蛋白质 多肽类药物传递的研究进展
蛋白质药物制剂的稳定性与输送研究
蛋白质药物制剂的稳定性与输送研究蛋白质药物作为一类重要的生物制剂，在药物研发和治疗中广泛应用。
然而，由于其本身的特殊性，蛋白质药物制剂在稳定性和输送方面面临着许多挑战。
本文将探讨蛋白质药物制剂的稳定性问题和输送研究进展。
一、稳定性问题1.1 蛋白质药物的降解蛋白质药物容易受到氧化、水解、热变性等因素的影响而发生降解，从而降低其活性和稳定性。
因此，制剂的稳定性研究成为蛋白质药物研发过程中的重要环节。
1.2 降解机制和影响因素蛋白质药物的降解机制主要包括氧化降解、水解降解和热变性等。
这些降解过程受到多种因素的影响，如温度、湿度、pH 值、金属离子和有机溶剂等。
了解这些因素对蛋白质药物稳定性的影响，有助于提高制剂的稳定性。
1.3 稳定性评价方法为了评价蛋白质药物制剂的稳定性，研究人员通常采用一系列方法，如圆二色光谱、差示扫描量热法、动力学分析和倒置显微镜等。
这些方法可以分析蛋白质药物的结构变化、热稳定性和降解速率等指标，为制剂的稳定性设计提供依据。
二、输送研究2.1 胶束输送胶束输送是一种常用的提高蛋白质药物生物利用度和稳定性的方法。
通过构建胶束载体，可以增加蛋白质药物的溶解度和稳定性，延长其在体内的循环时间。
2.2 纳米颗粒输送纳米技术被广泛运用于蛋白质药物输送领域。
纳米颗粒具有较大的比表面积和良好的生物相容性，可以实现对蛋白质药物的保护和控制释放，提高药物的疗效和稳定性。
2.3 脂质体输送脂质体是一种利用脂质双层结构包裹药物的载体。
通过调节脂质体的成分和结构，可以实现对蛋白质药物的保护和控制释放，提高药物在体内的稳定性和输送效果。
2.4 多肽类药物输送与蛋白质药物类似，多肽类药物也具有较高的生物活性，但在输送过程中也面临着稳定性的限制。
针对多肽类药物的特点，研究人员开展了多种方法，如改性多肽、载体输送和加工工艺优化等，以提高其稳定性和输送效果。
三、结论蛋白质药物制剂的稳定性和输送研究对于提高药物的疗效和降低副作用具有重要意义。
我国多肽类药物研究进展
我国多肽类药物研究进展近年来，随着多肽合成技术的发展和成熟，多肽药物已成为全球药物研发的热点之一，我国多肽药物研发也在稳步推进，多肽、多肽偶联物更被列入国家“十四五”医药工业发展规划的重点发展领域。
多肽通常是指10-100个氨基酸通过肽键链接而成的化合物，从发现至今已有超过百年的历史，作为药物应用也已超过70年。
多肽药物是介于小分子和蛋白质药物之间的一种特殊药物，具有活性强、安全性高、特异性强、成药性好等优势，在临床上普遍使用、前景广阔。
多肽药物包含用于疾病预防、诊断和治疗的多肽或其修饰物，根据功能可以分为多肽疫苗、抗肿瘤多肽、抗病毒多肽、多肽导向药物、细胞因子模拟肽、抗菌性活性肽、诊断用多肽等。
其中胰岛素是最常见的、也是目前市场规模最大的多肽药物。
目前多肽药物以慢病治疗为主，国际上的多肽药物主要分布在7大疾病治疗领域，包括罕见病、肿瘤、糖尿病、胃肠道、骨科、免疫、心血管疾病等，其中罕见病、肿瘤和糖尿病是拉动多肽药物市场的三驾马车。
与全球市场不同，我国上市的多肽药物主要集中在免疫调节、消化系统、抗肿瘤三大领域，占比将近90%左右，其中免疫调节用药占总市场的一半以上。
我国市场较好的产品主要有胸腺五肽、谷胱甘肽、胸腺法新、奥曲肽、生长抑素和亮丙瑞林等，其中胸腺五肽和谷胱甘肽是我国的特色产品。
近年来，全球医药行业稳健发展，根据弗若斯特沙利文的预测，全球肽类药物市场预计于2025年进一步增加332亿美元至960亿美元，2020年至2025年的复合年增长率为8.8%。
而我国肽类药物市场2020年仅占全球肽类药物市场的13.6%，但增长速度高于美国及欧洲市场。
预计中国的肽类药物市场将由2020年的85亿美元增至2025年的182亿美元，复合年增长率为16.3%，并进一步增至2030年的3 28亿美元，2025年至2030年的复合年增长率为12.5%。
根据Cortellis数据库显示，截至目前，全球多肽药物临床试验1176项，已上市药物71个，已注册7个、预登记6个、处于临床Ⅲ期21个、临床Ⅱ期43个、临床Ⅰ期49个、临床6个、临床前139个、发现阶段61个。
多肽类药物制剂研究现状
Technosphere 技术制备降钙素的口服制剂，在狗 体内的绝对生物利用度达 26%。
近年来对多肽的非注射途径给药研究虽取 得一些进展，但面临的困难仍很多。几乎所有多 肽药物的粘膜传递都需要渗透促进剂，而其种类 繁杂，存在的问题是如何降低其剌激作用以及长
级，这次她有了冠冕堂皇的理由，所以木子便没有那么害羞了。书很容易借到了
期使用是否影响上皮完整性。用微粒代替渗透促 进剂也许是很有前景的口服给药方法。目前，在 克服渗透障和酶障方面虽取得了一些成绩，但尚 无突破性进展。另外，多肽的肝清除问题应该受 到重视，弄清肝清除机制、结构与清除之间的关 系将有助于实现多肽口服给药的梦想。
随着生物技术的发展，多肽作为药物在临床 上的应用越来越广泛，相应的制剂学研究也日益 受到重视。与传统的小分子有机药物相比，多肽 具有稳定性差，本文从稳定性、缓释系统、非注 射途径给药三方面对多肽类药物制剂的研究概 况进行介绍。1 多肽的稳定性研究 1.1 引起多肽 不稳定的原因
在注射液中加入高分子聚合物，提高粘度、 延缓药物扩散速度；将多肽包裹在脂质体中，使 多肽从脂质体中缓慢释放出来；将多肽包裹在固
鼻腔部位存在丰富的毛细血管和淋巴管，鼻
级，这次她有了冠冕堂皇的理由，所以木子便没有那么害羞了。书很容易借到了
