21 钙通道阻滞药-11-20(完整)

使心肌细胞内Ca2+量减少，抑制兴奋收缩偶联，降低心肌收
缩性和心 肌耗氧量。 2、负性频率和负性传导作用
窦房结和房室结等慢反应细胞的0相除极和4相缓慢除极均
是由Ca2+内流所引起，传导速度和自律性由 Ca2+ 内流决定。 钙拮抗药能减慢传导，降低窦房结自律性，减慢心率。
ERP↑— 使折返消失，是治疗室上性心律失常的理论基础。
制具有重要的理论和应用价值。
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离子通道的分类
1. 按激活方式分为： （1）电压门控离子通道，即膜电压变化激活的离子通道。
通道开、关与膜电位大小和变化时间有关，按通过的
离子命名 （2）化学门控离子通道：由递质与通道蛋白分子上的结 合位点相结合而开启，按递质和受体命名。 2. 根据离子选择性的不同，分为钠通道、钾通道、钙通 道和氯通道等。
最具药理学意义，骨骼肌、心肌，调节肌肉收缩。
T型钙通道（transient calcium channel） N型钙通道（neuronal calcium channel）。 P、Q、R等6种亚型。
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1（175 kDa）
主要功能单 位
I 亚区 II 亚区 III 亚区 IV 亚区
L型钙通道
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(三) 对动脉粥样硬化的作用
减轻Ca2+超载引起的动脉壁损害
抑制平滑肌增殖和动脉基质蛋白质合成，增加血管壁
顺应性
抑制脂质过氧化，保护内皮细胞 硝苯地平增加细胞内cAMP,提高溶酶体酶及胆固醇酯
的水解活性，有助于动脉壁脂蛋白的代谢，降低细胞 内胆固醇。
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(四) 对红细胞和血小板结构与功能的影响
【不良反应】
常见有头痛、面部潮红、头晕、脚踝水肿，在二 氢吡啶类药物中更为多见。
严重的不良反应如低血压及心功能抑制。多发生 在服用verapamil和diltiazem的患者。
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基础血压偏低、左室收缩功能减弱、病窦
综合征和房室结传导阻滞的患者慎用。顺行性 旁路传导（如Wolff-Parkinson-White综合征）、
预防蛛网膜下腔出血引起的脑血管痉及脑栓塞等。
5.其它
外周血管痉挛性疾病
雷诺病（Raynaud’s disease）
预防动脉粥样硬化 支气管哮喘，偏头痛
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【体内过程】
本类药物均为脂溶性药物，口服给药易被胃肠道吸 收，但因首关消除明显，其生物利用度不高。血浆 蛋白结合率较高，血浆游离药物浓度较低。主要在 肝代谢， t1/2 相差较大。其代谢产物主要经肾排出， 肾原形排泄极少。
钙超载 (calcium overload)
在细胞损伤和细胞病理生理发生过程中具有
重要意义。
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二、钙通道的概念、类型及分子结构
1. 概念：正常情况下为细胞外钙内流的离
子通道，存在于肌体各种组织细胞膜上， 是调节细胞内钙离子浓度的主要途径。
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2. 分类
1. 电压依赖性钙通道（VDC） L型钙通道（long-lasting calcium channel），
2（143 kDa） （ 54 kDa） （ 30 kDa） （ 27 kDa）
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协同或调控 1亚单位功能
亚型
分布 Heart, Nerve Heart, Nerve
钙流特点 作用持续时间长、激活电压 高，电导大 作用持续时间短、激活电压 低且迅速失活，电导小
阻滞剂 维拉帕米 氟桂嗪
H3C H3C O
O
CH C C
降低窦房结自律性，减慢房室结传导，对心脏的负性肌
力作用强。
2. 对血管的作用
舒张冠状动脉，增加缺血心脏冠状动脉流量和冠状动脉
侧支循环。舒张外周血管，降低血压。其扩血管作用较二氢 吡啶类弱，降压作用所引起的反射性交感神经兴奋也较弱。
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【体内过程】 口服吸收完全，但生物利用度低 (10%~20%)。 主要经肝代谢生成去甲维拉帕米，后者扩血管作 用为verapamil的20%。代谢物70%以上经肾脏排 出。严重肾衰竭情况下应减量使用。
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（二）钙通道阻滞药作用特点
1. 电压依赖性 膜去极化程度愈高，药物的阻滞作用愈强。 2. 频率依赖性 苯烷胺类和地尔硫卓类药物作用于开放态的
钙通道，钙通道单位时间内开放的次数越多，
药物进入细胞越多，对通道的阻滞作用就越 强，呈频率依赖性。
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三、药理作用及临床应用
