瘤发生、发展及预后密切相关，因此研究外泌体在肿瘤中的生物学问题，对于肿瘤的诊断、预防和治疗具有重要意义。 1. 外泌体在肿瘤微环境中的作用肿瘤微环境是指由肿瘤细胞、周围间质细胞和其它细胞组成的多种细胞类型、不同分子和细胞内外基质组成的复杂网络系统。肿瘤细胞释放的外泌体可以模拟微环境中细胞间的交流，从而影响肿瘤细胞自身的进程。外泌体可能通过促进肿瘤细胞增殖、降低肿瘤细胞自噬、调节肿瘤免疫逃逸、增强血管生成和促进肿瘤转移等方式，促进肿瘤生长和进展。 2. 外泌体在癌转移中的作用

癌细胞通过转移方式侵入周边组织、血管系统或淋巴系统，形成转移灶。转移是癌症的主要致死原因之一。外泌体在转移过程中发挥着非常重要的作用。一些研究表明，癌细胞释放的外泌体，可以调节肿瘤微环境中的各种因素，例如细胞粘附分子、蛋白酶、细胞因子、微小RNA等，从而促进肿瘤细胞的迁移和侵袭。 3. 外泌体在癌症诊断和治疗中的作用外泌体在癌症诊断和治疗中的作用受到了广泛关注。许多研究表明，外泌体在尿液、血浆和唾液中可以检测到，因此可以作为非侵入性癌症检测的一种手段。从外泌体中筛选出与癌症相关的标志物，可以为癌症发生和进展提供重要信息。此外，外泌体包含大量的生物大分子，如RNA、蛋白质和小分子代谢产物，这些分子可作为目标药物的潜在载体，从而发挥抗肿瘤治疗作用。外泌体在肿瘤中的应用前景外泌体作为一种新兴的、目前备受研究关注的重要生物学物质，其在肿瘤中的应用前景非常广阔。 1. 开发外泌体作为癌症标志物外泌体包含了大量的RNA和蛋白质，其中一部分分子与癌症和其他疾病有关。利用高通量技术筛选出与癌症相关的标志物，在外泌体中进行分析，可以为癌症诊断、预后和治疗提供重要的参考依据。 2. 发展外泌体作为肿瘤生物标志物的实验室检测方法外泌体携带着蛋白质、RNA等一系列生物大分子，因此可以将其作为研究癌症的实验室检测方法。外泌体可在体外培养的肿瘤细胞中大量产生，因此可以作为肿瘤标志物的检测材料。 3. 开发外泌体相关的治疗手段

外泌体与肿瘤转移_修正版

外泌体与肿瘤转移外泌体（exosome）是由细胞内多囊泡体与细胞膜融合后，释放到胞外基质中的一类直径约为30-100nm的膜性囊泡，其分布和来源广泛，可由多种细胞所分泌1-3。且其内容物丰富，携带有蛋白、脂质和核酸等，参与了如免疫应答、抗原提呈、胞间通讯、蛋白质和RNA 转运等多种生理过程，是一种重要的胞间物质和信息交流的工具4, 5。尽管外泌体可由多种细胞类型分泌，但其数量和内容物的种类与母细胞的生理状况息息相关6。研究表明，病理条件下的细胞（如肿瘤细胞）释放外泌体的水平显著增加，且外泌体的内容物组分较正常生理条件下的有所不同，这不仅强调了母细胞对外泌体内容物的靶向精密调节，也暗示了其在肿瘤形成和发展过程中的重要作用7, 8。例如，暴露于低氧环境中的乳腺癌细胞通过低氧诱导因子HIF-1α一定程度地上调了外泌体的分泌量；而低氧条件下的鳞状细胞癌细胞所分泌的外泌体中含有更高水平的与血管生成相关的蛋白9, 10。越来越多的基础和临床研究表明，肿瘤细胞的外泌体与肿瘤的发生和恶化有关11-13，其能够调控免疫功能，促进肿瘤血管新生和侵袭转移，甚至直接作用于其他肿瘤或非肿瘤细胞，从而影响细胞或组织的命运7。如当肿瘤外泌体与初始活化的T细胞共培养时，发现其能下调CD3ξ、JAK3的表达并介导Fas/FasL驱使的CD8+T细胞凋亡，反映出肿瘤外泌体的免疫抑制特性14。而且，肿瘤细胞外泌体介导了VEGF和CXCR4信号通路的调控，从而增强血管生成和肿瘤生长15。研究发现，外泌体通过其特定内容物能够介导肿瘤细胞迁移，如所包含的MMP-2具有降解胞外基质胶原纤维的作用16；黑色素瘤细胞的外泌体载有MET受体酪氨酸激酶，当其转移至骨髓细胞中可促进肿瘤的转移17；而体外实验发现，外泌体影响了肿瘤细胞的定向迁移18；其所包含的异常高水平microRNAs能够促进肿瘤细胞的侵袭和转移19-21。另一方面，由于外泌体含有microRNAs，且肿瘤在形成和发展过程中伴随着外泌体向胞外基质的释放，因此通过对体液中外泌体及外泌体RNA（eRNA）的检测将为肿瘤的临床诊断和预