腔上皮与血管壁紧密相连，上皮细胞间间隙较 大，具有较高的渗透性，能避免肝脏的首过效应， 鼻腔部位蛋白酶含量也比胃肠中少。低分子量的 药物极易被吸收进入血液循环。对分子量较大的 多肽，如降钙素、胰岛素、G-CSF、EPO 等，在合 适的吸收促进剂帮助下，也可被吸收，但生物利 用度较低。鼻腔给药的方式有滴鼻给药发和喷雾 给药法，采用后一方 *** 及美国上市，尽管其绝对生物利用度不足 1%。 1990 年在美国上市的 Nafarelin 鼻腔喷雾剂，其
多肽与蛋白质生物学及其在疾病治疗中的应用研究
多肽与蛋白质生物学及其在疾病治疗中的应用研究多肽和蛋白质是生物分子中非常重要的基本单元，在生物体中起着十分重要的作用。
它们不仅可以作为酶、激素、抗体、运输蛋白、结构蛋白和信号传导等生物学功能分子，同时还是新型药物发现和疾病治疗领域的重要素材。
一、多肽和蛋白质的生物学功能1.1 多肽在生物体中的作用多肽是一种化学结构简单的生物大分子，由2-100个氨基酸残基组成，常见的多肽包括肽激素、荷尔蒙和神经递质等。
它们是生物体中的功能化分子，负责着多种生理和代谢功能的调节和介导。
例如，生长激素释放激素（GHRH）和生长激素释放抑制激素（GHIH）是调节人体生长激素分泌的两个重要多肽激素。
神经递质多肽类包括内啡肽、降钙素、胃泌素等，用来传递神经元之间的信号。
此外，催产素也是一种重要多肽激素，它负责着调节感情和分泌乳汁等功能。
1.2 蛋白质在生物体中的作用蛋白质是由20种不同的氨基酸经过peptide bond组成的生物大分子，是组成生物体干细胞、菌体、毒素等的基本构成单元。
蛋白质具有多种复杂的结构以及多种生物学功能，如酶催化反应、锁定分子、传递物质等。
同时也是生命系统中正常结构和功能的基本驱动力，保证细胞、器官和生物体水平的顺利开展。
蛋白质也是属于细胞的主要氮源，在机体代谢中扮演着重要的角色。
例如，胰岛素是由两个多肽插座组成的蛋白质，它是调节人体血糖的重要激素，当人体血糖水平升高时，胰岛素就会分泌到血液中，使得细胞吸收更多的葡萄糖。
此外，人体细胞的骨架是由一种叫肌动蛋白的蛋白质构成的，这种蛋白质不止在细胞内起着支撑和变形的作用，还参与了肌肉收缩和细胞运动等活动。
二、多肽和蛋白质在疾病治疗中的应用2.1 多肽在疾病治疗中的应用多肽在药物开发和治疗疾病方面具有独特的优势，主要表现在以下几个方面：（1）选择性高、生物利用度高：多肽通常具有高度的选择性，能够有效地选择与疾病相关的特定靶点，从而减少药物的副作用。
由于多肽是氨基酸残基组成的生物大分子，通常能够被人体很好地吸收，并且不会被肝酶和肠道酶代谢降解。
蛋白及多肽类药物长效化制剂学技术研究进展
Journal of China Pharmaceutical University2020，51（4）：433-440学报蛋白及多肽类药物长效化制剂学技术研究进展丁源1，陈新2，涂家生1*，孙春萌1（1中国药科大学药用辅料及仿创药物研发评价中心，南京210009；2国家药品监督管理局药品审评中心，北京100022）摘要蛋白及多肽类药物近年来越来越多地应用到疾病的预防、诊断和治疗之中，然而，蛋白及多肽类药物通常需要注射给药且缺乏长效剂型，给需要长期用药的慢性病患者带来困扰。
本文综述了通过制剂学手段对蛋白及多肽类药物进行长效化改造的策略，包括缓释注射剂、植入剂、口服制剂以及经皮给药系统，并总结其缓释机制、研究进展和优缺点，以期为此类药物的剂型改良提供研究思路及理论参考。
关键词蛋白及多肽类药物；长效化；缓控释；剂型改良；进展中图分类号R944文献标志码A文章编号1000-5048（2020）04-0433-08doi：10.11665/j.issn.1000-5048.20200407引用本文丁源，陈新，涂家生，等.蛋白及多肽类药物长效化制剂学技术研究进展［J］.中国药科大学学报，2020，51（4）：433–440.Cite this article as：DING Yuan，CHEN Xin，TU Jiasheng，et al.Progress in technology of long-acting preparations of protein and peptide drugs［J］.J China Pharm Univ，2020，51（4）：433–440.Progress in technology of long-acting preparations of protein and peptide drugsDING Yuan1,CHEN Xin2,TU Jiasheng1*,SUN Chunmeng11Center for Research,Development and Evaluation for Pharmaceutical Excipients and Generic Drugs,China Pharmaceutical University,Nanjing210009;2Center for Drug Evaluation,National Medical Products Administration,Beijing100022,China Abstract As one of the most important biological drugs,protein and peptide drugs have been increasingly used in the prevention,diagnosis and treatment of diseases in recent years.However,most of them need to be injected and lack of long-acting formulations,which brings many troubles to patients