绝经后早期乳腺癌内分泌治疗的个性化选择
乳腺癌内分泌治疗原则
另外，还需要注意： 1、正在接受LH-RH（促黄体生成素释放激素）激动剂或拮抗剂治疗的妇女无法判断是否绝经。 2、 辅助化疗前没有绝经的妇女，停经不能作为判断绝经的依据，因为患者在化疗后虽然会停止排卵或无月经，但卵巢功能仍可能正常或有恢复可能。
3、因子宫疾病切除了子宫的患者，虽无月经表现，但卵巢功能可以是正常的，是否真正绝经务必进行卵巢功能检测后才能判断。 4、对于化疗引起停经的妇女，如果考虑采用芳香化酶抑制剂作为内分泌治疗，则需要考虑有效地卵巢抑制（双侧卵巢完整切除或药物抑制），或者连续多次监测 FSH/或雌二醇水平已确认患者处于绝经后状态。
适应症：可用于在抗雌激素辅助治疗后或治疗过程中复发的，或是在抗雌激素治疗中进展的绝经后（包括自然绝经和人工绝经）雌激素受体阳性的局部晚期或转移性乳腺癌。使用方法：推荐剂量为每月给药一次，一次250毫克，臀部缓慢肌注。
六、孕激素类 孕激素类主要拮抗雌激素对乳腺的作用，抑制垂体前叶分泌泌乳素，阻止ER在细胞核内积蓄，从而发挥抗乳腺癌作用。其作用虽与是否绝经及激素受体有关，但明显比其他内分泌药物所受影响小。
七、芳香化酶抑制剂 （1）作用机理：绝经前的雌激素主要来自卵巢，绝经后卵巢产生的雌激素逐渐减少进而停止，由肾上腺、脂肪、肌肉、肝脏、乳腺及乳腺癌中的雄烯二酮及雄激素芳香化而产生雌激素。
芳香化酶抑制剂分为三代：第一代 氨鲁米特（AG）第二代 法曲唑（非甾体类） 福美坦（甾体类） 又名兰他隆，已不用第三代 来曲唑Letrozole（非甾体类）弗隆 芙瑞 阿那曲唑Anostraxole（非甾体类） 瑞宁德 瑞婷 依西美坦Exemestane（甾体类） 尤尼坦 可怡
乳腺癌内分泌治疗的临床合理应用
出血诊治推荐流程・ 中华消化杂志，０７ ２０ ，
． ｏ 斗 ｑ 一ｕ ｕ Ｒ Ｔ ， ｇ Ｆ ＤｖｎＨ ， １ ｉ 。 Ａ ａ Ｒ ，ｅ ｉ Ｂ ｅａ Ｒｓ ｎ ｌ ｔ ． ｋ ｈ ｏｈｇ・ ， ’ ： ａ ￣ ａｅ 如 。
下 血， 止 起效迅 疗效确切， 作为首 予 幽门 菌治 抗溃 治 需 速、 应 抗 螺杆 疗及 疡 疗。
１ ２中国 社 区医 师 ・ 医学 专业半 月刊 ２ １ 年 第 １ ００ ０期 （ ２ 第１ 卷总 第２５ ３期
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胺 并 且 Ｆ Ｈ 和 雌 二 醇 测 定 在 绝 经 后 水 Ｓ 平 。然 而 有诸 多原 因都 可 以导 致 闭 经 ， 如 化疗 、 手术 、 精神创 伤等 。当这 些干 扰 因
，
素消失后 ， 患者 有可能恢 复月经 ， 在临 这 床 治疗 过 程 中并 不 少 见 。这 些 患 者 只 是 闭经 而不 是 绝 经 。绝 经 是 指 卵 巢 功 能 丧
热凝 治 疗 和 机 械 止 血 等 治疗 ； 抑 酸 药 物 ② 药物 的应用 ， 目前临床常用抑酸剂包括 质 子泵 抑 制 剂 （ Ｐ ）和 Ｈ ＰＩ 受 体 拈 抗 剂
根据淋巴结转 移情况 、 肿块位 置及 大小 、 病理分级、 免疫 组 化 检查 结果 ， 分为 高 、 中、 低度复发 危险 ， 并制定 出相应 的 内分
２０ １ （０） ０９，０ １ ．
评分依据。它是根据年龄、 休克状况 、 伴发 病、 内镜诊断和内镜下出血征象 ５ 项指标将 患者分为高危、 中危或低危 ＾ 群 。
Ａ Ｖ ＧＢ的 治 疗 ＮＵＩ
２ 中华内科 杂志编委会． 不明原 因上消化道
绝经后早期乳腺癌内分泌治疗的个性化选择
- 次要终点 • OS, DDFS, TTDR, 对侧乳腺癌发生率， 安全性，QOL
Goss PE, et al. J Clin Oncol. 2013;31(11):1398-404.
MA.27——各项生存期指标均无差异
EFS OS DDFS DSS
依西美坦 事件（%）
阿那曲唑 事件（%）
HR（95% CI）
阿那曲唑
来曲唑
依西美坦
目录
1. 乳腺癌内分泌治疗概述 2. 内分泌治疗的个性化选择
依西美坦vs阿那曲唑治疗早期乳腺癌绝经后妇女 NCIC CTG MA.27
研究设计
绝经后，ER阳性
R
早期乳腺癌患者 （ n=7576）
1:1
阿那曲唑 1mg/天 5年
依西美坦 25mg/天 5年
研究终点
- 主要终点 • EFS
基线时有OP的患者
两组每天均接受800 IU 维生素D 和1000mg钙，B组另外给与双磷酸盐治疗
5年内，每年检测一次全髋和L1-L4腰椎骨密度（BMD）
围绝经期激素受体阳性乳腺癌辅助内分泌治疗的研究进展
㊀㊀［摘要］㊀辅助内分泌治疗（ＡＥＴ）是激素受体阳性乳腺癌患者的有效治疗策略，可使患者获得显著生存收益，降低复发风险㊂为了确定合适的治疗策略，早期乳腺癌ＡＥＴ应考虑到患者在诊断时的疾病复发的个体风险和绝经状态㊂围绝经期人群是乳腺癌高发人群㊂该文重点综述围绝经期激素受体阳性乳腺癌患者ＡＥＴ相关研究进展㊂㊀㊀［关键词］㊀乳腺癌；㊀围绝经期；㊀辅助内分泌治疗㊀㊀［中图分类号］㊀Ｒ７３７ ９㊀［文献标识码］㊀Ａ㊀［文章编号］㊀１６７４－３８０６（２０２３）１２－１３０３－０５㊀㊀ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４－３８０６．２０２３．１２．１９Ｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆａｄｊｕｖａｎｔｅｎｄｏｃｒｉｎｅｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｐｅｒｉｍｅｎｏｐａｕｓａｌｈｏｒｍｏｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒ⁃ｐｏｓｉｔｉｖｅｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒＬＵＡＮＢｉ⁃ｑｉｎｇ，ＧＥＦｅｉ．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＢｒｅａｓｔＳｕｒｇｅｒｙ，ｔｈｅＦｉｒｓｔＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＫｕｎｍｉｎｇＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｙｕｎｎａｎ６５００３２，Ｃｈｉｎａ㊀㊀［Ａｂｓｔｒａｃｔ］㊀Ａｄｊｕｖａｎｔｅｎｄｏｃｒｉｎｅｔｈｅｒａｐｙ（ＡＥＴ）ｉｓａｎｅｆｆｅｃｔｉｖｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｓｔｒａｔｅｇｙｆｏｒｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｈｏｒｍｏｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒ⁃ｐｏｓｉｔｉｖｅｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒａｎｄｃａｎｍａｋｅｔｈｅｐａｔｉｅｎｔｓｏｂｔａｉｎｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｓｕｒｖｉｖａｌｂｅｎｅｆｉｔｓａｎｄｒｅｄｕｃｅｔｈｅｒｉｓｋｏｆｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ．Ｔｏｄｅｔｅｒｍｉｎｅｔｈｅｍｏｓｔａｐｐｒｏｐｒｉａｔｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｓｔｒａｔｅｇｙ，ＡＥＴｆｏｒｅａｒｌｙｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｓｈｏｕｌｄｃｏｎｓｉｄｅｒａｐａｔｉｅｎｔᶄｓｒｉｓｋｏｆｄｉｓｅａｓｅｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅａｎｄｍｅｎｏｐａｕｓａｌｓｔａｔｕｓａｔｔｈｅｔｉｍｅｏｆｄｉａｇｎｏｓｉｓ．Ｔｈｅｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｉｎｐｅｒｉｍｅｎｏｐａｕｓｅｉｓｔｈｅｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｗｉｔｈｈｉｇｈｉｎｃｉｄｅｎｃｅｏｆｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ．ＴｈｉｓｐａｐｅｒｆｏｃｕｓｅｓｏｎｔｈｅｒｅｌｅｖａｎｔｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆＡＥＴｆｏｒｐｅｒｉｍｅｎｏｐａｕｓａｌｈｏｒｍｏｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒ⁃ｐｏｓｉｔｉｖｅｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｐａｔｉｅｎｔｓ．㊀㊀［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ］㊀Ｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ；㊀Ｐｅｒｉｍｅｎｏｐａｕｓｅ；㊀Ａｄｊｕｖａｎｔｅｎｄｏｃｒｉｎｅｔｈｅｒａｐｙ（ＡＥＴ）㊀㊀乳腺癌是全球大部分国家女性发病率第一的癌症，也是女性癌症死亡的主要原因之一［１］㊂激素受体（ｈｏｒｍｏｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＨＲ）阳性乳腺癌患者对内分泌治疗敏感，内分泌治疗为早期乳腺癌辅助治疗的金标准，其个性化治疗策略制定是当前的研究热点㊂为了制定合适的治疗策略，需要考虑患者在诊断时的疾病复发的个体风险和绝经状态㊂在接受乳腺癌治疗的围绝经期（从４５岁左右开始至停经１２个月内）妇女中，很难确定真正的绝经状态，因为辅助化疗㊁他莫昔芬（ｔａｍｏｘｉｆｅｎ，ＴＡＭ）和促性腺激素释放激素类似物（ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｈｉｎｒｅｌｅａｓｉｎｇｈｏｒｍｏｎｅａｎａｌｏｇｕｅ，ＧｎＲＨａ）可以诱导短暂（或永久）的卵巢抑制［２］㊂根据研究显示，绝经前雌激素受体（ｅｓｔｒｏｇｅｎｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＥＲ）阳性早期乳腺癌患者术后２年辅助内分泌治疗（ａｄｊｕｖａｎｔｅｎｄｏ⁃ｃｒｉｎｅｔｈｅｒａｐｙ，ＡＥＴ）可带来长达８年的长期生存获益［３］㊂虽然术后ＡＥＴ显著改善Ｌｕｍｉｎａｌ型乳腺癌患者生存率，但仍有一半以上的复发是在５年内分泌治疗之后确诊的［４］㊂根据不同疾病复发风险分层，目前绝经前患者初始ＡＥＴ可考虑单用ＴＡＭ㊁卵巢功能去势（ｏｖａｒｉａｎｆｕｎｃｔｉｏｎｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ，ＯＦＳ）加ＴＡＭ㊁ＯＦＳ加芳香化酶抑制剂（ａｒｏｍａｔａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ＡＩ）；绝经后为ＡＩ或ＴＡＭ序贯ＡＩ㊂ＨＲ阳性高危患者（ｐＴ＞２ｃｍ，ｐＮ＋，Ｇ３，Ｋｉ⁃６７ȡ２０％）可考虑延长内分泌治疗时长（７ ８年）或联合２年的ＣＤＫ４／６抑制剂阿贝西利强化治疗㊂初始ＴＡＭ治疗，绝经后ＡＩ治疗５年，根据患者复发风险考虑联合ＧｎＲＨａ或ＣＤＫ４／６抑制剂为目前围绝经期ＨＲ阳性乳腺癌的最佳治疗方案之一，但为了使更多围绝经期对内分泌治疗敏感的ＨＲ阳性乳腺癌患者获益，多项研究开展探索此类患者的最佳ＡＥＴ方案及治疗时长，本文就围绝经期ＨＲ阳性乳腺癌ＡＥＴ的研究进展进行综述㊂１㊀围绝经期卵巢功能储备及化疗患者的ＡＥＴ１ １㊀围绝经期卵巢功能储备㊀测定抗雌激素药物如ＴＡＭ或ＡＩ可能会重新激活卵巢功能，导致阴道出血㊁月经来潮㊁妊娠和非对抗性子宫内膜刺激㊂与ＴＡＭ相比，在卵巢功能正常的情况下，ＡＩ对乳腺癌无活性㊂抗苗勒管激素（ａｎｔｉ⁃Ｍüｌｌｅｒｉａｎｈｏｒｍｏｎｅ，ＡＭＨ）是一种潜在的卵巢功能残留标志物，不仅可以预测绝经的发生，还可以预测化疗引起的闭经和生育能力［５］㊂６９％的１８ ４３岁妇女在化疗期间未检测到ＡＭＨ㊂但化疗后，ＡＭＨ显著增加㊂较大年龄和１２个月后闭经与较低的ＡＭＨ恢复率相关，而基线ＡＭＨ与化疗周期次数无关㊂化疗过程中和化疗后ＡＭＨ的变化过程是动态的，ＡＭＨ下降可逆［６］㊂‘卵巢低反应专家共识“［７］中提到，ＡＭＨ在月经周期中无周期性变化且水平恒定，不受激素避孕药影响，故可在月经周期中任一天抽血检测㊂ＡＭＨ和囊状卵泡计数被认为是近年来评价卵巢衰老的可信且准确的内分泌学指标，但由于国内检测技术水平因素并未广泛用于临床，因此目前国内通常通过检测血清促卵泡激素和雌二醇来了解卵巢功能：围绝经期血清促卵泡激素＞１０Ｕ／Ｌ提示卵巢储备功能下降；闭经㊁促卵泡激素＞４０Ｕ／Ｌ且雌二醇＜１０ ２０ｐｇ／ｍｌ提示卵巢功能衰竭㊂１ ２㊀围绝经期化疗患者的ＡＥＴ㊀化疗期间ＡＭＨ的迅速下降反映了生长卵泡的急性丧失，在临床上表现为急性闭经㊂研究表明，年龄与化疗致卵巢功能衰竭（ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ⁃ｉｎｄｕｃｅｄｏｖａｒｉａｎｆｕｎｃｔｉｏｎｆａｉｌｕｒｅ，ＣＯＦＦ）后卵巢功能恢复（ｏｖａｒｉａｎｆｕｎｃｔｉｏｎｒｅｃｏｖｅｒｙ，ＯＦＲ）发生率显著相关，年龄越小（尤其是＜４０岁），ＯＦＲ发生率越高，建议ＣＯＦＦ患者至少在５年内将促卵泡激素和雌二醇水平作为常规检查㊂因此，不推荐使用ＡＩ作为年轻ＣＯＦＦ患者的单一内分泌治疗［８］㊂研究证实了化疗后仍处于绝经前的ＨＲ阳性患者ＡＥＴ中加ＯＦＳ后疗效显著提高［９⁃１０］㊂在此研究基础上进一步随访结果表明，在绝经前乳腺癌患者中，ＴＡＭ加ＧｎＲＨａ的８年无疾病生存（ｄｉｓｅａｓｅ⁃ｆｒｅｅｓｕｒｖｉｖａｌ，ＤＦＳ）时间和总生存（ｏｖｅｒａｌｌｓｕｒｖｉｖａｌ，ＯＳ）时间均显著改善；ＡＩ加ＧｎＲＨａ有更高的无复发生存（ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ⁃ｆｒｅｅｓｕｒｖｉｖａｌ，ＲＦＳ）时间［１１］㊂２０２０年一项研究结果支持在ＴＡＭ内分泌治疗基础上联合２年ＧｎＲＨａ可获得持续的显著生存获益［３］㊂且亮丙瑞林可能在年龄较小乳腺癌患者化疗期间保护其卵巢功能［１２］㊂因此，对于化疗后保持绝经前或ＯＦＲ的年轻乳腺癌患者可考虑ＴＡＭ联合ＧｎＲＨａ方案，而ＡＩ联合ＧｎＲＨａ可进一步提高疗效并可显著降低复发高风险患者的复发率㊂对于４５ ５０岁处于围绝经期，并有发展为闭经高风险的乳腺癌患者，其中化疗致闭经的患者都可以考虑ＡＩ，但需要严格监测卵巢功能，以便更早发现卵巢功能是否早期恢复并进行绝经期生化状态评估，且增加ＡＩ内分泌治疗比例可得到显著生存获益㊂２㊀围绝经期ＨＲ阳性乳腺癌ＡＥＴ及其联合和强化２ １㊀围绝经期ＨＲ阳性乳腺癌ＡＥＴ㊀对于围绝经期ＨＲ阳性乳腺癌患者，ＴＡＭ序贯ＡＩ治疗方案优于ＴＡＭ单药治疗㊂停止月经的围绝经期患者，虽然卵巢功能已在衰退，但是不会立即完全衰退，仍可使用ＴＡＭ治疗；而年龄较大的患者，卵巢功能显著衰退并永久绝经，推荐使用ＡＩ，并且能够避免ＴＡＭ后发生子宫内膜癌和血栓的风险［１３］㊂Ｄａｃｋｕｓ等［１４］根据诊断年龄对ＥＲ阳性／ＨＥＲ２阳性乳腺癌患者探究最佳ＡＥＴ的队列研究中，纳入了绝经前（ɤ４５岁）患者３２６例，围绝经期（＞４５岁且ɤ５５岁）患者３０４例和绝经后（＞５５岁）患者５２５例，结果表明在ＥＲ阳性／ＨＥＲ２阳性围绝经期（确诊时４５ ５５岁）乳腺癌患者中，不需要联合ＴＡＭ的ＡＩ治疗与最佳ＲＦＳ和ＯＳ相关㊂２０２１年有研究采用ＡＩ治疗比例来评估ＡＩ治疗对于围绝经期ＥＲ阳性患者的治疗获益的临床试验［１５］，结果也支持ＡＩ作为化疗后４５ ５０岁ＥＲ阳性乳腺癌患者的最佳ＡＥＴ，且ＡＩ内分泌治疗比例每增加１０％，复发风险率降低５％㊂２ ２㊀初始ＡＥＴ后延长ＡＩ辅助治疗㊀研究表明，在接受２ ３年ＴＡＭ治疗的绝经后乳腺癌患者中，与标准的２ ３年来曲唑治疗相比，来曲唑延长治疗５年可显著改善ＤＦＳ［１６］㊂有研究发现，较长时间（＞５年）的ＡＩ治疗显著改善患者ＤＦＳ，且在先前服用ＴＡＭ后序贯ＡＩ的患者中效果更为显著，但对ＯＳ无显著改善且有药物相关毒性作用［１７⁃１８］㊂也有研究表明，绝经后乳腺癌患者接受５年ＡＥＴ后，延长使用５或６年ＡＩ虽没有显著改善ＤＦＳ和ＯＳ，但降低了复发风险［１９⁃２１］㊂２０１９年美国临床肿瘤协会（ＡｍｅｒｉｃａｎＳｏｃｉｅｔｙｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＯｎｃｏｌｏｇｙ，ＡＳＣＯ）推荐淋巴结阳性㊁淋巴结阴性但复发风险高的患者接受包括ＡＩ的长达１０年延长治疗，可在一定程度上对二次乳腺癌进行预防［２２］㊂基于上述研究结果，ＴＡＭ治疗２ ３年后来曲唑治疗５年，是绝经后ＨＲ阳性乳腺癌患者较理想的标准内分泌治疗方法之一，７ ８年的内分泌治疗可能是疗效和副作用之间的最佳平衡方案［１６］㊂不建议所有围绝经期ＨＲ阳性的乳腺癌患者在经过５年的初始ＡＥＴ后延长使用ＡＩ至５年以上，特别是初始ＡＥＴ已接受ＡＩ的女性更应谨慎考虑㊂延长治疗的最佳持续时间尚不清楚，但目前诊断时为绝经前㊁治疗过程中确定处于绝经后状态的ＨＲ阳性患者，以初始用ＴＡＭ后换用ＡＩ５年治疗为首选方案㊂２ ３㊀ＡＥＴ与ＯＦＳ联合治疗及相互作用㊀目前已有研究表明，将ＧｎＲＨａ添加到ＴＡＭ或ＡＩ中可为患者带来生存获益㊂复发低风险患者不加入ＧｎＲＨａ，但接受辅助化疗的Ⅱ期或Ⅲ期以及一些可能考虑化疗的Ⅰ期或Ⅱ期复发风险较高的乳腺癌患者可使用ＡＥＴ联合ＧｎＲＨａ方案［２３⁃２４］㊂‘中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识（２０２１年版）“［２５］推荐中危和高危（淋巴结１ ３枚阳性，ＨＲ阳性，具备下列条件之一：组织学Ⅲ级㊁ｐＴ＞５ｃｍ㊁ＨＥＲ２阳性㊁多基因检测高危或ＨＲ阴性或淋巴结ȡ４枚阳性）患者使用ＧｎＲＨａ联合ＡＩ或选择性雌激素受体调节剂（ｓｅｌｅｃ⁃ｔｉｖｅｅｓｔｒｏｇｅｎｒｅｃｅｐｔｏｒｍｏｄｕｌａｔｏｒ，ＳＥＲＭ）治疗㊂但患者年龄越小（尤其是ɤ３５岁），ＧｎＲＨａ雌激素抑制的成功率可能不是很高［２６］㊂ＴＡＭ在乳腺中的作用主要是ＥＲ拮抗剂，而在子宫中的主要作用是ＥＲ激动剂，因此ＴＡＭ能够拮抗ＥＲ治疗乳腺癌的同时，也会导致子宫内膜增生㊁子宫内膜癌㊂戈舍瑞林是一种ＧｎＲＨａ经典药物，可抑制垂体激素的分泌，引起雌二醇下降，停药后这一作用可逆㊂２０２２年的一项研究纳入了绝经前早期乳腺癌术后患者９２４例，随机分为接受戈舍瑞林治疗组（术后２年每２８ｄ皮下注射戈舍瑞林３ ６ｍｇ）㊁ＴＡＭ组（术后２年口服ＴＡＭ４０ｍｇ／ｄ）㊁联合治疗组（术后２年戈舍瑞林加ＴＡＭ）和对照组（未行ＡＥＴ），随访２０年后发现，ＨＲ阳性绝经前早期乳腺癌患者术后２年ＡＥＴ可带来２０年获益［２７］㊂其中７０基因低风险患者对ＴＡＭ持续２０年长期获益，７０基因高风险患者仅对戈舍瑞林有５年早期获益㊂戈舍瑞林加ＴＡＭ联合治疗与单药相比，联合治疗的长期远处复发风险增加，获益反而减少，在此临床研究中，戈舍瑞林和ＴＡＭ之间存在一定的拮抗作用，这与我们现阶段对内分泌治疗的认知存在一定的不一致性㊂而有研究表明，ＧｎＲＨａ和ＴＡＭ联合治疗的５年ＤＦＳ和ＯＳ均优于单独使用ＴＡＭ［９］㊂但该研究未包含仅使用ＧｎＲＨａ组，ＧｎＲＨａ与ＴＡＭ之间的相互作用无法评估㊂有研究中ＴＡＭ单药组子宫内膜癌的发生率在所有原发第二肿瘤中占比２３ ５％，而ＴＡＭ加ＧｎＲＨａ组发生率为０，表明ＧｎＲＨａ药物戈舍瑞林对子宫内膜可能具有一定的保护作用［３］㊂且戈舍瑞林可有效降低由ＴＡＭ治疗乳腺癌引发卵巢囊肿患者的血清性激素水平［２８］㊂对于有子宫内膜病变的患者，ＯＦＳ联合ＡＩ或许比ＴＡＭ更能使其在各维度生活质量上获益［２９］㊂因此，ＡＥＴ联合ＯＦＳ治疗方案可作为中高危乳腺癌患者的首选治疗方案，虽然ＯＦＳ可能与抗雌激素药物存在相互作用，但二者联合治疗对于患者的生存获益更加显著且至关重要，且ＧｎＲＨａ同时具有一定的保护子宫内膜的作用㊂２ ４㊀ＯＦＳ联合ＡＥＴ使用时机和治疗时长㊀临床医师通常根据ＨＲ阳性乳腺癌患者化疗前的卵巢储备功能状态来决定ＡＥＴ方案，对于接受化疗的ＨＲ阳性乳腺癌而言，ＯＦＳ的使用时机和使用时长一直存在争议㊂Ｌａｍｂｅｒｔｉｎｉ等［３０］建议在第一剂化疗前２周开始抑制卵巢功能，以保存３５ ４０岁妇女的卵巢功能，与肿瘤的ＥＲ状态无关㊂如果考虑卵巢保护，则ＧｎＲＨａ同步化疗，不影响患者生存获益；如果不考虑卵巢保护，推荐ＧｎＲＨａ可以在化疗结束后直接序贯使用；已接受化疗患者不推荐确认卵巢功能状态后再使用ＧｎＲＨａ［２５］㊂根据最佳治疗时长规范地用药也至关重要，然而我国乳腺癌患者对于ＡＥＴ的依从性并不高［３１］㊂ＧｎＲＨａ联合ＡＥＴ标准疗程为５年㊂低危选择ＧｎＲＨａ替代化疗的患者，可考虑ＧｎＲＨａ联合ＡＥＴ时长为２年㊂ＥＲ弱阳性乳腺癌患者可选择２ ３年短期内分泌治疗，但其是否可以取代５年标准治疗还有待大样本研究来验证［３２］㊂综上，开始联合ＯＦＳ的最佳时机为化疗前２周，标准疗程为５年㊂若患者生化绝经年龄在开始辅助治疗的前５年内，因无法确定绝经状态，ＧｎＲＨａ使用时长仍为５年㊂但目前还未有研究证实ＧｎＲＨａ联合ＡＥＴ５年治疗后延长内分泌治疗的疗效㊂２ ５㊀ＣＤＫ４／６抑制剂和ＯＦＳ联合ＡＥＴ的强化治疗ＨＲ阳性早期乳腺癌中，部分存在高危复发风险的患者需要进行强化治疗，有研究试图从治疗时间和治疗方案上给予更长或者更强的激素通路抑制㊂ＣＤＫ４／６抑制剂在早期高危患者的强化治疗中占有一席之地㊂近年来，ＣＤＫ４／６抑制剂加入ＡＥＴ的强化治疗逐渐受到推广㊂目前哌柏西利和阿贝西利都有在早期高危人群中的数据发表㊂２０２０年研究表明，阿贝西利联合ＡＥＴ在早期复发高风险的ＨＲ阳性㊁ＨＥＲ２阴性㊁淋巴结阳性早期乳腺癌患者中显著改善了无浸润性癌生存（ｉｎｖａｓｉｖｅｄｉｓｅａｓｅ⁃ｆｒｅｅｓｕｒｖｉｖａｌ，ｉＤＦＳ）时间并降低了乳腺癌复发或死亡的风险［３３］㊂早期高危乳腺癌内分泌治疗的研究结果显示，研究入组Ⅱ Ⅲ期的患者，与对照组相比，联用２年哌柏西利的３年ｉＤＦＳ和远距无复发生存（ｄｉｓｔａｎｔｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ⁃ｆｒｅｅｓｕｒｖｉｖａｌ，ＤＲＦＳ）率没有明显的获益［３４］㊂对于新辅助化疗（ｎｅｏａｄｊｕｖａｎｔｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，ＮＡＣＴ）后未达病理完全缓解的患者，术后是否需要强化ＡＥＴ这个问题，有学者对ＮＡＣＴ后有高复发风险的ＨＲ阳性㊁ＨＥＲ２阴性原发性乳腺癌患者进行了哌柏西利联合ＡＥＴ的Ⅲ期研究，对ＮＡＣＴ后有残存病灶的患者给予哌柏西利联合ＡＥＴ，但来曲唑联合哌柏西利组患者的ｉＤＦＳ无显著改善［３５］㊂ＮＡＣＴ后哌柏西利可能会影响雌二醇㊁促卵泡激素㊁ＡＭＨ的值，但研究的探索性分析结果显示，在５７６例ＨＲ阳性㊁ＨＥＲ２阴性的高危早期乳腺癌患者接受ＮＡＣＴ后，哌柏西利联用ＡＥＴ组，对激素水平似乎没有影响㊂哌柏西利联合ＡＥＴ结束后，雌二醇㊁促卵泡激素和ＡＭＨ水平与基线相比无显著差异㊂该研究数据具有一定的临床参考价值，但是判定ＣＤＫ４／６抑制剂不会影响卵巢功能还需要更多的临床研究去验证㊂未来会有更多的数据去证实不同ＣＤＫ４／６抑制剂在早期乳腺癌辅助治疗中的作用㊂目前还没有更多长期随访证据，ＣＤＫ４／６抑制剂２年是目前的标准治疗时长㊂ＥＲ阳性状态是临床批准的所有ＣＤＫ４／６抑制剂反应的唯一预测生物标志物［３６］㊂但是，ＣＤＫ４／６抑制剂起效后是否影响内分泌长期维持治疗方案以及预测疗效的生物标志物仍在探索中㊂３ 结语综上所述，针对围绝经期ＨＲ阳性低危乳腺癌患者，应以初始用ＴＡＭ后换用ＡＩ治疗为首选方案，可使患者获得显著生存获益㊂对于化疗致闭经的围绝经期患者考虑增加ＡＩ治疗比例来延长生存期并结合复发风险及癌症进展考虑联合ＧｎＲＨａ及ＣＤＫ４／６抑制剂㊂但目前ＡＥＴ中加入的ＧｎＲＨａ和内分泌治疗的最佳治疗时长以及ＣＤＫ４／６抑制剂联合ＡＥＴ的后续治疗仍有待进一步研究㊂若患者生化绝经年龄在开始辅助治疗的前５年内，因无法确定绝经状态，ＧｎＲＨａ使用时长仍为５年㊂ＥＲ弱阳性乳腺癌患者可考虑选择２ ３年短期内分泌治疗㊂未来期望继续探索ＣＤＫ４／６抑制剂应用于早期乳腺癌的生存获益，以及与其他方案联合（例如抗ＨＥＲ２药物㊁ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ通路抑制剂㊁免疫治疗㊁ＰＡＲＰ抑制剂等）的优势，可为早期乳腺癌患者带来更大的治愈希望㊂未来研究寻找ＨＲ阳性乳腺癌除ＣＤＫ４／６之外的新的靶点及其联合方案，将使ＨＲ阳性乳腺癌患者有更多治疗方案选择，为ＨＲ阳性乳腺癌患者带来更大的生存获益㊂参考文献［１］ＹｉＭ，ＬｉＴ，ＮｉｕＭ，ｅｔａｌ．Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｉｃａｌｔｒｅｎｄｓｏｆｗｏｍｅｎᶄｓｃａｎｃｅｒｓｆｒｏｍ１９９０ｔｏ２０１９ａｔｔｈｅｇｌｏｂａｌ，ｒｅｇｉｏｎａｌ，ａｎｄｎａｔｉｏｎａｌｌｅｖｅｌｓ：ａｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ⁃ｂａｓｅｄｓｔｕｄｙ［Ｊ］．ＢｉｏｍａｒｋＲｅｓ，２０２１，９（１）：５５．［２］ＯｒｔｍａｎｎＯ，ＣｕｆｅｒＴ，ＤｉｘｏｎＪＭ，ｅｔａｌ．Ａｄｊｕｖａｎｔｅｎｄｏｃｒｉｎｅｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｐｅｒｉｍｅｎｏｐａｕｓａｌｗｏｍｅｎｗｉｔｈｅａｒｌｙｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｂｒｅａｓｔ，２００９，１８（１）：２－７．［３］ＫｉｍＨＡ，ＬｅｅＪＷ，ＮａｍＳＪ，ｅｔａｌ．Ａｄｄｉｎｇｏｖａｒｉａｎｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎｔｏｔａｍｏｘ⁃ｉｆｅｎｆｏｒｐｒｅｍｅｎｏｐａｕｓａｌｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ：ａｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｐｈａｓｅⅢｔｒｉａｌ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ，２０２０，３８（５）：４３４－４４３．［４］ＰａｎＨ，ＧｒａｙＲ，ＢｒａｙｂｒｏｏｋｅＪ，ｅｔａｌ．２０⁃ｙｅａｒｒｉｓｋｓｏｆｂｒｅａｓｔ⁃ｃａｎｃｅｒｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅａｆｔｅｒｓｔｏｐｐｉｎｇｅｎｄｏｃｒｉｎｅｔｈｅｒａｐｙａｔ５ｙｅａｒｓ［Ｊ］．ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ，２０１７，３７７（１９）：１８３６－１８４６．［５］ＤｉｅｕｄｏｎｎéＡＳ，ＶａｎｄｅｎｂｅｒｇｈｅＪ，ＧｅｅｒｔｓＩ，ｅｔａｌ．Ｕｎｄｅｔｅｃｔａｂｌｅａｎｔｉ⁃Ｍüｌｌｅｒｉａｎｈｏｒｍｏｎｅｌｅｖｅｌｓａｎｄｒｅｃｏｖｅｒｙｏｆｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ⁃ｉｎｄｕｃｅｄｏｖａｒｉａｎｆａｉｌｕｒｅｉｎｗｏｍｅｎｗｉｔｈｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｏｎａｎｏｒａｌａｒｏｍａｔａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒ［Ｊ］．Ｍｅｎｏｐａｕｓｅ，２０１１，１８（７）：８２１－８２４．［６］ＨａｍｙＡＳ，ＰｏｒｃｈｅｒＲ，ＣｕｖｉｅｒＣ，ｅｔａｌ．Ｏｖａｒｉａｎｒｅｓｅｒｖｅｉｎｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ：ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔｗｉｔｈａｎｔｉ⁃Ｍüｌｌｅｒｉａｎｈｏｒｍｏｎｅ［Ｊ］．ＲｅｐｒｏｄＢｉｏｍｅｄＯｎｌｉｎｅ，２０１４，２９（５）：５７３－５８０．