癌细胞中乳酸代谢途径与肿瘤恶性转移关系的研究

癌细胞中乳酸代谢途径与肿瘤恶性转移关系的研究随着科技的不断进步，人类对于癌症的认知也在不断深入。而在所有的癌症研究中，乳酸代谢途径与肿瘤恶性转移的关系备受关注。乳酸代谢途径是近年来癌症研究的一个热门领域，它在癌症的发生、发展和转移中起着重要的作用。本文将从乳酸代谢途径的基本概念、癌症中乳酸代谢途径的调控以及乳酸在肿瘤恶性转移中的作用三个方面来探讨乳酸代谢途径与肿瘤恶性转移之间的关系。一、乳酸代谢途径的基本概念乳酸代谢途径是糖代谢中的一个重要环节，是在无氧条件下产生 ATP 的重要代谢途径。通常情况下，细胞内的葡萄糖会通过糖酵解途径分解成三个分子的丙酮酸，再进一步转化为乳酸，从而释放出能量。这个途径是一种不依赖氧气的代谢途径，也叫做无氧酵解途径。它可以在缺氧条件下维持细胞的能量代谢。二、癌症中乳酸代谢途径的调控在正常情况下，乳酸代谢途径只在缺氧条件下激活，而在癌症中，由于缺血和缺氧的影响，乳酸代谢途径则会不断被激活。研究表明，在癌症细胞中，乳酸代谢途径的激活主要通过两个信号通路实现：HIF-1 信号通路和 PI3K/Akt 信号通路。 HIF-1（hypoxia-inducible factor-1）信号通路是一个调节缺氧应答的信号通路。当细胞内氧气浓度降低时，HIF-1α 蛋白会向细胞核转移，并与 HIF-1β 蛋白结合，形成 HIF-1 转录因子。HIF-1 转录因子与其靶基因 LDH-A（乳酸脱氢酶 A）结合，可以促进乳酸代谢途径的激活。 PI3K/Akt 信号通路是调节肿瘤细胞存活、增殖和抗凋亡的重要信号通路之一。在癌症中，PI3K/Akt 信号通路的过度激活可以促进癌细胞的增殖和存活，并通过激活 LDH-A 蛋白来增加乳酸代谢的速率，从而满足癌细胞的能源需求。