suffering from chronic diseases.In this review,we summarized the strategies for engineering long-acting formulations for proteins and peptides via preparation means,including extended-release injection,implant,oral preparations and transdermal drug deliv⁃ery systems,and analyzed their release mechanisms,research advances,advantages and shortcomings,thereby providing potential approaches for promoting the formulation improvement of these drugs.Key words protein and peptide drugs;long-acting performance;extended-and controlled-release;formulation improvement;advancesThis study was supported by the National Natural Science Foundation of China(No.81972894,No.81673364),the Chinese Pharma⁃copoeia Commission"Reform of the Review and Approval System for Drugs and Medical Devices"Project(No.ZG2017-5-03)and the National Science and Technology Major Project for Drug Innovation(No.2017ZX0910*******)蛋白及多肽类药物通常具有特定的三维结构和作用位点，从而能够在体内发挥特异性的治疗作用，与传统药物相比有更好的临床有效性和安全性。
多肽、蛋白质类药物缓释剂型的研究进展-天烽
多肽、蛋白质类药物缓释剂型的研究进展作者：陈庆华瞿…文章来源：Internet 点击数：3201 更新时间：2004-7-13 随着生物技术的高速发展，多肽、蛋白质类药物不断涌现。
目前已有35种重要治疗药物上市，生物技术与生物制药企业的发展也日益全球化。
生物技术药物研究的重点是应用DNA重组技术开发可应用于临床的多肽、蛋白、酶、激素、疫苗、细胞生长因子及单克隆抗体等。
据Parexl＇s Pharmaceutical R&D Statistical Source Book报道，目前已有723种生物技术药物正在接受FDA审评(包括Ⅰ～Ⅲ期临床及FDA评估)，700种药物处于早期研究阶段(研究与临床前)，还有200种以上药物已进入最后批准阶段(Ⅲ期临床与FDA评估)［1］。
生物技术药物的基本剂型是冻干剂。
常规制剂尽管其疗效早为临床所证实，但由于半衰期短，需要长期频繁注射给药，从患者的心理与经济负担角度看，这些都是难以接受的问题。
为此，各国学者主要从两方面着手研究开发方便合理的给药途径和新制剂：①埋植剂和缓释注射剂。
②非注射剂型，如呼吸道吸入、直肠给药、鼻腔、口服和透皮给药等［2］。
缓释生物技术药物的注射制剂，是很有应用前景的新剂型，有一些品种如能缓释1至3个月的黄体生成素释放激素(LHRH)类似物微球注射剂已经上市［3］，本文着重介绍这类制剂。
1多肽、蛋白质药物缓释制剂的主要类型多肽、蛋白质药物缓释制剂的研究与开发，从发展过程及剂型看，主要分埋植剂和微球注射剂两类。
1.1埋植剂(implant)1.1.1细棒型埋植剂［4］埋植剂外形为一空心微型细棒，一头封闭，另一头开口，棒材为聚四氟乙烯等非生物降解聚合物。
腔内灌入药物与硅胶(silastic,聚二甲基硅氧烷)混合物。
埋植剂埋入人体皮下，药物通过硅胶基质开口处缓慢释放。
美国内科医生手册(PDR)上收载了商品名为Norplant?的埋植剂，药物为左旋-18乙基炔诺酮，用于计划生育。
多肽和蛋白质药物口服吸收机制及策略的研究进展
在研究方法上，多肽和蛋白质药物口服吸收机制及策略的分析主要依赖于体 外实验、体内实验和数学模型等手段。体外实验包括对药物理化性质的分析、药 物在模拟胃肠道环境中的稳定性评估等；体内实验包括药代动力学分析、药物分 布和排泄等；数学模型则可以对药物吸收过程中的各种因素进行量化分析，有助 于深入理解吸收机制。
（1）调节细胞功能：多肽类药物可以调节细胞生长、分化、凋亡等过程， 从而达到治疗疾病的目的。
（2）抑制酶活性：一些多肽类药物可以抑制特定酶的活性，从而降低疾病 的发生和发展。
（3）调节免疫反应：多肽类药物可以调节免疫反应，包括细胞免疫和体液 免疫，从而达到治疗免疫相关疾病的目的。
3、多肽类药物的临床应用
在吸收机制分析方面，研究者们已明确了多种吸收途径，如淋巴途径、细胞 旁路途径和跨细胞途径等。这些途径在药物的吸收速度和程度上有着不同的影响。 例如，淋巴途径可以提高药物的生物利用度，而细胞旁路途径则可以迅速地将药 物分布到组织中。对于跨细胞途径，研究者们正在深入探讨其具体机制，以便为 药物设计和优化提供更多指导。
为确保口服蛋白多肽类药物制剂的稳定性，需在制剂制备过程中建立严格的 质量控制体系。一方面，要原料药的选取，保证原料药的质量和稳定性；另一方 面，要采用合适的制剂工艺和稳定剂，以延缓药物在储存和使用过程中的降解。 同时，应重视杂质的排除，防止其对药物疗效和安全性的影响。