［７］武学清，孔㊀蕊，田㊀莉，等．卵巢低反应专家共识［Ｊ］．生殖与避孕，２０１５，３５（２）：７１－７９．［８］ＶｒｉｅｎｓＩＪ，ＤｅＢｉｅＡＪ，ＡａｒｔｓＭＪ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｏｆａｇｅｗｉｔｈｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ⁃ｉｎｄｕｃｅｄｏｖａｒｉａｎｆｕｎｃｔｉｏｎｆａｉｌｕｒｅｉｎｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，２０１７，８（７）：１１３７２－１１３７９．［９］ＦｒａｎｃｉｓＰＡ，ＲｅｇａｎＭＭ，ＦｌｅｍｉｎｇＧＦ，ｅｔａｌ．Ａｄｊｕｖａｎｔｏｖａｒｉａｎｓｕｐｐｒｅｓ⁃ｓｉｏｎｉｎｐｒｅｍｅｎｏｐａｕｓａｌｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ，２０１５，３７２（５）：４３６－４４６．［１０］ＰａｇａｎｉＯ，ＲｅｇａｎＭＭ，ＷａｌｌｅｙＢＡ，ｅｔａｌ．Ａｄｊｕｖａｎｔｅｘｅｍｅｓｔａｎｅｗｉｔｈｏｖａｒｉａｎｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｐｒｅｍｅｎｏｐａｕｓａｌｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ，２０１４，３７１（２）：１０７－１１８．［１１］ＦｒａｎｃｉｓＰＡ，ＰａｇａｎｉＯ，ＦｌｅｍｉｎｇＧＦ，ｅｔａｌ．Ｔａｉｌｏｒｉｎｇａｄｊｕｖａｎｔｅｎｄｏ⁃ｃｒｉｎｅｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｐｒｅｍｅｎｏｐａｕｓａｌｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ，２０１８，３７９（２）：１２２－１３７．［１２］陈木兰，林海燕，吴㊀凡，等．亮丙瑞林对乳腺癌患者化疗期间卵巢的保护作用［Ｊ］．中国临床药理学杂志，２０２１，３７（１９）：２５８１－２５８３．［１３］贺晨宇，朱明智，谷元廷，等．新辅助化疗前后乳腺癌患者肿瘤组织中白细胞分化抗原４７表达与临床病理特征及预后的关系［Ｊ］．中国医药，２０２１，１６（１２）：１８２３－１８２７．［１４］ＤａｃｋｕｓＧＭＨＥ，ＪóｚᶄｗｉａｋＫ，ＳｏｎｋｅＧＳ，ｅｔａｌ．Ｏｐｔｉｍａｌａｄｊｕｖａｎｔｅｎｄｏ⁃ｃｒｉｎｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＥＲ＋／ＨＥＲ２＋ｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｐａｔｉｅｎｔｓｂｙａｇｅａｔｄｉａｇ⁃ｎｏｓｉｓ：ａｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ⁃ｂａｓｅｄｃｏｈｏｒｔｓｔｕｄｙ［Ｊ］．ＥｕｒＪＣａｎｃｅｒ，２０１８，９０：９２－１０１．［１５］ＤａｃｋｕｓＧＭＨＥ，ＪóｚᶄｗｉａｋＫ，ＳｏｎｋｅＧＳ，ｅｔａｌ．Ａｄｊｕｖａｎｔａｒｏｍａｔａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｏｒｔａｍｏｘｉｆｅｎｆｏｌｌｏｗｉｎｇｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｐｅｒｉｍｅｎｏｐａｕｓａｌｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．ＪＮａｔｌＣａｎｃｅｒＩｎｓｔ，２０２１，１１３（１１）：１５０６－１５１４．［１６］ＤｅｌＭａｓｔｒｏＬ，ＭａｎｓｕｔｔｉＭ，ＢｉｓａｇｎｉＧ，ｅｔａｌ．Ｅｘｔｅｎｄｅｄｔｈｅｒａｐｙｗｉｔｈｌｅｔｒｏｚｏｌｅａｓａｄｊｕｖａｎｔｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｅａｒｌｙ⁃ｓｔａｇｅｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ：ａｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅ，ｏｐｅｎ⁃ｌａｂｅｌ，ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｐｈａｓｅ３ｔｒｉａｌ［Ｊ］．ＬａｎｃｅｔＯｎｃｏｌ，２０２１，２２（１０）：１４５８－１４６７．［１７］ＭａｍｏｕｎａｓＥＰ，ＢａｎｄｏｓＨ，ＬｅｍｂｅｒｓｋｙＢＣ，ｅｔａｌ．Ｕｓｅｏｆｌｅｔｒｏｚｏｌｅａｆｔｅｒａｒｏｍａｔａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒ⁃ｂａｓｅｄｔｈｅｒａｐｙｉｎｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ（ＮＲＧＯｎｃｏｌｏｇｙ／ＮＳＡＢＰＢ⁃４２）：ａｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ⁃ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ⁃ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，ｐｈａｓｅ３ｔｒｉａｌ［Ｊ］．ＬａｎｃｅｔＯｎｃｏｌ，２０１９，２０（１）：８８－９９．［１８］ＧｏｓｓＰＥ，ＩｎｇｌｅＪＮ，ＰｒｉｔｃｈａｒｄＫＩ，ｅｔａｌ．Ｅｘｔｅｎｄｉｎｇａｒｏｍａｔａｓｅ⁃ｉｎｈｉｂｉｔｏｒａｄｊｕｖａｎｔｔｈｅｒａｐｙｔｏ１０ｙｅａｒｓ［Ｊ］．ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ，２０１６，３７５（３）：２０９－２１９．［１９］ＧｎａｎｔＭ，ＦｉｔｚａｌＦ，ＲｉｎｎｅｒｔｈａｌｅｒＧ，ｅｔａｌ．Ｄｕｒａｔｉｏｎｏｆａｄｊｕｖａｎｔａｒｏｍａｔａｓｅ⁃ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｔｈｅｒａｐｙｉｎｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ，２０２１，３８５（５）：３９５－４０５．［２０］ＢｌｏｋＥＪ，ＫｒｏｅｐＪＲ，Ｍｅｅｒｓｈｏｅｋ⁃ＫｌｅｉｎＫｒａｎｅｎｂａｒｇＥ，ｅｔａｌ．Ｏｐｔｉｍａｌｄｕｒａｔｉｏｎｏｆｅｘｔｅｎｄｅｄａｄｊｕｖａｎｔｅｎｄｏｃｒｉｎｅｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｅａｒｌｙｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ；ｒｅｓｕｌｔｓｏｆｔｈｅＩＤＥＡＬｔｒｉａｌ（ＢＯＯＧ２００６⁃０５）［Ｊ］．ＪＮａｔｌＣａｎｃｅｒＩｎｓｔ，２０１８，１１０（１）．［２１］Ｔｊａｎ⁃ＨｅｉｊｎｅｎＶＣＧ，ｖａｎＨｅｌｌｅｍｏｎｄＩＥＧ，ＰｅｅｒＰＧＭ，ｅｔａｌ．Ｅｘｔｅｎｄｅｄａｄｊｕｖａｎｔａｒｏｍａｔａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎａｆｔｅｒｓｅｑｕｅｎｔｉａｌｅｎｄｏｃｒｉｎｅｔｈｅｒａｐｙ（ＤＡＴＡ）：ａｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｐｈａｓｅ３ｔｒｉａｌ［Ｊ］．ＬａｎｃｅｔＯｎｃｏｌ，２０１７，１８（１１）：１５０２－１５１１．［２２］ＢｕｒｓｔｅｉｎＨＪ，ＬａｃｃｈｅｔｔｉＣ，ＧｒｉｇｇｓＪＪ．Ａｄｊｕｖａｎｔｅｎｄｏｃｒｉｎｅｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｗｏｍｅｎｗｉｔｈｈｏｒｍｏｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒ⁃ｐｏｓｉｔｉｖｅｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ：ＡＳＣＯｃｌｉｎｉｃａｌｐｒａｃｔｉｃｅｇｕｉｄｅｌｉｎｅｆｏｃｕｓｅｄｕｐｄａｔｅ［Ｊ］．ＪＯｎｃｏｌＰｒａｃｔ，２０１９，１５（２）：１０６－１０７．［２３］ＧｏｒｉＳ，ＰｕｇｌｉｓｉＦ，ＣｉｎｑｕｉｎｉＭ，ｅｔａｌ．Ａｄｊｕｖａｎｔｅｎｄｏｃｒｉｎｅｔｈｅｒａｐｙｉｎｐｒｅｍｅｎｏｐａｕｓａｌｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｈｏｒｍｏｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒ⁃ｐｏｓｉｔｉｖｅｅａｒｌｙｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ：ｅｖｉｄｅｎｃｅｅｖａｌｕａｔｉｏｎａｎｄＧＲＡＤＥｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓｂｙｔｈｅＩｔａｌｉａｎＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｏｆＭｅｄｉｃａｌＯｎｃｏｌｏｇｙ（ＡＩＯＭ）［Ｊ］．ＥｕｒＪＣａｎｃｅｒ，２０１８，９９：９－１９．