文档：肿瘤相关纤维母细胞(CAFs)与癌症

肿瘤相关纤维母细胞（CAFs）与癌症肿瘤相关纤维母细胞（cancer associated fibroblasts; CAFs）是肿瘤微环境基质细胞的重要组成部分，已有研究表明CAFs是由正常纤维母细胞或纤维细胞祖细胞转化而来的。正常纤维母细胞或纤维细胞祖细胞受到刺激（如TGF-β）后自身性状发生改变，被持续性激活，从而转变成肿瘤相关纤维母细胞。它与正常纤维母细胞不同的是本身一些细胞因子(如TGF-β、HGF、EGF和FGF-2等)分泌量增加和与侵袭转移相关的表面标志分子（如Tsp-1、Thy-1和PDGFRα/β等）表达上调（如图-1）。CAFs通过分泌这些细胞因子、炎症因子和血管生成因子与癌细胞之间产生广泛的交互对话（cross-talk），在肿瘤细胞增殖、转移和血管形成等方面扮演十分重要的角色。图1：肿瘤相关成纤维母细胞激活到目前为止，研究者已经从乳腺癌、肺癌、卵巢癌等多种人源肿瘤组织内分离得到肿瘤相关纤维细胞（CAFs）。随着研究不断进展，人们也发现许多细胞因子、炎症因子和血管生成因子都与CAFs的激活密切相关。TGF-β被认为是CAFs激活的主要介导因子，TGF-β通过与纤维母细胞表面TGF-βRII形成异源二聚体，激活受体招募TGF-βRI，它一方面可以通过smad依赖的信号通路促进血管生长因子（VEGF）、血小板生长因子（PDGF）和细胞外基质蛋白酶（MMP）分泌，上调调控EndMT途径的分子表达（如SNAIL、ZEB1/2）；另一方面通过smad非依赖性信号通路调节ShcA, RAC/CDC42, RAS, TRAF6, TAK1, PI3K, MAP3K1 and RhoA 等信号通路。最近Webber等人研究表明非肿瘤组织来源的纤维细胞通过外分泌体分泌TGF-β激活CAFs。肿瘤相关纤维细胞激活是一个复杂的网络调控过程。除了上述两种方式

【2021-38期】ThisWeekinExtracellularVesicles

【2021-38期】ThisWeekinExtracellularVesicles 本周hzangs在最新文献中选取了9篇分享给大家，第1篇文章主要介绍了肿瘤来源的外泌体通过改变巨噬细胞代谢模式赋予其免疫抑制特征；第2篇文章是一篇综述，主要介绍了牛奶来源的细胞外囊泡用于口服给药递送的研究进展；第4篇文章介绍了细胞外囊泡在干细胞分化过程中调节细胞间同步分化的作用；第8篇介绍了一个新的癌基因RASSF1C对肿瘤细胞干性及细胞外囊泡释放方面的调控。 1.Tumor-derived exosomes drive immunosuppressive macrophages in a pre-metastatic niche through glycolytic dominant metabolic reprogramming. 肿瘤来源的外泌体通过糖酵解主导代谢重编程驱动转移前生态位中的免疫抑制巨噬细胞。[Cell Metab] PMID：34559989摘要：转移前生态位（原发肿瘤转移的基本要求）的定义特征之一是免疫抑制巨噬细胞的浸润。这些巨噬细胞如何获得它们的表型在很大程度上仍未得到探索。在这里，我们证明了肿瘤衍生的外泌体（TDE）将巨噬细胞极化为免疫抑制表型，其特征是通过 NF-kB 依赖性、糖酵解占主导地位的代谢重编程增加 PD-L1 表达。通过 TLR2 和NF-κB 的TDE 信号传导导致葡萄糖摄取增加。TDE 还刺激 NOS2 升高，从而抑制线粒体氧化磷酸化，导致丙酮酸向乳酸的转化增加。乳酸反馈NF-κB，进一步增加PD-L1。对非小细胞肺癌患者的转移阴性淋巴结的分析显示，巨噬细胞PD-L1 与原发肿瘤的GLUT-1 和囊泡释放基因YKT6 的水平呈正相关。总的来说，我们的研究提供了一种新的机制，通过该机制，转移前生态位内的巨噬细胞获得其免疫抑制表型，并确定了外泌体、代谢和转移之间的重要联系。 2.High-quality milk exosomes as oral drug delivery system. 高品质乳外泌体作为口服给药系统。 [Biomaterials] PMID：34544033摘要：由于口服生物利用度差，许多药物必须静脉内给药而不是口服给药。每年6周重复输液治疗的费用在全球范围内高达数百亿美元。外泌体是哺乳动物细胞因环境刺激或自我激活而分泌的纳米级（30-150 nm）细胞外囊泡。牛奶含有来自多种细胞来源的丰富