临床试验是评价口服蛋白多肽类药物制剂疗效和安全性的关键环节。应遵循 国际通用的GCP（药物临床试验质量管理规范）原则，设立合理的试验方案，明 确评价标准，并采用适当的统计学方法进行分析。在试验过程中，要确保受试者 的权益和安全，同时密切不良反应的发生情况，以便对药物进行全面评估。
多肽类药物可根据其来源、功能和结构进行分类。根据来源，多肽类药物可 分为天然多肽、合成多肽和重组多肽。根据功能，多肽类药物可分为细胞因子抑 制剂、神经递质抑制剂、酶抑制剂等。根据结构，多肽类药物可分为环状多肽、 线状多肽和嵌合多肽。
蛋白多肽类药物和单抗药物免疫原性评价方法及研究进展
DOI: 10.3969/j.issn.1673-713X.2021.03.009·综述·蛋白多肽类药物和单抗药物免疫原性评价方法及研究进展王慧敏，闻镍，王晓霞，刘丽，刘会芳免疫原性是指药物刺激机体产生特异性抗体或致敏淋巴细胞的性质[1]。
许多生物药物在体内都具有免疫原性，对动物或人给予蛋白多肽类药物或单克隆抗体（简称单抗）药物后可能会引起机体产生抗药物抗体（anti-drug antibody，ADA）。
ADA 会对药物暴露、药物代谢动力学特征、药效、药物毒性作用等造成影响，主要包括：ADA 与药物结合，可能增加或减少药物的清除、影响血浆半衰期和组织分布、改变药物的暴露水平和药代动力学特征；ADA 降低药物暴露水平可能使非临床毒理研究中药物毒性作用被部分掩盖，影响对药物毒性作用的评价及对临床研究中起始剂量的评估；中和抗体（neutralizing antibody，NAb）会中和药物的活性，降低药物的药效作用；ADA 与药物及内源性同系蛋白结合后，可能会导致该蛋白缺陷综合征，引起相应毒性作用；对药物的免疫应答可能会导致过敏反应、自身免疫等，ADA-药物免疫复合物沉积可能引起免疫病理变化和相关不良反应。
因此，在非临床药代动力学、药理和毒理研究中评价免疫原性有助于对研究结果作出更加合理的解释，是生物药申报临床试验的重要内容。
同样，免疫原性评价也是蛋白多肽类药物和单抗药物临床研究中重要的评价项目，是监管部门关注的重要内容。
在生物类似药物研发中，也是进行相似性比对的主要指标之一。
EMA、FDA、NMPA 相关技术指导原则中都要求检测此类药物的免疫原性，检测的要求越来越严。
蛋白多肽类和单抗药物免疫原性评价主要包括判定ADA 的存在与否、ADA 水平（抗体滴度）、是否具有中和能力、抗体产生比例和发展变化情况等。
有多种方法和技术可用于ADA 检测。
蛋白多肽类和单抗药物由于给药剂量大、半衰期长，循环中的高浓度药物给免疫原性的评估带来了很大挑战。
微生物发酵生产蛋白质与多肽的研究进展
微生物发酵生产蛋白质与多肽的研究进展摘要:微生物发酵、基因工程等相关技术的发展，激发了科研机构和个人对蛋白质和多肽的研究。
微生物发酵工艺在生产取得惊人的效益。
本文对近年来微生物发酵生产蛋白质和多肽，原料资源的开发与应用、生产技术和微生态制剂等产品研究成果及发展进行总结与分析。
关键词：微生物、发酵、多肽、蛋白质前景：随着技术的发展和社会需求的增长,近代生物工业已由糖分解生产简单化合物转入复合化合物的生物合成阶段.近代人生物工业发展规模的日益扩大,面临自然资源的匮乏问题,迫切需要开辟原料新资源,利用纤维、石油甚至空气等资源代粮发酵生产各种产品取得了成功。
这一研究进展改变了发酵工艺对原料依赖。
而且，微生物发酵技术生产的啤酒、酱油、酒精、青霉素、蛋白酶、干扰素、白介素、单细胞蛋白等产品已经深入到国民经济各个部门。
随着对纤维素水解研究的深入，人们发现取之不尽的纤维素资源代替粮食发酵生产各种产品和能源物质取得了成功。
研究表明，有些细菌可以固定大气中的氮、碳、空气来生产来生产蛋白质。
这些研究对于开辟人类未来粮食新资源有重要意义。
可以说，，微生物发酵技术有着广阔的发展前景，是具有生命力的既古老而又年轻的工艺。
1 微生物发酵生产多肽及蛋白质的获取微生物发酵生产多肽及蛋白质是利用微生物的生化代谢反应将植物体或动物组织中的大分子蛋白转化成小分子蛋白活性肽或小分子蛋白质，并通过微生物的代谢和发酵条件生产各种氨基酸排序和分子质量大小不同的生物活性肽及蛋白质。
2 微生物发酵生产多肽及蛋白质的应用多肽现已广泛应用于医药、化妆品、食品等行业。
2.1 微生物发酵生产蛋白质的应用通过发酵可获得大量的微生物菌体──单细胞蛋白。
单细胞蛋白食品具有高蛋白、低脂肪等优点。
功能肽除了具有一般蛋白质的营养作用外，对人体还具有非常重要的不可替代的调节作用，这种作用几乎涉及到人体的所有生理活动。
研究发现，一些调节人体生理机能肽的缺乏，会导致人体机能的转变。
多肽、蛋白质类药物缓释剂型的研究进展天烽
一定长度的条状物，单剂量3.6，灭菌后直接密封于一次性注射器内待用。该制剂可直接注射于皮下或肌内，基质在体内可逐渐降解，彻底改 变了以往埋植剂必须经手术途径植入或取出的局面［4］。
但可降解埋植剂也有自身缺陷：酸性降解产物(乳酸、羟乙酸)在埋植剂内部逐渐蓄积，多肽、蛋白质的稳定性可能会受影响，故近来研究
重点转向注射微球。
1.2微球注射剂
1.2.1多肽微球注射剂 采用生物可降解聚合物，特别是为骨架材料，包裹多肽、蛋白质药物制成可注射微球剂，使在体内达到缓释目的，是
近10多年来各国学者大力研究的新领域。在诸多多肽缓释注射剂中，类似物微球是研究最为成功的品种。为10个氨基酸组成的小分子多肽，
性器官萎缩，临床用于治疗一些激素依赖性疾病，如前列腺癌、子宫肌瘤、乳腺癌、子宫内膜异位及青春期性早熟等［6～7］。
曲普瑞林()是类似物之一，其微球由法国公司开发，1986年上市，可缓释1个月，是第一个多肽微球产品。
