药代动力学试题

1 影响药物代谢的因素有哪些及评价药物代谢的方法？

2 药物动力学参数包括哪些？阐明各个参数的意义？

1.影响药物代谢的因素:

(1)给药途径的影响

一种药物可以制成多种剂型,因此可以有不同的给药途径与方法。给药途径与方法影响药物代谢进而影响疗效,因而引起了人们对给药方法研究的重视。这与药物代谢酶在体内的分布以及局部器官与组织的血流量有关。由于肝脏与胃肠道存在众多的药物代谢酶,“首过效应”就是导致口服药物体内代谢差异的主要原因。

给药剂量与剂型的影响

(任何药物代谢反应都就是在酶参与下完成的。体内的酶都就是有一定量的,当体内药物量超过酶的代谢反应能力的时候,代谢反应往往会出现饱与的现象。在硫酸结合与甘氨酸结合的代谢反应中,用较少的剂量就能达到饱与的作用)。

①剂量对代谢的影响

机体对药物的代谢能力主要取决于体内各种药物代谢酶的活力与数量。代谢存在饱与现象。剂量过大时出现中毒反应。

②剂型对代谢的影响

对口服后要在胃肠道中代谢的药物影响大。如:口服含1g水杨酰胺的溶液、混悬液、与颗粒剂后,测得尿中硫酸酯的量,服用颗粒剂比溶液剂与混悬剂多,这就是因为颗粒剂吸收前需要溶解,吸收较慢,不会出现硫酸结合反应的饱与状态,生产硫酸酯的量就多,这就是剂型对代谢影响的结果。

药物的光学异构特性对药物代谢的影响

体内的酶及药物受体具有立体选择性,导致不同异构体显示明显的代谢差异。

酶诱导作用与酶抑制作用

药物重复应用或与其她药物合并应用时,药物代谢发生了变化。这种变化可分为两类:一类就是某些药物的代谢被另外一些药物所促进(诱导),另一类就是某些药物代谢被其它药物所抑制,促进代谢的物质叫做诱导剂,抑制代谢的物质叫做抑制剂。有的药物对某一药物来说就是诱导剂,对另一药物来说可能就是抑制剂。

①酶抑制作用

某些药物能抑制肝微粒体中酶的作用,使其它药物代谢速率减慢,导致药理活性及毒副作用增加,这些具有酶抑制作用的药物称酶的抑制剂。酶抑制作用包括不可逆抑制(抑制剂+P450活性部位结合,阻止其与氧结合而失活,常见药物:乙炔雌二醇、炔诺酮、安体舒通等)与可逆抑制(β-二乙氨乙基二苯丙乙酸酯)。

②酶诱导作用

酶诱导剂也可加速本身的代谢,可导致药物临床疗效降低,产生耐受性。

如:苯巴比妥:自身酶诱导剂,开始几天有效,连续服用代谢速度加快,安眠作用下降。

保泰松:自身酶诱导剂,开始几天血浓高,副作用大,连续服用后,副作用减小。

生理性因素对药物代谢的影响

①性别

机体对药物感受性有时有性别的差异,一般情况下,雌性动物比雄性动物对药物的耐受性强,人也不例外。

②年龄

胎儿与新生儿:药物代谢酶活性低或缺乏(第I相的酶量仅为成人的20~40%,第II相酶无),代谢能力低,需减少给药剂量。

老年人:血流量减少,肝肾功能下降,致使药物代谢减慢。

③种族与个体

人种及同人种中不同的个体对药物的反应常常有显著地差异,这种差异,大多数情况下由于药物代谢酶活性差异引起的。若所给药物本身有药理活性,其代谢物无药理活性时,那么药物代谢酶活性高的人种或个体,引起药物毒副作用的危险性小,若将适于代谢酶活性低的人的剂量给予这种人时,往往得不到预期的疗效。有研究表明,药酶的性质或活性强度就是由遗传因子所决定的。药物代谢酶活性异常低的人通常称作药物过敏症,这就是个体差别的极端例子。

④饮食

关于饮食对药物代谢的影响主要来自糖、蛋白质、脂肪、维生素与金属元素等。

a、糖、蛋白质与脂肪的影响。磷脂与蛋白质对药物代谢有较重要的影响。蛋白质缺乏,引起肝细胞分化减慢,代谢酶活性降低。

b金属元素的影响。钙、磷、锌等缺乏,细胞色素P450减少而影响药物的代谢。

c维生素的影响。对药物代谢的影响仅在严重缺乏时才表现出来。

⑤不同的遗传背景

人体内参与药物代谢的各种酶的活性就是由遗传因素与环境因素共同决定的,所以存在很大的个体差异,导致相应的药物代谢基础速率的个体差异。异烟肼在人体内主要通过乙酰化代谢失活, 这一代谢反应进行的速度有较大的个体差异。出于用药安全的理由,对于那些主要代谢途径具有多态性的药物,多剂量用药前应对用药者进行表现型检验。

⑥不同的生理与病理条件。

A、肝功能失常的影响

肝就是药物代谢的主要器官,肝功能失常就会导致生物转化能力下降,表现为如下特征a、体内药物的血浆消除半衰期显著延长。b、一些药物的首过代谢被解除,血药浓度异常升高。

c、多剂量给药后药物在体内蓄积,稳态血药浓度有超过中毒量的危险。

其作用机制包括:肝血流量下降、药物的肝摄取程度下降、肝药酶活性降低、肝组织对药物的结合能力改变、血浆蛋白结合率下降等。

B、肾功能失常的影响

评价药物代谢的方法有:

1、肝脏代谢的研究方法

肝脏代谢的研究方法中有肝微粒体温孵法、肝细胞体外温孵法、肝脏灌流技术、肝组织切片法、基因重组P450酶系、微透析技术等。

⑴肝微粒体温孵法--肝微粒体法就是由制备的肝微粒体辅以氧化还原型辅酶,在模拟生理温度及生理环境条件下进行生化反应的体系,一般采用差速离心法获得肝微粒体。此法制备简单,代谢时间短,易于重现,方便大量操作以积累代谢样品供结构研究;同时,该方法可用于对药酶的抑制及体外代谢清除等方面的研究,因而应用较为普及。

⑵肝细胞体外温孵法--本法同肝微粒体法相似,即以制备的肝细胞辅以氧化还原型辅酶,在模拟生理温度及生理环境条件下进行生化反应,适于研究蛋白及mRNA水平药物代谢酶诱导及酶活性,在评估药物代谢过程中药物间的相互作用时,该方法得到广泛的应用。

⑶肝脏灌流技术--该技术使肝脏具有独立并接近于生理条件的循环体系,在严格控制的条件下,药物与灌流肝脏接触,然后通过肝静脉液与门静脉液分析、肝脏生化指标的测定以及肝脏纵切片检查,以确定药物在肝脏发生的变化以及对肝脏的效应。肝脏灌流技术大体上可分为3大类:离体肝灌流、在体肝灌流及在体肠-肝灌流技术,又同时分为:循环型与一过型。

⑷肝组织切片法--肝组织切片法不破坏肝脏的细胞构成与组织结构,不仅完整保留了所有肝药酶及各种细胞器的活性,而且保留了细胞与细胞间的联系及一定的细胞间质,因而更能反映药物在体内生理条件下的实际代谢情况,代谢活性可保持8~24h,但因为组织切片机的价格昂贵,所以应用受到限制。

⑸基因重组P450酶系--基因重组P450酶系具备分子生物学技术优势,因而具有分子水平的特点,较其她的体外肝代谢方法更能具体量化的