CAFs来源的外泌体在肝癌中的研究进展

CAFs来源的外泌体在肝癌中的研究进展 2内蒙古自治区人民医院/内蒙古大学人民医院肿瘤内科，呼和浩特 010017 3包头医学院研究生学院，包头 014040 4北京大学肿瘤医院内蒙古医院/内蒙古自治区肿瘤医院放射治疗中心，呼和浩特 010020 5深圳市人民医院核医学科，深圳市 518020 [摘要]原发性肝癌是一种同时有着高发病率和高死亡率特征的恶性肿瘤，易耐药、易复发转移、预后差。在肝癌恶性发展中肿瘤微环境起着关键性作用。其与肿瘤微环境中肿瘤相关成纤维细胞(Cancer associated fibroblasts，CAFs) 有关，CAFs可通过分泌各种物质参与调节肿瘤细胞的发生发展和多种信号传导通路。而外泌体作为CAFs分泌物质之一，在肿瘤微环境诱导肝癌恶性转化可发挥着重要功能。外泌体是指一种能够承载各种蛋白质、脂类、核酸等关键信息的小分子物质，在细胞间发挥传递物质和信息的重要作用。CAFs来源的外泌体更是在调控肝癌细胞干性转化、增殖、侵袭转移、耐药和治疗等多方面扮演着重要角色。本文就 CAFs 来源的外泌体在肝癌中的研究进展现状作一综述，以期为该领域今后进一步深入研究奠定基础。 [关键词] CAFs；外泌体；肝癌原发性肝癌（PHC）是目前所有癌种中常见的恶性癌症一类。在世界范畴内，原发性肝癌的患病率处于第六，死亡率则处于前三位，而在中国，原发性肝癌的患病率处于第四，死亡率则处于第二[1-2]。对于原发性肝癌的治疗一般取决于肿瘤分期，早期PHC常采用手术切除或肝移植治疗，中晚期目前常采用介入治疗和序贯靶向治疗或者免疫治疗［1，3］，但复发率仍然较高，而高复发率正是PHC预后差的主要原因之一。其中，按照原发性肝癌发生的来源不同，占比最多的是肝

肿瘤细胞代谢机制

肿瘤细胞能量代谢机制 1．正常细胞能量代谢以及warburg效应三磷酸腺苷（adenosine triphosphate, ATP）是细胞中的能量通货，用于储存和传递化学能。ATP是一种高能磷酸化合物，它与二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）的相互转化实现了储能和放能。细胞中产生ATP主要通过胞液中进行的糖酵解（glycolysis，Gly）和线粒体中进行的氧化磷酸化（oxidative phosphorylation，OxPhos）两种途径产生。在正常组织中,90%ATP来源于氧化磷酸化，而仅有10%来源于糖酵解[1]。并且在有氧条件下，糖酵解受到抑制，称为Pasteur效应。 1920年，Nobel奖获得者Warburg发现肝癌细胞糖酵解活性明显强于正常肝细胞，并且进一步研究表明，在有氧条件下，糖酵解活性也很强。肿瘤细胞在氧气充足条件下，依然呈现葡萄糖高摄取率,增强的糖酵解代谢及代谢产物乳酸增加的这一现象则是普遍存在,并被称之为Warburg Effect[2]。Warburg认为这种糖酵解活性增强是由于肿瘤细胞线粒体呼吸链出现不可逆性损伤造成的。但是现在对于这一观点有很多不同看法。 2．糖酵解优势虽然肿瘤细胞中糖酵解占据优势，但是Koppenol表明肿瘤细胞中氧化磷酸化产生的ATP与正常细胞大致相同，但是肿瘤细胞葡萄糖摄取量却是正常细胞的10倍。而且，每13个葡萄糖分子中一个被氧化磷酸化而12个进行糖酵解。所以通过氧化磷酸化产生36分子ATP同时经糖酵解产生24分子ATP[3]。所以可以看出肿瘤细胞糖酵解活跃。尽管糖酵解的效率低，但是肿瘤细胞可以从糖酵解