亮丙瑞林()是类似物，生物活性为的15倍。其缓释1个月的微球注射剂由日本武田化学制药公司开发，于1989年进入美国市场，随后有
生物技术药物的基本剂型是冻干剂。 常规制剂尽管其疗效早为临床所证实，但由于半衰期短，需要长期频繁注射给药， 从患者的心理与经 济负担角度看， 这些都是难以接受的问题。 为此，各国学者主要从两方面着手研究开发方便合理的给药途径和新制剂： ①埋植剂和缓释注射剂。②非注射剂型，如呼吸道吸入、直肠给药、鼻腔、口服和透皮给药等［2］。缓释生物技术药物的注射制剂，是很有应用前景的新剂型，有一
，75∶25
144
微球3武田(1996年 向欧美提出 新药申请)曲普瑞林
蛋白多肽类药物肺部给药系统的研究进展
生物活性多肽蛋白质类药物大多为内源性物质，药理 作用强，不良反应小，很少引起过敏反应。但与传统的小分 子有机药物相比，它们在常温下稳定性差、体内半衰期短、 不易透过生物膜、脂溶性差、１３服生物利用度低。临床主要 剂型是注射溶液剂和冻干粉针，且重复注射给药给患者带 来了痛苦和不便。因此为克服注射剂频繁给药的局限性， 正在研究适宜给药途径的非注射传输系统…。尽管目前 此类药物的非注射途径研究取得了一定进展，但口服、鼻 腔、透皮、眼内和直肠给药等并不适合大多数的蛋白和多肽 类药物。 肺部给药系统（ｐｕｍｏｎａｒｙ
［４］
ｈａｌａｔｉｏｎ［Ｊ］。ＡｄｖＤｒｕｇＤｄ／ｖＲｅｖ，１９９７，２６（１）：３一ｔ５。 ［２］Ｈｕｓｓａｉｎ Ａ。Ｙａｎｇ Ｔ，Ｚａｇｈｌｏｕｌ ＡＡ，ａｔ ａ１．Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ
ｏｆ
ｉｎｓｕｌｉｎ
ｍｅｄｉａｔｅｄ ｂｙ ｔｅｔｎｕｌｅｃｙｌ—－ｈ・－ｍａｈｏｓｉｄｅ ａｎｄ ｄｉｍａｔｈｙｌ－－
和加入ｈ１３＋的猪胰岛素，研究表明镧系粒子（Ｌｍ３＋）能够促 进猪胰岛素的肺部吸收油】。Ｌｎ３＋与膜脂和膜蛋白相互作 用，诱导膜脂与膜蛋白发生一系列变化，包括膜蛋白构象改 变，膜脂多相共存和增加膜脂与膜蛋白的相互作用；进而细 胞膜主要结构改变，形成微孔，细胞膜的通透性增强。 ＥＤＴＡ、水杨酸和聚乙二醇也可以作为药物通过肺泡上 皮细胞的渗透促进剂。ＥＤＴＡ和水杨酸与细胞膜钙离子相 互作用，降低细胞间连接紧密度，提高细胞间通透性，促进 药物经细胞间旁路扩散。但是这类试剂对促进胰岛素的肺 部吸收无效，同样ＥＤＴＡ对促进鲑鱼降钙素肺部吸收也无 明显效果一１。 Ｓｕａｒｅｚ【Ｉ训等研究表明低分子量的氨基酸能促进胰岛素 的肺部吸收，并且在长期肺部给药试验中未见明显的毒副 作用。乙醇对比格犬肺部吸收亮丙瑞林醋酸盐具有促进作 用，但长期使用加有乙醇的亮丙瑞林醋酸盐会引起肺部发 生轻微的炎症反应，从而降低生物利用度。
多肽药物的设计与应用研究进展
多肽药物的设计与应用研究进展引言：多肽药物是指由2-100个氨基酸残基组成的生物活性分子，由于其天然生物活性、高效性、选择性和较低的毒副作用，成为治疗多种疾病的潜在候选药物。
多肽药物的设计与应用一直是生物医药领域的重要研究方向之一。
本文将从多肽药物的设计理念、合成方法、药物传递和应用领域四个方面，对多肽药物的研究进展进行综述。
一、多肽药物的设计理念1. 两亲性策略多肽药物的设计理念之一是两亲性策略，该策略利用多肽分子具有的疏水和亲水性质，通过合理设计和调整氨基酸残基的物理化学性质，来增强多肽药物的稳定性和生物可用性。
2. 三级结构策略另一个重要的多肽药物设计理念是通过合理安排氨基酸残基之间的键合关系，使多肽分子能够形成稳定的三级结构，以增加其生物活性和选择性。
例如，螺旋结构和折叠结构是常见的多肽药物的稳定结构，通过引入特定的氨基酸残基和修饰基团，可以有效地促进多肽分子的折叠和稳定。
二、多肽药物的合成方法1. 固相合成法固相合成是最常用的多肽药物合成方法之一。
该方法是在固相支持基质上逐步合成多肽分子，通过反复的耦合、切割和修饰步骤来构建多肽链。
固相合成法具有高效、快速和可调性的优势，广泛应用于多肽药物的制备。
2. 液相合成法液相合成是一种传统的多肽合成方法，通过溶液中的反应进行多肽链的逐步合成。
该方法具有反应条件温和、准确控制合成步骤和方便修饰的优势，但其合成效率较低，且适用于较短的多肽链合成。
三、多肽药物的药物传递1. 穿膜肽穿膜肽是一类具有穿膜功能的多肽，可辅助多肽药物跨过细胞膜，提高其生物可用性。
常见的穿膜肽有TAT肽、Antp肽等。
穿膜肽可以通过激活细胞内的穿透途径，将多肽药物引入靶细胞内，从而提高多肽药物的传递效率。
2. 载体系统载体系统是非常重要的药物传递策略之一。
通过将多肽药物包装在合适的载体中，如脂质体、纳米颗粒等，可以提高多肽药物的稳定性和生物活性，实现靶向释放和长时间作用。
四、多肽药物的应用领域1. 肿瘤治疗多肽药物在肿瘤治疗中具有广泛应用的潜力。
多肽药物研究进展
随着在 现代技术及其 它方面不断取得 进展 ，多肽 药物将具有更加广 阔的前景 。在 新一代受体靶向 药物研究 中，多肽更被
作 为一种有效的药物载体 ， 通过细胞表面受体将 药物传递到特定细胞 ，达到提 高特异性 ，减 少副作 用的 目的。
关 键 词 多肽 Ｇ Ｐ Ｃ Ｒ 家族 受体 文章编号 ： １ ０ ０ ６ — １ ５ ３ ３ （ ２ ０ １ ４ ） ０ ５ — ０ ０ ５ ５ — ０ ６ 中图 分 类 号 ： Ｒ ９ ７ 文献 标 识 码 ： Ｃ
ｓ ｙ ｎ ｔ ｈ ｅ ｔ ｉ ｃ ａ ｎ ｄ ｌ ｏ ｎ ｇ — ａ ｃ ｔ ｉ ｎ ｇ ｐ ｅ ｐ ｔ ｉ ｄ ｅ ｓ ａ ｎ ｄ ｍａ ｉ ｎ ｌ ｙ ｔ ａ ｒ ｇ ｅ ｔ Ｇ ｐ ｒ ｏ ｔ ｅ ｉ ｎ — ｃ ｏ ｕ ｐ ｌ ｅ ｄ ｒ ｅ ｃ ｅ ｐ ｔ ｏ ｒ ｓ （ ＧＰ Ｃ Ｒｓ ） ． Ｔ ｈ ｅ ｓ ｅ ｐ ｅ ｐ ｔ ｉ ｄ ｅ ｄ ｒ ｕ ｇ ｓ ａ ｒ ｅ ｍａ ｉ ｎ ｌ ｙ