(一) 对心肌的作用 1、负性肌力作用
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2. 非选择性钙拮抗药
IV 类 氟桂利嗪类 利多氟嗪 (lidoflazine) V 类 VI 类 普尼拉明类 如：普尼拉明 (prenylamine) 其他类 如： 哌克昔林 (perhexiline)
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如：氟桂利嗪 (flunarizine) 桂利嗪(cinnarizine)
二、钙通道阻滞药作用机制
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电压门控钙通道特征
（1）电压依赖性：去极化时通道开放所需电压
在各类通道都不一样。
（2）激活速度慢（20-30ms），失活速度慢于激
活（100-300ms ）：心肌细胞动作电位的上升相
取决于钠通道，而平台期取决于钙通道。
（3）对离子的选择性较低：在外钙浓度降低时，
也允许钠离子通过。
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2. 受体调控性钙通道（ROC）
对红细胞膜的稳定作用
Ca2+ 能激活磷脂酶使膜磷脂降解，破坏膜结构，产生溶 血。抑制Ca2+内流，降低细胞内Ca2+浓度，保护钙泵 （ Ca2+-Mg2+-ATP酶）的活性，减轻Ca2+超载对红细胞的
损伤。
对血小板活化的抑制作用
还能促进膜磷脂的合成，稳定血小板膜。
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抑制 Ca2+ 内流，阻止血小板聚集与活性产物合成、释放。
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Pharmacokinetic parameters of common calcium antagonists
Parameters Absorption (%) Bioavailability (%) Proteins binding (%) Therapeutic plasma concentration (ng/ml) Volume of distribution (L/kg) Peak time (h) Elimination half-lives (h) Plasma clearance (L/h) Verapamil >90 10 ~ 20 90 30 ~ 300 6.1 3~5 8 58 norverapa mil 20 ~ 30% 70 Diltiazem >90 45 85 50 ~ 200 5.3 0.5 5 49 desacetyldiltia zem 40 ~ 50% 30 Nifedi pine >90 40 ~70 90 25 ~ 100 1.3 1~2 5 32 none 0 90 Nitren dipine >90 60 ~70 98 10 ~ 40 2.0 7~8 6 ~15 48 none 0 45 Felodi pine >95 15 99 Amlodi pine >95 35 ~50 97.5
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【临床应用】
(五) 对肾脏的作用
扩张肾入球、出球小动脉，有效降低肾血管阻力， 增加肾血流量，有不同程度的排钠利尿作用。
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【临床应用】
1. 高血压
舒张血管平滑肌，降低外周血管阻力。
二氢吡啶类药：硝苯地平、尼卡地平、尼莫地平等扩
张外周血管作用较强，用于控制严重高血压。
Verapamil 和 diltiazem可用于轻、中度高血压。 扩血管作用强度依次为nifedipine > verapamil >diltiazem
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Ca2+的代谢和生理功能
日常摄入的钙，2/3从消化道排泄，1/3 被吸收 入血液循环，然后到达骨骼，最后来到肾脏，
部分重吸收，剩下的部分由肾脏分泌排出。
心肌、骨骼肌、脏器平滑肌的收缩
血液凝固、腺体分泌、神经递质释放
基因表达
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二、钙离子的病理生理意义
钙离子
在生物信息传递和内环境稳定中起重要作用。
5 ~ 40
4 ~10 3 ~ 14 12 ~15 72 none 0 70
2 ~ 12
21 6 ~ 12 35 ~45 28 none 0 60
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ34
Active metabolite
Metabolite activity (% of parent drug) Renal excretion (%)
逆行性折返型心律失常、心房纤颤、室性心动
过速和复合性心动过速患者禁用。二氢吡啶类
药物禁用于严重动脉粥样硬化患者。
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第四节 常用的钙通道阻滞药