［２４］ＢｕｒｓｔｅｉｎＨＪ，ＬａｃｃｈｅｔｔｉＣ，ＡｎｄｅｒｓｏｎＨ，ｅｔａｌ．Ａｄｊｕｖａｎｔｅｎｄｏｃｒｉｎｅｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｗｏｍｅｎｗｉｔｈｈｏｒｍｏｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒ⁃ｐｏｓｉｔｉｖｅｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ：ＡｍｅｒｉｃａｎＳｏｃｉｅｔｙｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＯｎｃｏｌｏｇｙｃｌｉｎｉｃａｌｐｒａｃｔｉｃｅｇｕｉｄｅｌｉｎｅｕｐｄａｔｅｏｎｏｖａｒｉａｎｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ，２０１６，３４（１４）：１６８９－１７０１．［２５］中国抗癌协会乳腺癌专业委员会．中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识（２０２１年版）［Ｊ］．中国癌症杂志，２０２２，３２（２）：１７７－１９０．［２６］刘燚铭，范㊀蕾，莫㊀淼，等．卵巢功能抑制治疗雌激素受体阳性早期乳腺癌的短期效应和长期生存的影响因素分析［Ｊ］．中国癌症杂志，２０２２，３２（８）：７０５－７１１．［２７］ＪｏｈａｎｓｓｏｎＡ，ＤａｒＨ，ｖａｎᶄｔＶｅｅｒＬＪ，ｅｔａｌ．Ｔｗｅｎｔｙ⁃ｙｅａｒｂｅｎｅｆｉｔｆｒｏｍａｄｊｕｖａｎｔｇｏｓｅｒｅｌｉｎａｎｄｔａｍｏｘｉｆｅｎｉｎｐｒｅｍｅｎｏｐａｕｓａｌｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｉｎａｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ，２０２２，４０（３５）：４０７１－４０８２．［２８］李㊀勇，马春蓉，唐㊀捷．戈舍瑞林对三苯氧胺引发卵巢囊肿的乳腺癌患者的临床研究［Ｊ］．中国临床药理学杂志，２０２０，３６（２）：１１４－１１７．［２９］刘琛姝．宫腔镜联合左炔诺孕酮宫内节育器治疗复发性子宫内膜息肉疗效观察［Ｄ］．广州：南方医科大学，２０１６．［３０］ＬａｍｂｅｒｔｉｎｉＭ，ＭｏｏｒｅＨＣＦ，ＬｅｏｎａｒｄＲＣＦ，ｅｔａｌ．Ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｎ⁃ｒｅｌｅａｓｉｎｇｈｏｒｍｏｎｅａｇｏｎｉｓｔｓｄｕｒｉｎｇｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｏｎｏｆｏｖａｒｉａｎｆｕｎｃ⁃ｔｉｏｎａｎｄｆｅｒｔｉｌｉｔｙｉｎｐｒｅｍｅｎｏｐａｕｓａｌｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｅａｒｌｙｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ：ａｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｒｅｖｉｅｗａｎｄｍｅｔａ⁃ａｎａｌｙｓｉｓｏｆｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｐａｔｉｅｎｔ⁃ｌｅｖｅｌｄａｔａ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ，２０１８，３６（１９）：１９８１－１９９０．［３１］王莉杰，刘佳惠，李旭英，等．中国乳腺癌患者辅助内分泌治疗依从性的系统评价［Ｊ］．中国循证医学杂志，２０２３，２３（２）：１５３－１５８．［３２］ＣａｉＹＷ，ＳｈａｏＺＭ，ＹｕＫＤ．Ｄｅ⁃ｅｓｃａｌａｔｉｏｎｏｆｆｉｖｅ⁃ｙｅａｒａｄｊｕｖａｎｔｅｎｄｏ⁃ｃｒｉｎｅｔｈｅｒａｐｙｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｅｓｔｒｏｇｅｎｒｅｃｅｐｔｏｒ⁃ｌｏｗｐｏｓｉｔｉｖｅ（ｉｍｍｕ⁃ｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙｓｔａｉｎｉｎｇ１％⁃１０％）ｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ：ｐｒｏｐｅｎｓｉｔｙ⁃ｍａｔｃｈｅｄａｎａｌｙｓｉｓｆｒｏｍａｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙｍａｉｎｔａｉｎｅｄｃｏｈｏｒｔ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ，２０２２，１２８（９）：１７４８－１７５６．［３３］ＪｏｈｎｓｔｏｎＳＲＤ，ＨａｒｂｅｃｋＮ，ＨｅｇｇＲ，ｅｔａｌ．ＡｂｅｍａｃｉｃｌｉｂｃｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈｅｎｄｏｃｒｉｎｅｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｔｈｅａｄｊｕｖａｎｔｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＨＲ＋，ＨＥＲ２－，ｎｏｄｅ⁃ｐｏｓｉｔｉｖｅ，ｈｉｇｈ⁃ｒｉｓｋ，ｅａｒｌｙｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ（ｍｏｎａｒｃｈＥ）［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ，２０２０，３８（３４）：３９８７－３９９８．［３４］ＧｎａｎｔＭ，ＤｕｅｃｋＡＣ，ＦｒａｎｔａｌＳ，ｅｔａｌ．Ａｄｊｕｖａｎｔｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂｆｏｒｅａｒｌｙｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ：ｔｈｅＰＡＬＬＡＳｔｒｉａｌｒｅｓｕｌｔｓ（ＡＢＣＳＧ⁃４２／ＡＦＴ⁃０５／ＢＩＧ⁃１４⁃０３）［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ，２０２２，４０（３）：２８２－２９３．［３５］ＬｏｉｂｌＳ，ＭａｒｍéＦ，ＭａｒｔｉｎＭ，ｅｔａｌ．Ｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂｆｏｒｒｅｓｉｄｕａｌｈｉｇｈ⁃ｒｉｓｋｉｎｖａｓｉｖｅＨＲ⁃ｐｏｓｉｔｉｖｅａｎｄＨＥＲ２⁃ｎｅｇａｔｉｖｅｅａｒｌｙｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ ｔｈｅｐｅｎｅｌｏｐｅ⁃Ｂｔｒｉａｌ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ，２０２１，３９（１４）：１５１８－１５３０．［３６］ＰａｌｕｍｂｏＡ，ＬａｕＧ，ＳａｒａｃｅｎｉＭ．Ａｂｅｍａｃｉｃｌｉｂ：ｔｈｅｎｅｗｅｓｔＣＤＫ４／６ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＡｎｎＰｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ，２０１９，５３（２）：１７８－１８５．［收稿日期㊀２０２３－０３－１３］［本文编辑㊀韦㊀颖］本文引用格式栾必青，葛㊀菲．围绝经期激素受体阳性乳腺癌辅助内分泌治疗的研究进展［Ｊ］．中国临床新医学，２０２３，１６（１２）：１３０３－１３０７．。
早期乳腺癌KSMO-ESMO指南发布：适用于泛亚洲人群(下篇)
早期乳腺癌KSMO-ESMO指南发布：适用于泛亚洲人群（下篇）2015年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）公布了原发乳腺癌的诊断、治疗和随访临床实践指南。
鉴于2019年ESMO指南进行了更新，ES MO与KSMO专家组于2019年召开了特别的面对面指南会议，目的是基于种族和地理差异，改编和适应最新ESMO指南，使之更适合亚洲乳腺癌患者。
本KSMO-SEMO指南代表了KSMO、CSCO、ISMP O、JSMO、MOS、SSO、TOS专家在早期乳腺癌治疗方面达成共识。
（新）辅助全身治疗推荐意见术前新辅助或术后辅助全身治疗推荐术后3～6周内开始术后辅助全身治疗【A=100%,I,A】，确定诊断和分期后应尽快开始术前新辅助治疗（理想情况为2～4周内）【A=1 00%,V,A】。
术后辅助治疗决策应该根据个体复发风险（取决于肿瘤负荷和肿瘤生物学特征）、对特定治疗是否敏感的预测、治疗获益及短期和长期毒性、患者年龄、一般健康状况、并发症和患者意向【A=100%,V,A】。
所有管腔型乳腺癌都应该进行内分泌治疗【A=100%,I,A】。
大多数管腔A型乳腺癌不需要化疗，肿瘤负荷高情况除外【A=100%,I, A】。
对于管腔B型HER2阴性患者，是否化疗取决于个体复发风险、内分泌治疗效果预测、患者意向【A=100%,V,A】。
对于术后辅助化疗指征不确定的病例（考虑所有临床和病理因素后），可以进行尿激酶型纤溶酶原激活物（uPA）及其抑制物1（PAI1）表达分析【A=100%,I,A】或基因表达分析，例如Mamma Print 70基因检测【A=100%,I,A】、Oncotype DX 21基因检测【A=100%,I,A】、Prosigna 50基因检测、Endo predict 8基因检测、乳腺癌指数。