蛋白质与多肽类药物探讨
蛋白质与多肽类药物探讨摘要：在蛋白质、多肽类的制药和应用中，如何提高其稳定性和吸收率是一个重要的问题。
本文通过蛋白质、多肽类药物的稳定性、给药方式进行分析，对如何提高该类药物的稳定性，促进药物吸收进行了研究。
关键词：药物；制药；蛋白质；多肽引言当前蛋白质、多肽类药物在临床上被广泛的应用，蛋白质类药物如胰岛素、干扰素等，多肽类药物有多肽疫苗、抗菌肽等。
该类药物具有效果显著、副作用低的特点。
但由于该类药物多为大分子物质，因此在保持稳定性和吸收上存在着一定的困难，导致药效难以达到理想的水平。
本文从蛋白质、多肽类药物的稳定性、给药方式进行研究，对如何提高该类药物的稳定性，促进药物吸收进行了研究。
1.蛋白、多肽类的稳定性对于蛋白质、多肽类药物来说，其在稳定性上与其他小分子药物存在着一定的差异。
蛋白、多肽类药物的稳定性不仅取决于一级结构，还受到其空间构型和构象，即高级结构的影响。
该类药物一级结构的稳定性决定了其化学稳定性，主要体现在天然蛋白质、多肽类药物的氨基酸残基容易发生各种反应而被修饰变化；高级结构则决定了其物理稳定性，主要体现在当蛋白质、多肽二级结构的氢键以及三、四级结构的次级键发生变化而导致其三维构象发生改变，进而导致药物变性，使其药物效果发生改变。
通常情况下，蛋白质、多肽类药物具有一定的抵抗外界因素导致其展开变性的能力，即热力学稳定性，一般使用其展开变性后与天然结构下的吉布斯能差进行表示，能差越高表示其越稳定。
蛋白质、多肽类药物抵抗非自然条件导致的不可逆结构变化的能力则被称为动力学稳定性或长期稳定性，其主要是指蛋白质展开速度，一般以半衰期来表示，半衰期越长则表示其越稳定。
2.蛋白、多肽类药物给药系统及障碍在蛋白质、多肽类药物的使用上，给药途径的选择对于药物的吸收情况有着非常大的影响。
（1）蛋白质类药物如果口服给药则会被胃酸或其他消化酶破坏，导致其失去活性，因此口服给药通常仅适用于缤纷多肽类药物。
（2）黏膜给药通常会选择人体的鼻腔黏膜或者口腔黏膜，这些部位的血管分布较多，黏膜通透性较好，且很少受到消化液、消化酶的影响，因此药物吸收率较高，其中鼻腔黏膜是最好的黏膜给药途径。
蛋白质多肽类药物非注射制剂研究现状
蛋白质多肽类药物非注射制剂研究现状刘 敏,黄绳武(浙江中医药大学,浙江杭州310053) 摘 要:由于大分子物质具有相对分子质量大、不易透过细胞膜、易在体内酶解、降解代谢途径多样等特点,其临床应用的主要剂型为注射用溶液剂和冻干粉针剂。
因而,通过制剂学方法来改变蛋白质多肽类药物的给药形式已成为现代药剂学的研究热点。
此文就蛋白质多肽类药物非注射制剂的研究现状进行综述性介绍。
关键词:蛋白质;多肽;药物传递系统 中图分类号:R943 文献标识码:A 文章编号:100521678(2007)022*******Current research status on the non 2p arenteral prep arations of protein and peptide drugsLI U Min ,H UANG Sheng 2wu(Zhejiang Univer sity o f TEM ,Zhejiang 310053,China )收稿日期:2006204221;修回日期:2006206226作者简介:刘敏(19832),女,浙江丽水人,硕士,从事药物新剂型与新制剂的研究开发。
蛋白质多肽类药物相对于一般的西药来说稳定性较差,其稳定性易受温度、pH 值等的影响,在体内易降解,半衰期短。
这些特殊性使得该类药物的主要临床应用剂型为注射剂,但是注射剂,尤其是对于胰岛素等需频繁给药的药物来说,不仅患者的依从性差,并且副作用也大。
因此,相对于注射制剂,蛋白质多肽类药物的口服、经呼吸道以及经皮肤或黏膜给药制剂更具优越性。
目前,该类药物非注射制剂的开发已成为研究热点[1]。
本文介绍了国内外蛋白质多肽类药物非注射制剂的研究现状。
1 口服给药途径胃肠道对蛋白质多肽类药物的低吸收及其中的酶对药物的降解是口服给药面临的两个最大障碍。
因此,寻找合适的吸收位点,避免胃肠道的酶降解作用以及肝脏的首过效应是解决问题的关键。
多肽药物的研究进展
多肽药物的研究进展一、本文概述随着生物技术的飞速发展，多肽药物已成为药物研发领域的重要分支。
多肽是由氨基酸通过肽键连接而成的一类化合物，具有广泛的生物活性，能够参与和调控众多生理和病理过程。
多肽药物的研究与应用，对于创新药物开发、提高疾病治疗效果、降低药物副作用等方面具有重要意义。
本文旨在综述多肽药物的研究进展，包括多肽药物的发现与设计、多肽药物的合成与修饰、多肽药物的生物学活性及其在临床应用中的潜力等方面，以期为多肽药物的未来发展提供有益的参考和启示。
本文将首先回顾多肽药物的发展历程，阐述多肽药物在医药领域的重要地位。
接着，将重点介绍多肽药物的发现与设计策略，包括基于结构的药物设计、基于序列的药物设计以及基于生物信息学的药物设计等。
在此基础上，本文将详细讨论多肽药物的合成与修饰方法，包括固相肽合成、液相肽合成、化学修饰以及生物修饰等。
还将对多肽药物的生物学活性进行深入研究，包括多肽药物与受体的相互作用、多肽药物的药效学以及多肽药物的药代动力学等。
本文将展望多肽药物在临床应用中的前景，探讨多肽药物在肿瘤、感染、免疫性疾病等领域的治疗潜力。
通过本文的综述，旨在为读者提供一个全面而深入的多肽药物研究进展概览，为推动多肽药物领域的发展提供有益的借鉴和指导。