NF-κB信号通路促进乳腺癌细胞增殖和转移机制的研究进展

NF-κB信号通路促进乳腺癌细胞增殖和转移机制的研究进展黄环静【期刊名称】《天津医科大学学报》【年(卷),期】2016(022)003 【总页数】3页(P270-272) 【关键词】乳腺癌;NF-κB;增殖;凋亡;转移【作者】黄环静【作者单位】天津医科大学肿瘤医院肿瘤研究所,国家肿瘤临床医学研究中心,天津市“肿瘤防治”重点实验室,乳腺癌防治教育部重点实验室,天津300060 【正文语种】中文【中图分类】R730.2 黄环静综述，冯玉梅审校（天津医科大学肿瘤医院肿瘤研究所，国家肿瘤临床医学研究中心，天津市“肿瘤防治”重点实验室，乳腺癌防治教育部重点实验室，天津300060）乳腺癌是在全球女性中发病率及致死率最高的恶性肿瘤之一，并且近几年的发病率呈上升趋势。研究证实炎症促进乳腺癌的发生，炎症因子IL-1β、IL-8和TNF-α是乳腺癌发生和发展的重要因素[1]。NF-κB信号通路通常能够被这些炎症因子诱导激活，并且参与炎症反应，促进肿瘤细胞的增殖、转移，与多种肿瘤的发生发展相关。大量研究证实激活的NF-κB信号通路，可以通过调节增殖、转移、生存相关的一些基因导致肿瘤的发生或者促进肿瘤的恶化[2-3]。同时NF-κB上游信号分

子、调节蛋白对其进行一系列调控，影响下游靶基因的表达。NF-κB信号通路存在于多种类型肿瘤细胞中，NF-κB家族成员能两两结合成同源性或异源性二聚体，最为常见的是p50/p65异源二聚体，能迅速被多种刺激激活[4]。这些蛋白中只有RelA、RelB、c-Rel含有转录激活区，行使转录因子的作用[5-6]。当细胞受到刺激时，激活的IKKβ使NF-κB抑制剂IκB-α的Ser32和Ser36磷酸化，从而使 IκB-α降解，释放p50/p65二聚体，二聚体入核以后结合到靶基因的DNA启动子区，实现对靶基因的调控。这些靶基因包括与增殖相关基因：细胞周期蛋白D1（CCND1）、c-MYC；与血管生成相关基因：血管内皮生长因子（VEGF）、IL- 6等；细胞生存相关：X连锁凋亡抑制蛋白（XIAP）、BCL-xL、c-IAP2；与侵袭转移相关基因：基质金属蛋白酶（MMP9）、Snail、E-钙黏着蛋白（E-Cad）[7-9]。NF-κB正是通过对一系列靶基因的调控实现对肿瘤细胞恶性表型的调控，本文将详细阐述NF-κB对乳腺癌生存转移的作用及其相关机制。 1.1 NF-κB促进乳腺癌细胞的增殖能力及其机制 NF-κB信号通路对于乳腺癌细胞增殖能力的影响已经受到广泛的关注和研究，并且已经证实NF-κB信号通路对乳腺癌细胞增殖能力的促进作用。Pahl[10]用不同的方式激活NF-κB信号通路，高通量筛选出NF-κB的候选靶基因，发现与增殖相关的基因包括Cyclin D1、Cyclin E、CDK2、c-Myc，信号通路包括GM-CSF、IL-6。Denis等[11]利用骨骼肌分化模型研究证实NF-κB在转录水平促进CCND1的表达，促进pRb的过度磷酸化，在对细胞周期的影响中则促进了G1/S转化。NF-κB的这种促增殖作用在乳腺癌细胞系中也得到了验证。在乳腺癌细胞系MDA-MB-231中干扰掉NF- κB信号通路的关键蛋白p65，发现乳腺癌细胞系的增殖能力受到抑制，并且流式细胞术结果显示G1/S期的转化过程受到抑制，Western结果也显示CCND1的表达量下降[12-14]。Ito-Kureha等[15]利用微阵列分析的方法，在三阴性乳腺癌细胞系中筛选出了NF-κB的靶基因、原肌球调节蛋白1（TMOD1），研究发现