管腔B型HER2阳性乳腺癌建议进行化疗＋内分泌治疗＋抗HER2靶向治疗【A=100%,I,A】。
经筛选后有化疗禁忌症的低风险患者，可以考虑联合抗HER2靶向治疗、和内分泌治疗[A=100%,III,B】。
乳腺癌的内分泌治疗
第一代的代表药物氨鲁米特(AG)
• AG主要应用于绝经后晚期乳腺癌，AG治疗ER 阳性乳腺癌有效率可达50％－60％，ER阴性有 效率可达14％，AG对骨转移较TAM好，软组织 疗效不如TAM。对TAM治疗失败后用作二线治 疗者有效率达50％。将AG和TAM合用于绝经后 早期乳腺癌，并不能提高临床疗效。
• 内分泌治疗的迅速开展是在激素受体被发现〔1959～ 1966〕之后，使乳腺癌的内分泌治疗能有目的的选择 ，并可预测疗效。
• 1977年FDA批准三苯氧胺上市。
乳腺癌内分泌治疗依据
• 乳腺组织的生长依赖于雌激素，雌激素与其受体结合后 进入细胞内，促进细胞生长并表达出孕激素受体。雌孕 激素受体在肿瘤中的存在可以预测肿瘤对激素治疗的反 响。
• 双侧卵巢切除术:绝经前或绝经后1年以内的患 者疗效较好，对35岁以下年轻患者疗效较差。
卵巢切除
• 手术切除卵巢可迅速改变绝经前病人的内分泌状态，减 低内源性雌激素水平。
• EBCTOG对年龄<50岁的绝经前的早期乳腺癌病人行去 势治疗的随机对照研究说明：
•
15年生存率 无病生存率
• 试验组 52.4%
来曲唑〔弗隆， Letrozole 〕
• 【适应症】治疗绝经后雌激素或孕激素受体阳性，或受 体状况不明的晚期乳腺癌患者，这些患者应为自然绝经 或人工诱导绝经。
• 【用法用量】每日2.5mg,每日一次 • 【不良反响】雌激素减少引起的药理作用 • 【禁忌症】对活性物质和/或任意辅料过敏，处于绝经前
雌激素正常分泌状态；妊娠期；哺乳期。 • 【本卷须知】肾功能不全谨慎。 • 【肝功能不全】严重肝功能不全的患者，严密观察。 • 【妊娠期和哺乳期用药】禁用于妊娠期及哺乳期妇女。
《中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识 》要点
《中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识》要点乳腺癌已经成为威胁中国女性健康的第一大恶性肿瘤，发病率呈逐年递增趋势。
中国乳腺癌发病率年增幅速度是世界平均水平的2倍，且年轻化趋势显著，约有60%的患者在诊断时仍为绝经前状态。
据统计，中国绝经前女性早期乳腺癌患者中50%~60%激素受体为阳性，辅助内分泌治疗是降低这类患者复发风险的重要手段，如采用他莫昔芬治疗5~10年已经成为绝经前激素受体阳性的早期乳腺癌患者的标准内分泌治疗方式。
卵巢功能抑制(OFS)已经应用于乳腺癌治疗数十年，早期辅助治疗研究证实，单独的OFS能够降低50岁以下乳腺癌患者的复发风险，改善生存情况。
2009年的一项关于促性腺激素释放激素激动剂(GnRHa)在早期乳腺癌中的Meta分析结果显示，没有足够的证据证实GnRHa增加辅助化疗或他莫昔芬治疗的临床获益，从而OFS的治疗地位变得模糊起来。
因此，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会召集了国内乳腺癌治疗领域的临床专家，基于一些新的循证医学数据(如TEXT和SOFT研究)，共同商讨制定了《中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识(2016年版)》，该共识为规范和优化OFS在早期绝经前乳腺癌患者中的临床应用提供了指导意见。
1 OFS的作用机制绝经前女性下丘脑分泌GnRH，与垂体细胞膜上相应受体结合，使垂体释放黄体生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)，从而作用于卵巢并释放雌激素。
雌激素能促进乳腺肿瘤的生长。
OFS是指通过手术或药物抑制卵巢产生雌激素。
根据对受体作用的方式，常用药物包括GnRHa和GnRHa 拮抗剂。
GnRH激动剂常见有戈舍瑞林、曲普瑞林和亮丙瑞林；GnRHa 通过对垂体持续刺激，抑制垂体分泌LH和FSH，雌激素的分泌量随之下调，从而达到下调雌激素水平的目的。
拮抗剂主要通过与内源性GnRH竞争性结合GnRH受体结合，阻断二聚体复合物形成，进而控制促性腺激素的分泌(LH和FSH)。
绝经期症状的治疗：美国内分泌学会
绝经期症状的治疗：美国内分泌学会临床实践指南结论•绝经期激素治疗（MHT）是血管舒缩和其他更年期症状的最有效治疗措施。
对于大多数<60岁或绝经<10年且有绝经后症状的女性，该治疗方法的获益大于风险。
•制定个体化的治疗方案。
•开始MHT前，筛查女性的心血管疾病和乳腺癌风险，推荐最佳治疗方案。
•目前尚未证实MHT可预防冠心病、乳腺癌或痴呆。
•不接受或禁忌MHT，可采用其他方案治疗绝经期血管舒缩症状。
•低剂量阴道雌激素和奥培米芬是治疗绝经期泌尿生殖综合征的有效方法，阴道保湿剂和润滑剂同样适用于未选择激素治疗的患者。
•所有绝经后女性均应接受适当的生活方式干预措施。
绝经期诊断和症状•建议根据月经周期的临床标准诊断绝经。
•对于接受过子宫切除术（不伴双侧卵巢切除术）或月经史表现不足以明确绝经状态的女性，如果有必要确诊绝经，建议基于血管舒张症状（VMS）建立绝经期的假设诊断，必要时进行实验室检查，包括重复检测FSH和E2。
所有绝经期妇女的健康建议•一旦女性出现绝经过渡期症状，建议其利用这一时机关注健康、戒烟、控制饮酒、进行心血管风险评估和管理以及癌症筛查与预防。
雌激素与孕激素治疗•对于<60岁或绝经<10年受VMS（伴或不伴其他更年期症状）困扰的绝经期女性，如无禁忌症或额外心血管或乳腺癌发生风险，愿意采用MHT，建议无子宫的患者启动雌激素治疗（ET），保留子宫的患者可启动雌激素孕激素联合治疗（EPT）。
•心血管风险–对于<60岁或绝经<10年的女性，如考虑接受MHT缓解绝经期症状，建议评估基线心血管疾病CVD风险。
–对于CVD高风险的女性，建议首先选择非激素治疗以缓解VMS（伴或不伴更年期症状），而非MHT。
–对于CVD中度风险女性，建议使用经皮雌二醇作为无子宫绝经期患者的一线治疗，使用经皮雌二醇联合微粒化孕酮（或另一种不对代谢产生不利影响的孕激素）作为保留子宫患者的一线治疗，因为这些药物对血压、TG和Gs代谢不良反应较小。
早期乳腺癌后期治疗方案
摘要：乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤之一，早期发现和治疗对于提高患者生存率和生活质量具有重要意义。
本文旨在探讨早期乳腺癌患者在完成初始治疗后，如何进行后期治疗方案的选择和实施。
一、引言乳腺癌是一种侵袭性肿瘤，早期发现和治疗是提高患者生存率的关键。
早期乳腺癌患者通常经过新辅助化疗、手术、放疗等治疗后，病情可以得到控制。
然而，部分患者在治疗后仍存在复发风险，因此，制定合理的后期治疗方案至关重要。
二、早期乳腺癌后期治疗原则1. 个体化治疗：根据患者的年龄、病情、身体状况等因素，制定个体化的治疗方案。
2. 综合治疗：结合多种治疗手段，如内分泌治疗、靶向治疗、免疫治疗等，以提高治疗效果。
3. 长期监测：定期对患者进行随访，及时调整治疗方案。
4. 心理支持：关注患者的心理需求，提供心理支持和咨询。
三、早期乳腺癌后期治疗方案1. 内分泌治疗（1）适应症：雌激素受体（ER）阳性和/或孕激素受体（PR）阳性的患者。
（2）药物选择：常用的内分泌治疗药物包括他莫昔芬（TAM）、芳香化酶抑制剂（AI）、选择性雌激素受体降解剂（SERM）等。
（3）治疗方案：根据患者的具体情况，选择合适的药物和治疗方案。
如TAM治疗5年，AI治疗5-10年。
2. 靶向治疗（1）适应症：HER2阳性的患者。
（2）药物选择：常用的靶向治疗药物包括曲妥珠单抗（Herceptin）、帕妥珠单抗（Perjeta）等。
（3）治疗方案：根据患者的具体情况，选择合适的药物和治疗方案。
如曲妥珠单抗治疗1年，帕妥珠单抗治疗6个月。
3. 免疫治疗（1）适应症：PD-L1阳性的患者。
（2）药物选择：常用的免疫治疗药物包括帕博利珠单抗（Keytruda）、尼伏单抗（Opdivo）等。
（3）治疗方案：根据患者的具体情况，选择合适的药物和治疗方案。
如帕博利珠单抗治疗2年，尼伏单抗治疗1年。
4. 放疗（1）适应症：术后放疗、局部复发或转移的患者。
（2）治疗方案：根据患者的具体情况，选择合适的放疗方案。
绝经后早期乳腺癌辅助治疗十年随访：依西美坦＝他莫昔芬→依西美坦
绝经后早期乳腺癌辅助治疗十年随访：依西美坦＝他莫昔芬→依西美坦前情提要：2011年1月22日，经过中位5年随访，英国《柳叶刀》发表他莫昔芬＋依西美坦辅助疗法多国研究（TEAM）报告，发现依西美坦单药、他莫昔芬→依西美坦辅助治疗绝经后激素受体阳性早期乳腺癌患者的无病生存相似。
由于激素受体阳性乳腺癌的复发风险在诊断后5年内保持线性，故研究者对该研究的长期随访结果进行了分析。
2017年7月18日，英国《柳叶刀肿瘤学分册》在线发表荷兰莱顿大学医学中心、鹿特丹大学医学中心癌症研究所、英国伯明翰大学、德国美茵茨大学医院、希腊雅典大学、比利时鲁汶大学医院、荷兰洛恩奥普赞德肿瘤咨询、比利时安特卫普医院的多中心非盲随机3期研究（TEAM）10年随访结果分析报告：他莫昔芬＋依西美坦辅助治疗绝经后早期乳腺癌女性。