二、多肽药物的设计与开发多肽药物作为一类具有广阔应用前景的生物活性物质，其设计与开发一直是药物研发领域的研究热点。
随着生物技术的快速发展，多肽药物的设计与开发已经取得了显著进展。
在设计方面，研究者们利用计算机辅助药物设计（CADD）和基因工程技术，针对特定疾病靶点设计出具有高效、低毒、高特异性的多肽药物。
CADD技术可以通过模拟药物与生物大分子的相互作用，预测多肽药物的生物活性，从而指导多肽序列的优化和改造。
基因工程技术则可以通过基因重组和表达，获得大量具有特定生物活性的多肽药物。
在开发方面，多肽药物的研发过程包括多肽的筛选、优化、合成和临床前研究等阶段。
多肽类药物研究进展
多肽类药物研究进展多肽类药物是指由氨基酸残基按照特定的结构、顺序和连接方式形成的蛋白质片段或类似物质，具有广泛的生物活性和良好的选择性，是当前最前沿的新药研究领域。
本文将就该领域近年来的研究进展进行探讨，包括多肽类药物的研发、应用、优点、缺点及未来发展趋势等方面。
一、多肽类药物的研发现状随着现代分子生物学技术的飞速发展，多肽类药物的研发技术也日渐成熟。
首先，多肽类药物的研发借鉴了自然界中丰富的多肽资源，如毒蛇毒液、昆虫毒素、革兰氏阳性杆菌外毒素等，通过分离、纯化和改造这些多肽分子，获得了大量新型多肽类药物。
此外，创新性的技术手段也为多肽类药物的研发提供了新的途径，例如基于多肽类药物相互作用机制的计算机辅助药物设计、多肽柔性分子模拟仿真及高通量药物筛选等，为多肽类药物的快速、高效开发提供了有力支持。
二、多肽类药物的应用前景多肽类药物作为一种全新的生物制剂，具有不少优越之处，可用于治疗多种疾病并且效果显著：1.抗炎、抗肿瘤、抗病毒、抗感染等方面：多肽类药物能够调节免疫系统，增强人体抵抗力、抑制病原体生长和繁殖、阻止肿瘤细胞的增殖，有望成为有效治疗疾病的新药。
2.心血管疾病、神经系统疾病、代谢性疾病、骨科疾病等方面：多肽类药物还可作为创伤后的治疗药物，具有调节心跳、改变体内物质代谢过程、促进修复骨折等功能。
三、多肽类药物的优点和缺点多肽类药物相较于其他类药物有着一定的优点和缺点，主要体现在以下几个方面：1. 优点1）选择性强：多肽类药物具有相较于其他制剂更为精确的靶向作用，对人体其他组织有较小干扰引起的不良反应少。
2）结构独特，活性更高：多肽类药物因其结构独特，更容易与特定的靶标蛋白结合并发挥生物效应。
3）易调整，适宜定制：多肽类药物的分子结构简单，易于修饰，可以根据需求进行分子结构调整，定制出更为适合临床应用的治疗方案。
2. 缺点1）药效持续时间短：多肽类药物在人体内降解速度较快，药效持续时间短，需要多次给药或采用其他方式延长药效。
多肽类药物研究进展
福建分析测试 Ｆｕｊｉａｎ Ａｎａｌｙｓｉｓ＆Ｔｅｓｔｉｎｇ
多肽 类药 物研 究进展
齐烨 迪 ， 苏 慧 ， 陈 莉 ，赖 昕 ，余 丽 双
蛋白质 多肽类药物新剂型与新技术发展动态
结论：
本次演示对蛋白质、多肽类药物新剂型与新技术的研究进展进行了综述。在 药物分子设计方面，CADD技术的应用已经取得了重要进展；在制备工艺方面，基 因工程、细胞工程和蛋白质工程技术的发展提高了蛋白质、多肽类药物的产量和 纯度；在质量控制方面，
蛋白质组学、生物信息学和免疫学等技术的应用为保障药物的质量和安全性 提供了有力支持。然而，目前仍然存在一些问题需要解决，如新药研发周期长、 成本高以及质量控制方面的不足等。未来的研究方向应该包括进一步优化药物分 子设计方法，提高制备工艺的效率和稳定性，以及机技术的不断发展，计算机辅助药物设计 （CADD）已经成为新药研发的重要手段。利用CADD技术，可以预测和评估药物与 靶点之间的相互作用，从而提高药物的疗效和降低副作用。例如，通过结构生物 学和计算生物学技术，成功设计出一种新型抗肿瘤蛋白质药物，具有良好的肿瘤 抑制作用和较低的副作用。
1、新技术的应用：纳米技术、生物技术、微封装技术等在药物制剂中的应 用研究。
2、新剂型的探索：脂质体、微球、纳米粒等新型药物载体的制备及应用研 究。
3、药物释放机制的研究：研究药物在体内的释放机制，提高药物的疗效和 降低不良反应。
4、制剂工艺的研究：研究新的制剂工艺，提高制剂的质量和生产效率。
5、制剂质量控制的研究：建立有效的质量控制体系，保证制剂的质量和稳 定性。
3、生物降解材料
生物降解材料是一种能够在体内降解吸收的新型材料，可以用于药物的载体 和赋形剂，提高药物的疗效和降低不良反应。生物降解材料的制备方法包括化学 合成法、天然提取法、微生物发酵法等，制备出的生物降解材料可以根据需要进 一步修饰和功能化，以实现药物的定向输送和控制药物的释放。生物降解材料在 药物制剂领域的应用主要包括药物的生物降解载体、药物的生物降解涂层等。
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聚乙二醇 ( PEG ) 分子中一个或多个分子与 蛋白质或肽发生化学结合 → 长循环
CH-CH-CH-CH-CH-CH-CH-CH-CH-CH | | | | | | | | | | OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH
Mixed α/β
聚乙二醇 ( PEG ) 分子中一个或多个分子与蛋白质或肽发生化学结合 → 长循环
脑垂体激素
催产素
• Blood products (Factor X, Factor VIII , gamma globulin, serum albumin)
友病
凝血因子, 基因疗治血
• Recombinant therapeutic proteins 重组治疗蛋白质 (herceptin , humulin , alferon , etc.)