市级标书--肿瘤源性外泌体调控肿瘤基质细胞活化促进卵巢癌侵袭转移的机制研究

肿瘤源性外泌体调控肿瘤基质细胞活化促进卵巢癌侵袭转移的机制研究一、立项背景和意义卵巢癌（Ovarian cancer，OC）是由妇科恶性肿瘤引起的主要死亡原因[1]。其中上皮性卵巢癌（(Epithelial ovarian cancer, EOC)）约占所有卵巢肿瘤病例的85%，依然是世界范围内卵巢癌死亡率的主要原因，是最致命的妇科肿瘤[2-3]。据报道每年有23.5万的新增病例被诊断，导致世界上至少有11万人的死亡[4]，尽管手术治疗以及化疗药物的进步明显提高了EOC患者的生活质量，然而晚期EOC患者由于其高度的复发性和转移率，其5年生存率仍然较低[5]。因此阐明卵巢癌发生发展的分子机制，识别新的特异性生物标志对提高卵巢癌的治疗效果十分重要。肿瘤微环境在肿瘤发生和发展中发挥着非常重要的作用，研究已经证实有很多因素都参与了肿瘤微环境的调控，其中外泌体在肿瘤微环境中的作用受到越来越多的关注。外泌体是直径为30-150 nm的囊泡之一，几乎所有类型的细胞均能够释放外泌体，例如肿瘤细胞，巨噬细胞等[6]。外泌体是不同细胞之间的重要信使，近年来，越来越多的研究发现外泌体在包括卵巢癌在内的多种疾病的发生发展中均起着重要的作用[7-8]，研究发现外泌体可通过携带miRNA以及蛋白质等分子向靶细胞传递信息，参与细胞之间通讯、细胞活化等多个生物学过程[9-10]。例如Wang等[11]研究发现卵巢癌细胞来源的外泌体miR-92b-3p可作为一种抗血管生成剂，这可能为卵巢癌抗血管生成的治疗提供一种新的方法。Meng等[12]人通过对163名EOC患者血清外泌体进行分析，结果发现EOC患者血清外泌体中miR-373的表达显著高于健康女性，且miR-373在所有FIGO/淋巴结分期均升高。虽然Meng等已经发现外泌体miR-373可在EOC患者血清外泌体中高表达，然而肿瘤源性外泌体miR-373在卵巢癌中可能的作用机制还未可知。恶性肿瘤的特征与肿瘤细胞招募的基质细胞的类型以及肿瘤细胞与基质细胞之间相互作用形成的肿瘤微环境密切相关[13]。肿瘤微环境中的基质细胞可分为免疫浸润细胞、肿瘤相关成纤维细胞、血管生成细胞以及肿瘤相关脂肪细胞等[14]。其中成纤维细胞是结缔组织最为常见的细胞，在肿瘤微环境中，存在于肿瘤细胞周边的成纤维细胞被称为肿瘤相关成纤维细胞（Tumor-associated fibroblasts，TAFs）,也称CAFs。CAFs是肿瘤微环境中最为主要的基质细胞[15]。研究发现，在肿瘤微环境中CAFs可直接促进肿瘤的生长、迁移和侵袭，同时也可以通过促进免疫抑制以及促炎性微环境的形成间接支持肿瘤的进展[16-17]。江等[18]人在研究中发现将从EOC患者组织中分离出的CAFs与卵巢癌细胞共培养后，CAFs可显著促进卵巢癌细胞的增殖和迁移，并增加了卵巢癌细胞对顺铂的耐药性。申请人通过对EOC患者血浆中的外泌体进行鉴定，发现EOC患者血浆外泌体miR-373显著高表达，且发现过表达miR-373后可显著促进肿瘤相关成纤维细胞增殖，同时将肿瘤相关成纤维细胞与卵巢癌细胞共培养后，划痕实验发现卵巢癌细胞的迁移能力显著增强。于是我们推测肿瘤源性的外泌体miR-373可能通过活化成纤维细胞，进而促进卵巢癌的迁移和侵袭。基于这些实验结果，本研究

脂质代谢相关新基因与肝肿瘤发生研究进展

脂质代谢相关新基因与肝肿瘤发生研究进展谢棒祥(综述);朴正福(审校) 【摘要】Genetic and metabolic abnormalities exist in malignant transformation. Recent studies suggest that some new genes,such as ALDOC,TUBB5,ANXA2,FABP4,ApoA1 and AOP1,CIDE’s family,ATGL and HSL,ACADL,SCD1,FASN or ACC1,and so on,are related to hepatic lipid metabolism and play some roles in the hepatocarcinogenesis. Some molecules in these genes might be the targets for tumor therapy in the future.%研究发现，恶性肿瘤存在基因异常和代谢异常，后者表现在能量代谢的异常较突出，而作为肿瘤能量来源底物的脂肪酸代谢研究并不多见。本文讨论了与脂质代谢相关的新基因，如 ALDOC、TUBB5、ANXA2、FABP4、ApoA1和AOP1，CIDE 家族蛋白（Cidea、Cideb、Fsp27），在产生癌症相关性恶病质中起关键作用的脂肪甘油三酯脂肪酶（ATGL）和激素敏感性脂肪酶（HSL），长链酰基辅酶 A 脱氢酶（ACADL），SCD1、FASN 或 ACC1等。由于肿瘤细胞与正常细胞在能量代谢上存在明显的差异，因此根据这种区别以能量代谢途径上的某个分子作为肿瘤治疗的靶点是完全有可能的。【期刊名称】《实用肝脏病杂志》【年(卷),期】2014(000)005 【总页数】4页(P557-560) 【关键词】肝癌;脂质代谢异常;新基因【作者】谢棒祥(综述);朴正福(审校)

