强化胰岛素治疗在2型糖尿病format

IGT
DM2h
DMF
DM
HOMA B AIR
Diabetes 2008; 57:1638-1644,
新诊断T2DM患者β细胞功能
8000 7000 6000 5000 4000 3000 2000 1000 0 -1000
2 4 6
胰岛素AUC AIR
5
lnHOAMIR
lnHOAMB
3
1
A
B
C
D
0
入排选标准

入选标准

2型糖尿病（1999年WHO诊断标准） 从未接受降糖治疗 年龄：25~70 岁

空腹血糖：7.0~16.7 mmol/L
糖尿病急性或严重慢性并发症

排除标准



合并严重的疾病
检测谷氨酸脱羧酶抗体阳性 青少年起病的成年型糖尿病以及线粒体糖尿病患者
翁建平李延兵许雯 时立新 朱大龙 周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇 等Lancet 2008
16
138 36 22
52
49 49 46
30.8
25 25 26
11.8
10.1 9.9 10.3
MDI
CSII CSII CSII
14~21
14 14 14 68.2 67
44
47.1
ILKOVA H, et al. Diabetes Care, 1997; 20(9): 1353-1356. RYAN E A, et al. Diabetes Care, 2004; 27(5): 1028-1032. LI Y, et al. Diabetes Care, 2004; 27(11): 2597–2602. 翁建平等.中国糖尿病杂志,2003; 11(1): 10-15. 祝方等. 中国糖尿病杂志,2003; 11(1): 5-9.
Increased b-cell apoptosis
(“lipotoxicity”)
β-cell dysfunction
Reduced b-cell mass
Impaired Insulin secretion
Impaired Proinsulin processing
提
1
纲
传统疗法的不足
2 早期胰岛素强化治疗的尝试 3 不同干预方式的比较
新诊断2型糖尿病患者胰岛素强化治 疗的部分临床研究
研究者 例数 年龄 （岁） 50 体重指数 （kg/ m2) 26.9 基线 HbA1c (%) 11.0 治疗 方式 CSII 治疗 时间 （d) 14 半年血糖 1年血糖 缓解患者 缓解比 比例（%） 例（%） 69
Ilkova
13
Ryan
Li （李延兵） 翁建平 祝方
提
1
2 3
纲
传统疗法的不足
早期胰岛素强化治疗的尝试 不同干预方式的比较
4 不同干预方式疗效差异的机制探讨 5 总结
传统的2型糖尿病阶梯治疗模式
现有的2型糖尿病阶梯治疗
Diabetes Care 2006, 29:1963-1972
传统的单药治疗下血糖逐年增高
10
9 HbA1c (%) 饮食治疗 格列苯脲 二甲双胍
8
7
6 0 0 2 时间（年） 4 6 8 10
UKPDS 34. Lancet 1998; 352:854–865
血糖控制情况（中国，2003年）
60 达 50 标 40 率 30 （ 20 % ） 10 0
49.9
11.5
<6.5 6.5-7.5
38.6
>7.5
HbA1c (%)
中国糖尿病控制现状———指南与实践的差距 亚洲糖尿病治疗现状调查1998,2001及2003年中国区结果介绍

138例新诊断的2型糖尿病患者 12例原发失效，126例 完成试验 男性78例，女性48例，年龄 48.6±11.7 岁，BMI 25.1±3.7 Kg/m2 FBG13.3 ±4.4mmol/L， PBG18.7 ±6.1mmol/L

GHbA1C10.0 ±2.2%

胰岛素泵治疗2周，控制标准FBG<6.1mmol/l， PBG(2h)<8.0mmol/l 随后停用胰岛素，仅采用饮食控制和运动治疗 IVGTT测定胰岛β细胞功能
4 不同干预方式疗效差异的机制探讨 5 总结
早期控糖的收益：代谢记忆
代谢记忆
持续高血糖状态在靶器官细胞中留下代谢“ 印记”，即使此后血糖良好控制，发生并发症的可
能性也将大增，而早期控制血糖则可减少并发症的
发病。
UKPDS: 控制血糖则可减少并发症
任一糖尿病 相关终点 0 -5 -10 -15 -20 -25 -30 -35 -40 白内障 摘除术
（%）
the Remission Rate after CSII
100 80 60 40 20 0 3rd 6th 12th 24th 72.6 67 47.1 42.3
李延兵 许雯 翁建平等 Diabetes Care 2004; 27:2597–2602
Induction of Long-term Glycemic Control in Newly Diagnosed Type 2 Diabetic Patients Is Associated With Improvement of β-Cell Function
治疗（包括MDI和CSII）与口服降糖药在血糖控 制、缓解率以及β细胞功能方面的疗效
翁建平李延兵许雯 时立新 朱大龙 周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇 等Lancet 2008
参与中心
华南的9个中心
广州中山大学附属第一医院
广州中山大学附属第二医院
广州中山大学附属第三医院 贵阳医学院附属医院 南京大学医学院附属鼓楼医院 中南大学湘雅医学院附属第二医院 四川大学华西医院 广西医科大学第一附属医院 福建医科大学第一附属医院
微血管病变 心肌梗死
心衰
周围血管病变
危险下降（ % ）
21%
14%
19%
16%
37%
43%
UKPDS 35 BMJ 2000; 321:405-412
代谢记忆：UKPDS后续研究
在随访1年后，强化治疗组和常规治疗组两者之间血糖已无统计学差异
N Engl J Med,2008;359:1577-89
制和β细胞功能改善的作用
翁建平李延兵许雯 时立新 朱大龙 周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇 等Lancet 2008
研究时间表
2003
• 草拟研究方案
• 4～8月：启动会及多次研究者会议 2004 • 9月：研究启动
2006
• 10月：完成入组 • 10月：完成全部1年随访
2007
目