人类基因组计划 ( Human Genome Project )
• 1990.10 ---- 2003.3
• 美国, 英国, 法国, 德国, 中国, 日本
• 完成人类基因组 DNA 的 30 亿个碱基对 ( bases) 的测序
• 中国承担 1% 人类基因测序任务 (“中国卷”) • 人类第一次在分子水平上全面地认识自我
The Problem with Protein / Peptide ( 2 ) (in vivo - in the body)
• Elimination 消 除 by B and T cells • Proteolysis 蛋 白 质 水 介 by endo/exo peptidases 0 kD ) filtered out by the kidneys 肾 very quickly • Unwanted allergic reactions 过 敏 反 应 may develop (even toxicity)
Gene Delivery ?
为什么基因载体对基因传递是重要的 ?
DNA itself cannot diffuse 扩 散 through cell membrane
because of its negative charge 负 电 荷
cell membrane also has negative charge
Helix α 螺旋型血红蛋白
Classes of Protein / Polypeptide Pharmacueticals
蛋 白 质/多 肽 类 药 物 分 类
• Vaccines 疫苗 (peptides, parts of proteins, killed bacteria, etc.) • Polypeptides 多肽 (oxytocin , pitocin )
反义寡核酸药物 将被迅速地研究开发
FDA 已 批 准 > 417 个 protein / peptide 药 物 / 疫 苗
干扰素 Interferon 白细胞介素 Interleukin-2 生长因子 KGF 集落刺激因子 GM-CSF 凝血因子 BeneFIX 重组胰岛素 Humulin
重组人生长激素 rhFSH
单克隆抗体 重组胰岛素 干扰素
Vaccines 疫苗
• Diptheria
白喉杆菌
(Corynebacterium diphtheriae) - diptheria toxin
• Tetanus (Clostridium
破伤风
tetani) - tetanus toxin
• Whooping cough
治疗 缓和期, 复发期 重组胰岛素 重组胰岛素 干扰素
) )
组织多肽抗原
凝血因子IX,血友病B型
• • • •
, 干扰素, 多发性硬化症
Regranex (PDGF, Novoseven (F VIIa Epogen Intron-A( ) • Neupogen • Pulmozyme • Infergen
• Very large and unstable molecules 分 子 大 , 不 稳 定 • Easily destroyed 破 坏 /eliminated 消 除 by the body • Easily destroyed 破 坏 by relatively mild storage conditions 不 严 格 的 储 藏 条 件 • Hard to obtain in large quantities 大 量 制 备 困 难
百日咳
(Bordetella pertussis,) acullelar extract Tetanus Toxin 破伤风毒素片段 β 折叠型
Therapeutic Protein / Peptide
• Insulin (diabetes)
胰岛素 ( 糖尿病 51 amino acid )
• Interferon b
Amino Acids
O H3N+ H
氨基 羧基
O R
侧链
Polypeptides
O H H3N+ H N H R2 H N O H O H N H
肽键
R4 O O
R1 肽 键
R3
< 40 amino acid
Protein
Structure
Mixed α/β α/β 混合型
Fold β
β 折叠型免疫球蛋白
• Interferon g • TPA
干扰素 b
(relapsing MS,
多发性硬化症
)
干扰素 g
(granulomatous,
心脏病发作
肉芽瘤
)
组织多肽抗原 Activase
(heart attack,
)
Therapeutic Protein / Peptide
• Actimmune (If g • Activase (TPA, • BeneFix (F IX, ) • Betaseron (If b ) • Humulin • Novolin
Peptide
单体
Hydrophilic block
PEG
亲水性区
O H H3N+ H R1 N H
R2 H N O H
O H N H
R4 O O
R3
CH-CH-CH-CH-CH-CH-CH-CH-CH-CH | | | | | | | | | | OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH
Recent Advances in R/D Protein and Peptide Drug Delivery
蛋白质 / 多肽类药物传递的研究进展
一. 背 景
二. 蛋 白 质 / 肽 类 药 物 传 递 存 在 的 问 题 三. 新 型 蛋 白 质 / 肽 类 药 物 与 制 剂 的 研 发 四. 蛋 白 质 / 肽 类 药 物 进 入 人 体 的 新 给 药途径
• Decreases immunogenicity 降低免疫性 • Increases protease resistance 增加对蛋白酶的抵抗 • Increases solubility & stability 提高溶解度和稳定性
Peptide-PEG monomers
Hydrophobic block 亲脂性区
• PEG is a non-toxic, hydrophilic 亲水性 FDA approved, uncharged polymer 没有负荷的聚合物 • Increases in vivo half life (4 - 400 X)
• 肺递释 PEG – GCSF ( 粒细胞集落刺激因子：化疗，血液病) % 生物利用度 3.0 % → 11.5
靶向 渗透剂
控制释放
• Formulating with permeabilizers
提 高 生 物 利 用度
Site Directed Mutagenesis
• Allows amino acid substitutions at specific sites in a protein
•
诱变
氨基酸取代
共价的
变性 聚合 沉淀
• Deamidation
• Oxidation • Proteolysis
脱酰胺
氧化 二硫化物交换
• Disulfide exchange
吸附
蛋白质水介
Protein / Peptide New Formulation
新型蛋白质/肽类药物与制剂的研发 • Protein sequence mutagenisis 诱 变)
PEGylation
( PEG 化)
The Problem with Protein / Peptide ( 3 ) (in vitro - in the bottle 瓶子 )
Noncovalent
• Denaturation
• Aggregation • Precipitation • Adsorption
非共价的
Covalent
单克隆抗体 Zenapax
多克隆抗体 Thymoglobulin
基 因 工 程 药 物 的 化 学本 质 是 蛋 白 质 或 肽
蛋 白 质 和 肽
Protein and Peptide
Proteins and Peptide
蛋 白 质 和 肽
• Polypeptides composed of covalently linked amino acids 肽 由 氨 基 酸 以 共 价 键 结 合 而 成 • Polypeptides with < 40 amino acids are called peptides < 40 个 氨 基 酸 ： 肽 （多肽） • Polypeptides with > 40 amino acids are called proteins > 40 个 氨 基 酸 ： 蛋 白 质 • Function of a protein determined by its noncovalent 3D structure 蛋 白 质 的 功 能 ： 三 维 结 构