2021年胰腺疾病的研究进展(最全版)

2021年胰腺疾病的研究进展（最全版）胰腺疾病是胰腺所有疾病的统称，包括胰腺先天性疾病、胰腺损伤性疾病、胰腺炎症性疾病、胰腺囊性病变、胰腺分泌型肿瘤和胰腺癌。随着人民生活水平的提高，胰腺疾病的发病率呈现逐渐上升趋势，已成为全球范围内威胁人民生命健康的主要病种之一。早期纠正胰腺疾病的恶性化、重症化、慢性化趋势，提高救治成功率是当前临床诊治的重点和难点。近年来，基因测序技术和免疫微环境等领域成为机制研究的新热点，而以标志物和内镜为代表的早期和微创诊疗技术成为临床研究的新方向。结合基因测序信息，开展个体化医疗，运用多学科思维，构建综合诊治模式将是胰腺疾病研究的未来方向和重点。一、胰腺癌胰腺癌起病隐匿，进展迅速，多数患者在就诊时已发生转移，是目前所知恶性程度最高的肿瘤。胰腺癌预后极差，5年生存率仅为7%，被医学界称为“21世纪的顽固堡垒”之一。早期诊断难、临床标志物缺乏、晚期治疗抵抗是长期困扰胰腺癌临床救治的重要难题。 (一)流行病学和病因学根据世界卫生组织公布的最新统计资料（GLOBO-CAN 2018），2018年全球胰腺癌新发病例458918人，其中男性243033人，女性215885人，占全部恶性肿瘤的2.5%，居第14位；同年胰腺癌死亡病例432242

人，其中男性226910人，女性205332人，占全部因恶性肿瘤死亡的4.5%，居第7位。美国2019年癌症统计数据显示，胰腺癌新发病例56770人，其中男性29940人，女性26830人，恶性肿瘤中居第10位；同期胰腺癌死亡病例45750人，其中男性23800人，女性21950人，居第3位。我国最新的统计学数据显示，2015年胰腺癌新发病例约90100人，其中男性52200人，女性37900人，恶性肿瘤中居第9位；同期死亡病例79400人，其中男性45600人，女性33800人，居第6位。胰腺癌的确切发病因素目前仍不明确。吸烟是已知的胰腺癌发病最为重要的危险因素，可导致胰腺癌的发病风险增加2～3倍；胰腺癌的发病风险随着每日吸烟量、吸烟年限和吸烟指数的增加而显著升高。而在胰腺癌患者中，吸烟患者与不吸烟患者相比生存期显著缩短。需要注意的是，无烟香烟同样会增加胰腺癌的发病风险。吸烟者可能需戒烟满10年，其发生胰腺癌的风险才能降至与未吸烟者的水平相当。其他因素还包括饮食、饮酒、糖尿病等。饮食因素可能与胰腺癌发病相关。饱和脂肪酸的过度摄入、蔬菜和水果摄入不足、食用红肉和加工肉均可能增加胰腺癌发病风险。研究显示，摄入富含水果、蔬菜的饮食可能减少胰腺癌的发生。糖尿病既是胰腺癌发病的危险因素，也是胰腺癌患者的早期症状。长期糖尿病患者的胰腺癌发病风险显著升高，高糖摄入诱发的基因突变可能是潜在的致病机制。各类型的慢性胰腺炎均和胰腺癌发生存在一定关联。慢性胰腺炎增加胰腺癌风险10～20倍，其中热带型、遗传性慢性胰腺炎患癌风险更高。过度饮酒是胰腺癌发生的危