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维拉帕米（verapamil，异搏定，isoptin）
H3C CH3 CH3 CH2 N CH2 CH2 N CH2 CH2 O O CH3 CH3
【药理作用】 1. 对心脏的作用
L T
N
P
Nerve
作用持续时间短、激活电压 高
小脑浦氏细胞 作用持续时间长、激活电压 高
Q
R
小脑颗粒细胞
Nerve
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钙通道结构
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维拉帕米
Ⅳ
硝苯地平
钙通道由α1、α2、β、γ和δ等多个亚基所组成。其中α1构 成通道本身 α1亚单位：是主要的功能单位。 α1有4个重复结构域，每域含6个跨膜α螺旋片段，分别称 为S1、S2、S3、S4、S5、S6 。 硝苯地平的结合位点在Ⅲ域S6及其外侧。 维拉帕米的结合位点在Ⅳ域S6及其邻近的胞内侧片段上。
(一) 与钙通道的结合方式
电压依赖性钙通道受电 压调控，不同电压可使
钙通道发生构象变化而
表现出三种功能状态： 开放态 (O) 失活态 (I ) 静息态 (R)
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1. 钙通道阻滞药与开放态/失活态的亲和力高，可降低通道
开放的频率，延长通道处于失活态的时间。
2. L 型钙通道1亚单位上至少有三种不同种类钙通道阻滞 药的结合位点 。
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2、心绞痛
1）变异型心绞痛
扩张冠状动脉，增加冠状动脉流量，改善心绞痛症状。 2）稳定型（劳累型）心绞痛 与增加冠状动脉流量及降低心肌氧耗有关。
3）不稳定型心绞痛(unstable angina)
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3. 治疗心律失常
对室上性心动过速
后除极触发活动所致的心律失常有良好效果。
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4. 脑血管疾病
ROC与细胞膜上受体偶联，当特异性受体激动剂与 受体结合后可使ROC直接开放。存在于细胞器如肌质网
和内质网膜上，是储钙释放进入胞浆的途径。
1）Ryanodine受体（RyRs）钙释放通道： 2）IP3受体通道：
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第三节 钙通道阻滞药
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一、钙通道阻滞药分类 WHO分类(1987年)
1. 选择性钙通道阻滞药（作用于L型钙通道） I 类 苯烷胺类 (phenylalkylamines, PAAs) 如： 维拉帕米 (verapamil) 加洛帕米(gallopamil) 噻帕米 (tiapamil) II 类 二氢吡啶类 (dihydropyridines, DHPs) 如： 硝苯地平 (nifedipine) 尼卡地平(nicardipine) 尼群地平 (nitrendipine) 氨氯地平(amlodipine) 尼莫地平(nimodipine) III 类 地尔硫卓类 (benzothiazepines, BTZs) 如： 地尔硫卓 (diltiazem) 克仑硫卓 (clentiazem) 二氯夫利(diclofurine)
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第一节
钙、钙通道与钙通道阻滞药分类
5
一、基本知识
人体内的钙（ Ca2+ ）
人体内Ca2+含量为 1-2 kg (骨骼含98% )， 体液内的钙浓度 8.5-10.4 mg%，主要有三种形式： 游离Ca2+ (活性形式) 占45% 结合Ca2+ (与蛋白结合) 占40% Ca2+盐占15%
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3. 保护缺血心肌作用
阻止Ca2+内流，防止钙超载，保护线粒 体功能，减少ATP消耗，抑制自由基产生 和脂质过氧化，保护细胞膜。
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(二) 对平滑肌的作用 1. 血管平滑肌 明显舒张动脉血管，增加冠状动脉流量及侧 支循环量，改善心绞痛的症状。对静脉血管、前 负荷无明显影响。 2. 其他平滑肌 对支气管平滑肌松弛作用较为明显，较大剂 量时也能松弛胃肠道、输尿管及子宫平滑肌。
第十一章 钙通道阻滞药
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【目的要求】
1．掌握钙通道阻滞药的药理作用及临床应用。 2．了解离子通道的分类以及作用于心血管系 统离子通道药物的分类。
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离子通道概念
细胞膜中的跨膜蛋白质分子，对某些离子能选
择性通透，其功能是细胞生物电活动的基础。
研究膜离子通道的通透机制及各种离子通透性
的变化对阐明细胞生物电现象和生命现象的机