该多中心非盲随机对照3期研究（TEAM）于2001年1月16日～2006年1月31日从9个国家入组9779例绝经后早期激素受体阳性乳腺癌患者，通过计算机生成随机置换区组法（区组大小4～8）按1∶1随机分组口服5年依西美坦单药（每天25mg）或他莫昔芬（每天20mg）序贯依西美坦。
由于2004年3月11日《新英格兰医学杂志》发表了口服2或3年他莫西芬后换用依西美坦可显著改善绝经后原发性乳腺癌女性无病生存的国际依西美坦研究（IES）结果，故2004年12月13日TEAM研究对方案进行了修改，他莫昔芬组患者在2.5～3.0年后换用依西美坦治疗，总治疗时间仍为5年。
各个国家集中进行随机化，其中6个参与国家收集了疾病复发和生存的长期随访数据，并根据意向治疗进行分析，主要终点为随访10年时的无病生存。
该研究登记编号：美国NCT00279448和NCT00032136、荷兰NTR267、伦理27/2001。
该研究得到辉瑞和荷兰癌症基金会的资助。
结果，将原始的9779例TEAM研究入组患者，剔除退出研究或缺少长期随访数据者后，对其中6120例进行意向治疗分析。
2024年乳腺癌的内分泌治疗进展
乳腺癌的内分泌治疗进展乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，严重威胁女性的生命健康。
随着医学研究的不断深入，乳腺癌的治疗方法也在不断发展和完善。
其中，内分泌治疗作为一种重要的治疗手段，已经在乳腺癌治疗中取得了显著的成果。
本文将对乳腺癌的内分泌治疗进展进行综述。
一、内分泌治疗的原理乳腺癌的发生和发展与雌激素密切相关。
雌激素通过与乳腺细胞表面的雌激素受体（ER）结合，促进乳腺细胞的增殖和分化。
因此，内分泌治疗的主要目标是抑制雌激素的合成或阻断雌激素与ER 的结合，从而抑制肿瘤细胞的生长和扩散。
二、内分泌治疗药物目前，临床上常用的内分泌治疗药物主要包括选择性雌激素受体调节剂（SERM）、选择性雌激素受体下调剂（SERD）和芳香化酶抑制剂（）。
1.选择性雌激素受体调节剂（SERM）他莫昔芬（Tamoxifen）是最早使用的SERM类药物，也是目前应用最广泛的内分泌治疗药物。
他莫昔芬通过与ER竞争性结合，阻断雌激素对乳腺细胞的促进作用。
他莫昔芬还能抑制肿瘤血管和促进肿瘤细胞凋亡。
他莫昔芬主要用于治疗ER阳性的乳腺癌患者，可显著降低乳腺癌的复发率和死亡率。
2.选择性雌激素受体下调剂（SERD）氟维司群（Fulvestrant）是一种新型的SERD类药物，通过阻断ER并诱导其降解，从而抑制雌激素对乳腺细胞的促进作用。
氟维司群主要用于治疗晚期乳腺癌患者，尤其是对他莫昔芬耐药的患者。
3.芳香化酶抑制剂（）芳香化酶是合成雌激素的关键酶，芳香化酶抑制剂通过抑制芳香化酶的活性，降低体内雌激素水平。
常用的芳香化酶抑制剂包括来曲唑（Letrozole）、阿那曲唑（Anastrozole）和依西美坦（Exemestane）。
芳香化酶抑制剂主要用于治疗绝经后ER阳性的乳腺癌患者，与他莫昔芬相比，具有更高的疗效和更好的耐受性。
三、内分泌治疗的临床应用1.早期乳腺癌的内分泌治疗对于早期乳腺癌患者，内分泌治疗通常作为辅助治疗使用。
根据患者的年龄、绝经状态、ER和孕激素受体（PR）的表达情况，选择合适的内分泌治疗药物。
绝经后HR+早期乳腺癌内分泌治疗策略
BIG 1-981 LET TAM 4,003 4,007
61
61
36.5 37.7
41.5 41.2
99.8 99.7
25.3 25.3
ATAC2 ANA TAM 3,125 3,116
64.1 64.1 35.3 36.4 34.9 33.5 83.7 83.4 22.3 20.8
TEAM3 EXE TAM 4,898 4,868
TEAM：ITT分析中位随访2.75年， 依西美坦对比TAM未能改善DFS
累积发生率(%)
0.10
他莫昔芬
0.08
依西美坦
0.06
0.04
0.02
HR=0.89 (95% CI 0.77-1.03)
Adjusted Log rank P = 0.12
0.00
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
随机分组后时间，年
89.5
76.9
60.0
41.2
40.0
20.0
0.0 对侧转移
局部复发
远处转移
P<0.001
15.0
13.6
10.0
P<0.001
5.0
P=0.01
4.5
3.0
0.0 对侧转移 局部复发 远处转移
Bria E,et al.Expert Rev Anticancer Ther. 2010 Aug;10(8):1239-53.
来曲唑不仅降低早期复发， 长期治疗显著改善OS
N = 8010
无病生存时间*
来曲唑 更好
无乳腺癌事件间期
至远处转移时间
总生存期
乳腺癌内分泌治疗药物介绍
阿那曲唑
本品用于治疗绝经后妇女的晚期乳腺癌。 【用法用量】 1、本品用于绝经后妇女晚期(或已转移)乳
腺癌的一线治疗，每日一次，一次一片。 2、用于经他莫昔芬和其他抗雌激素疗法仍 不能控制的绝经后妇女的晚期乳腺癌。对 雌激素受体阴性的病人，若对他莫昔芬呈 现阳性的临床反应，可考虑使用本品。剂 量同样为每日一次，一次一片（1mg）。
C&C
阿那曲唑
【不良反应】 临床试验表明，患者对本品耐受性良好
，不良反应通常为轻至中度，很少有患者 由于副反应而中断治疗。常见的不良反应 症状有：胃肠道反应(恶心、呕吐、腹泻和 厌食)、潮红、阴道干燥等；也可引起皮疹 、乏力、抑郁和头痛等；较少见症状有： 体重增加、外周组织水肿、出汗等；偶见 子宫出血现象。
• 【用法用量】： 10mg 2次/日 或20mg 1 次/日，EBCTCG的研究结果表明，服药1、2 、5年其复发的危险性分别降低21%、28% 和 50%，故建议至少服药5年。
C&C
抗雌激素药物
• 【不良反应】：面部潮红、食欲减退甚至 恶心、阴道瘙痒、阴道出血、失调等。大 宗病例研究未发现TAM有诱发子宫内膜癌的 危险，但有肿瘤家族史者易受TAM诱发子宫 内膜癌的危险性，故定期妇科检查是必要 的。
C&C
戈舍瑞林
• “诺雷德”是一种可在体内逐渐进行生物 降解的多聚缓释植入剂，可用激素治疗的 前列腺癌及绝经前及围绝经期的乳腺癌。 也可用于子宫内膜异位症的治疗，如缓解 疼痛并减少子宫内膜损伤。
• 【用法用量】：每4 wk用药1次，在腹前壁
皮下注射3.6mg一支。可在无组织蓄积的情
况下保持有效的血药浓度，在肝、肾功能
抑制剂。因其不具有甾体类激素相类似的
绝经后乳腺癌辅助内分泌治疗策略
随 机化
依西美坦® (2~3年) 他莫昔芬(2~3年)
治疗后 随访
诊断
开始研究
共5年内分泌治疗
截至2009年6月，中位随访达91个月
91个月无病生存(DFS) : ER+/不明 ——依西美坦降低疾病风险18%
100
依西美坦
他莫昔芬
无 80 疾 70 病 生 60 存 的 50 患 者 40
30 20 10
机
绝经后患者84%HR+
分
组
阿那曲唑 n=3125
他莫昔芬 n=3116
Ana+TAM n=3125
中位随访33、47、68、100个月时进行数据分析报告
Baum et al, Lancet 2002; Baum et al, Cancer 2003, Howell et al, Lancet 2005; Forbes et al, Lancet Oncology 2007
绝经后、受体阳性妇女 累积 N=9775
TEAM试验: (2004) IES研究阳性结果
早期乳腺癌并已 进行足够的治疗
9个国家 每个国家分层随机
随
他莫昔芬
依西美坦
机 依西美坦
化 总共5年治疗时间*
主要研究终点：2.75 年DFS， 5 年DFS
*开放治疗
TEAM2.75年研究结果：
无复发生存RFS (ITT)
至远处转移时间（ITT）
概 率
暴露例数 他莫昔芬 4868 依西美坦 4898
21/4765 62/4636 61/4516 65/4364 97/4099 25/4809 60/4708 40/4615 47/4473 92/4179
乳腺癌的内分泌治疗解读
乳腺癌的内分泌治疗晚期乳癌患者，激素受体（ER和/或PR）阳性，即使有内脏转移，如果没有症状，可以首选内分泌治疗。
ER和PR阴性的患者在某些特殊情况下也可以选内分泌治疗，尤其是对软组织转移和/或以骨转移的患者。
此外，临床中ER和PR状态也可能为假阴性，且有些患者原发灶与转移灶的激素受体情况也可能不同。
因此对于ER和PR阴性，仅有骨转移或软组织转移的复发转移患者，也可以考虑严格疗效评价和病情监控下试用一次内分泌治疗。
接受过抗雌激素治疗的绝经后患者，芳香化酶抑制剂是复发乳腺癌的首选一线治疗。
对未接受抗雌激素治疗的绝经前患者，初始治疗可以是抗雌激素单药治疗，或有效的卵巢功能抑制后加用芳香化酶抑制剂，卵巢功能抑制可以采取外科切除，或应用促黄体生成激素释放激素（LHRH）拮抗剂。
绝经前抗雌激素治疗失败的患者，首选二线治疗方案是卵巢功能抑制联合芳香化酶抑制剂。
复发转移乳腺癌内分泌治疗可以选择的药物包括：芳香化酶抑制剂（阿那曲唑、来曲唑和依西美坦）、抗雌激素药物（他莫昔芬、托瑞米芬和氟维司群）和孕激素类药物（醋酸甲地孕酮和甲羟孕酮）。
内分泌药物的选择原则主要遵循：1、不重复使用辅助治疗阶段治疗失败的药物；2、他莫昔芬治疗失败的绝经后患者首选芳香化酶抑制剂AI治疗；3、绝经前乳癌患者，可采用手术切除或卵巢功能有效抑制治疗基础上，遵循绝经后患者内分泌治疗原则；4、芳香化酶抑制剂失败的可选择孕激素治疗或氟维司群；5、非甾体类芳香化酶抑制剂（阿那曲唑或来曲唑）治疗失败可选甾体类芳香化酶抑制剂（依西美坦）、孕激素或氟维司群；甾体类芳香化酶抑制剂治疗失败可选非甾体类芳香化酶抑制剂、孕激素或氟维司群。