的
在新诊断的2型糖尿病患者中比较短期胰岛素强化
β细胞功能与糖尿病病程
0 -10 -20 -30 -40 -50 -60 -70 -80 -90
IGT:impaired glucose tolerance; DM2h:newly diagnosed diabetes by 2-h glucose from OGTT DMF: newly diagnosed diabetes by fasting; DM:newly diagnosed diabetes by fasting and 2-h glucose and established diabetes on diet/exercise only
代谢记忆：UKPDS后续研究
0% -5% -10% -15% -20% -25% -30% -35% -40% -33% -21% DM相关终点 -9% -15% -13% -16% (NS) -24% -27% 磺脲-胰岛素组 二甲双胍组 心肌梗死 微血管病变 全因死亡
N Engl J Med,2008;359:1577-89
各种强化方案对长期血糖控制有无区别？
提
1
纲
传统疗法的不足
2 早期胰岛素强化治疗的尝试 3 不同干预方式的比较
4 不同干预方式疗效差异的机制探讨 5 总结
不同治疗方法对细胞体积的影响
3 2.5
细胞体积(%)
2 1.5 1 0.5 0 ND Insulin Oral Diet
胰岛素注射比口服降糖药及饮食控制对细胞 体积和分泌胰岛素功能的保存更加有效!
短期胰岛素泵强化治疗对新诊断T2DM 短期效果——控制代谢，改善β细胞功能
CSII之前 CSII之后 胰岛素(pmol/L)
t/分
李延兵 翁建平等.中山大学学报（医学科学版）,2004;25:359-363
短期胰岛素泵强化治疗对新诊断T2DM 长期效果——诱导血糖长期缓解
Induction of Long-term Glycemic Control in Newly Diagnosed Type 2 Diabetic Patients Is Associated With Improvement of β-Cell Function
Diabetes 2003; 52: 102-110
新诊断T2DM胰岛素和格列苯脲治疗2年 细胞功能比较
Insulin glibenclamide
早期胰岛素注射比格列苯脲更有效延长内源性胰岛素分泌及改 善的更好控制代谢血糖
Diabetes Care 2003; 26:2231–2237
胰岛素强化治疗对新诊断2型糖尿病患者β细胞功能和 血糖控制的影响：多中心、随机、平行组研究

李延兵 许雯 翁建平等 Diabetes Care 2004; 27:2597–2602
Induction of Long-term Glycemic Control in Newly Diagnosed Type 2 Diabetic Patients Is Associated With Improvement of β-Cell Function
百度文库
Progressive loss of β-cell function is multifactorial
Hyperglycemia (“glucose toxicity”) Elevated Lipids Pro-inflammatory cytokines and oxidative stress Amyloid fibrillisation and deposition
A
B
C
D
A：FPG<6.1mmol/l(n＝48) C：9.0 mmol/l≤FPG<11.1 mmol/l(n=130)
B：7.0 mmol/l≤FPG<9.0 mmol/l(n=125) D：FPG≥11.1 mmol/l(n=97)
李延兵,翁建平等。中华医学杂志 2006, 86(36)：2537-2541
Remission rate
n=410
randomizati on
试验流程
研究设计-多中心、随机对照研究
血糖控制目标： FBG<6.1mmol/L, PBG<8.0mmol/L 维持2周
CSII, n=137
run-in period
MDI, n=124
β cell function cell β function OHA, n=121
β Endpoints: cell function
早期强化胰岛素治疗 在2型糖尿病中的作用
翁建平，中山大学附附属第一医院 胰岛B细胞功能临床研究协作组
参与研究的临床中心
• 中山大学附属一院
• 中山大学附属二院 • 中山大学附属三院 • 南京大学鼓楼医院 • 四川大学华西医院 • 中南大学湘雅二院 • 贵阳医学院附属医院
• 广西医科大学附属一院
• 福建医科大学附属一院
翁建平李延兵许雯 时立新 朱大龙 周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇 等Lancet 2008
胰岛素强化治疗对新诊断2型糖尿病患者β细胞功能和 血糖控制的影响：多中心、随机、平行组研究
2004年9月至2007年10月 多中心、随机、平行组临床试验


比较不同干预方式对新诊断2型糖尿病患者血糖控
结

论
短期CSII强化可在新诊断2型糖尿病患者中诱导长 期血糖控制

患者长期的血糖控制和β细胞功能恢复，尤其是 AIR的恢复有关。
李延兵 许雯 翁建平等 Diabetes Care 2004; 27:2597–2602
疑

问？
强化治疗的这种作用到底是胰岛素特有的还是仅为
高糖毒性的解除？


使用OHA能否达到同样效果？
Figure1. The comparison of β-cell function before and after CSII between the remission (n=32) and nonremission (n=36) groups. *P＜0.05. 李延兵 许雯 翁建平等 Diabetes Care 2004; 27:2597–2602