6、既往未曾接受过抗雌激素治疗者仍可选择他莫昔芬或托瑞米芬。
抗雌激素药物氟维司群是激素受体阳性、抗雌激素或芳香化酶抑制剂经治再次进展的转移性乳腺癌患者的选择用药之一。
对于在既往的他莫昔芬治疗中疾病进展的患者，氟维司群与阿那曲唑有效率相似，但缓解持续时间更长。
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P值
0.24 0.32 0.19 0.04 0.001 0.001 <0.0001 0.04 <0.0001 0.55 0.47 0.02 0.002 0.01 0.001 0.91 0.98
阿诺新与TAM一样降低TC和LDL-C 具有血脂保护作用
AI临床研究血脂荟萃分析
- 荟萃ATAC ITA IES031 EORTC10951 BIG 1-98等研究
阿诺新® 与众不同 唯一不增加早期骨折风险的甾体类AI
唯一甾体类第三代AI，具有独特的雄激素样结构，带来独特的骨安全 性，对于绝经后的乳腺癌患者格外重要
所有的AI都较他莫西芬有更多BMD的下降，临床已证实甾体类（依西美 坦）对骨密度的影响小于非甾体类
阿诺新®较来曲唑和阿那曲唑的骨密度影响最小，骨质疏松发生率更少， 早期骨折发生风险更低
0.043 0.811 0.814 + 0.86 NS
2009年SABCS报告，对甾体类与非甾体AI骨安全性的对比研究 • 不加用双磷酸盐时，依西美坦对BMD的影响更小，来曲唑组对BMD的影响明
显较大 • 加用双磷酸盐时，依西美坦的BMD显著提高，来曲唑组则不甚明显
Nogu(R)Ps X et al. Cancer Res 2009;69(24 Suppl):Abstract 3175.
MA.27B骨研究：阿诺新对BMD影响更少
依西美坦vs.阿那曲唑
Poster Effects of adjuvant exemestane versus anastrozole on bone mineral density: 2-year results of the NCIC CTG MA.27 bone companion study.
绝经后早期乳腺癌 内分泌治疗的个性化选择
目录
1. 乳腺癌内分泌治疗概述 2. 内分泌治疗的个性化选择
乳腺癌的内分泌治疗已经历了百余年的发展史
首次发表日期 1896 1922 1939 1944 1951 1952 1953 1953 1971 1973 1982 1987 1993
治疗类型 卵巢切除术
SERMs 雌激素
雌激素受体拮 抗剂
雄激素 雌激素 AI
外周转化 (芳香化酶)
AI已经成为 绝经后早期乳腺癌内分泌治疗的标准选择
NCCN Clinical Practic Guidelines in OncologyTM. Invasive Breast Cancer v.1. 2012.
Are they the same?
阿诺新 n(%)
2051 (55) 253 (7) 649 (17) 40 (1) 53 (1) 47 (1) 59 ( 2) 12 (0) 36 (1) 38 (1) 32 (1) 72 (2) 80 (2) 577 (15)
1171 (31) 358 (10) 136 (4)
阿那曲唑 n(%)
2101 (56) 231 ( 6) 606 (16)
Abstract: 518 Session ID: Breast Cancer – HER2/ER Time: Tuesday June 7, 8:00 AM to 12:00 PM Location: Hall A
MA.27主研究中的进入2个研究队列
- A组： n=300
基线时没有OP的患者
- B组： n=197
P值
350（9.2）
343（9.1）
1.02 （0.87,1.18）
0.85
208（5.5）
224（5.9）
0.93 （0.77,1.13）
0.64
157（4.1）
350（4.3）
0.95 （0.76,1.18）
0.46
89（2.4）
350（2.6）
1.02 （0.70,1.24）
0.62
Goss PE, et al. J Clin Oncol. 2013;31(11):1398-404.
MA.27——结果总结
• 两治疗组的各项结果均未发现显著性差异 – EFS、DDFS、DSS、OS
• MA27研究两组的事件率均很低 – 中位随访4.1年的无病生存达到91%
• 骨代谢 – 阿那曲唑组“新诊断”的骨质疏松率更高
• 脂质代谢 – 阿那曲唑组高胆固醇血症和高甘油三酯血症的发生率更高
• 心血管事件 – 主要事件没有显著差异 – 依西美坦组的房颤发生率不常见，但高于对照组
- 依西美坦对骨代谢的影响更低，减少骨质疏松的发生 - 依西美坦对脂代谢的影响更低
阿诺新对BMD影响更小
BMD值 (g/cm )
AI
依西美坦 VS 来曲唑
不加用双磷酸盐 (n=76)
加用双磷酸盐 (n=41)
基线 12个月 变化% p
基线 12个月 变化% p
股骨颈
来曲唑 依西美坦
0.765 0.756
基线时有OP的患者
两组每天均接受800 IU 维生素D 和1000mg钙，B组另外给与双磷酸盐治疗
5年内，每年检测一次全髋和L1-L4腰椎骨密度（BMD）
A组和B组的联合主要研究终点：2年时的髋和脊椎BMD差异
Published at 2011 ASCO Annual Meeting J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; abstr 518)
MA.27——治疗依从性相近
依西美坦组 VS 阿那曲唑组 脱落率比较
50%
脱 落
45%
率 40%
35%
30%
25%
20%
15%
10%
5%
0%
33.8%
NS
29.4%
依西美坦
阿那曲唑
Goss PE, et al. J Clin Oncol. 2013;31(11):1398-404.
疗效比较 安全性比较
0.751 - 1.96 0.749 -0.6
0.02 0.648 0.657 + 1.61 NS NS 0.626 0.644 + 2.63 0.013
腰椎
来曲唑 0.990 0.969 -2.36 依西美坦 0.957 0.940 -1.57
0.0001 0.815 0.813 - 0.17
NS
Subar M, Goss PE, et al. J Clin Oncol. 2004; 23:734 (suppl; abstr 8038)
综合各项临床研究：不同AI的骨安全性数据 阿诺新早期骨折发生风险最低
药物
依西美坦
研究
TEAM1
随访时间 骨折发生率P值 骨折发生率 （月） （vs 他莫昔芬）
1. Jones SE, et al. SABCS 2008 Dec 11th, [Abstr. 15] 2. JM Bliss, et al. SABCS 2009 3. Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination (ATAC) Trialists‘ Group, et al. Lancet. 2002 4. BIG 1-98 Collaborative Group, Mouridsen H, et al. N Engl J Med. 2009
阿那曲唑
来曲唑
依西美坦
目录
1. 乳腺癌内分泌治疗概述 2. 内分泌治疗的个性化选择
依西美坦vs阿那曲唑治疗早期乳腺癌绝经后妇女 NCIC CTG MA.27
研究设计
绝经后，ER阳性
R
早期乳腺癌患者 （ n=7576）
1:1
阿那曲唑 1mg/天 5年
依西美坦 25mg/天 5年
研究终点
- 主要终点 • EFS
Howell A, et al. Reviews on Endocrine-related Cancer. 1993;43:5-21.
今天，我们拥有的乳腺癌内分泌治疗药物……
LHRHa 促黄体激素 释放激素激
动剂
促性腺激素 (FSH + LH)
卵巢
LHRH (下丘脑)
脑垂体
肾上腺
促肾上腺皮质激素
ACTH=促肾上腺皮质激素 FSH=卵泡刺激素 LH=黄体生成素 LHRH=黄体生成素释放激素 SERMs=选择性雌激素受体调节剂
MA.27B骨研究：阿诺新对BMD影响更少
依西美坦vs.阿那曲唑
没有OP、没有接受双磷酸盐治疗的患者中，辅助依西美坦的早期（1年）骨质丢失较阿那曲唑更低
Published at 2011 ASCO Annual Meeting J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; abstr 518)
AI的合理选择有助于降低预防骨相关事件的发生，对于骨丢失/骨质疏 松发生风险评估为中高危的患者，可选择对骨丢失影响较小的甾体类AI 进行治疗
AI临床研究中报道的高胆固醇血症
研究 ATAC1 BIG 1-982 BIG 1-983
IES4
随访 (月)
AI
对照
事件
AI vs 对照 (%)
P值
68
ANA TAM 高胆固醇血症
1. ATAC Trialists’ Group. Lancet Oncol 2006;7:633:43. 2. Coates et al. J Clin Oncol. 2007;25:486-492. 3. Mouridsen H et al. N Engl J Med 2009;361:766-76. 4. Coombes et al. Lancet. 2007;369:559-70.