精准医疗时代的肿瘤药理学研究_丁健

Prog Pharm Sci Oct. 2015 V ol. 39 No. 102015年10月 第39卷 第10期2721ᐑཥᙬᄇ᠏ˁܳᐷዝᕲྭ eកᤘe精准医疗时代的肿瘤药理学研究（中国科学院上海药物研究所，上海201203）丁健过去20年，生命科学与技术的蓬勃发展推动新药创制理念、技术与研究方法发生革命性变化，也见证了抗肿瘤药物研究史无前例的飞速发展。

特别是，对癌基因依赖和肿瘤异质性等肿瘤生物学本质认识的不断深入，推动了分子靶向药物治疗理念和研发格局的变革，肿瘤药物治疗已经进入了“量体裁衣”的精准治疗的新时代。

新时期肿瘤药理学研究的核心内涵，是深化肿瘤个性化治疗的理念，以肿瘤分子分型研究为基础，全面诠释分子靶向药物的个性化特征，以支持个性化药物研发的新模式。

本期“肿瘤药理学研究进展”专题，综述了抗肿瘤药物研究在多个领域的最新进展。

主要内容包括：当前热点的免疫微环境的重要组成——肿瘤相关巨噬细胞在肿瘤发生发展中的作用，以及相关的肿瘤治疗策略；传统的细胞周期蛋白激酶（cyclin-dependent kinase ，CDK ）抑制剂经过多年探索未见临床突破之后，如何调整策略，聚焦选择性抑制剂，一举推动CDK4/6选择性抑制剂被批准上市；低氧诱导因子（hypoxia inducible factors ，HIFs ）HIF-1α如何通过同时影响肿瘤细胞和肿瘤微环境，影响肝癌的发生发展和治疗等。

希望各位读者在了解这些领域最新进展的同时，通过本文能够放眼肿瘤药理学2015,39 39 (10):721-722P P S CIENCES研究全局，避免“窥豹一斑”，对肿瘤药理学未来的发展方向有所思考。

1 肿瘤个性化治疗新理念推动药理学研究格局改变肿瘤在发生发展和演进过程中，由于基因组的不稳定性，导致特定细胞亚群发生基因突变，或特定细胞亚群选择性的克隆形成，造成肿瘤的高度异质性。

相同的肿瘤表型往往起源于不同的分子信号异常已经成为共识。

肿瘤的高度异质性是肿瘤最重要的本质特征，是肿瘤治疗面临的最大挑战。

与此同时，肿瘤癌基因依赖（oncogene addiction ）的现象也被逐步证实，即尽管肿瘤中同时存在着多种、不同层面的基因异常，特定的肿瘤亚群往往高度依赖于一个或几个基因维持其生长优势。

这一认识则为高度异质性肿瘤的治疗带来希望。

当前，对肿瘤的认识已经突破了以往的组织学、病理学分型，进入了基于基因异常的分子分型新时代。

在这一背景下，肿瘤的药物治疗从传统化疗药基于“疾病表型”的治疗模式，逐渐转向以分子靶向药物为主体的、基于“疾病分子分型”的治疗模式，也带来了个性化抗肿瘤药物的可喜进展。

2011年上市的针对占恶性黑色素瘤50%~60%的B-RAF V600E 突变分型的激酶抑制剂vemurafenib 的临[专家介绍] 丁健 :中国工程院院士、肿瘤药理学家、上海药物研究所研究员、博士生导师。

现任中国科学院大学药学院院长，上海药物所学术委员会主任，兼任中国抗癌协会、中国药学会和中国药理学会的常务理事，中国抗癌协会抗癌药物专业委员会、中国药理学会肿瘤药理专业委员会的主任委员。

担任Acta Pharmacol Sin 主编和J Biol Chem 、Eur J Pharmacol 、J Ethnopharmacol 和Molecular Pharmacology 等SCI 学术杂志编委。

作为主要发明者之一，领导研发了一批抗肿瘤新药，具有自主知识产权的3个候选新药目前正处于临床研究。

其中盐酸希明替康在Ⅰ期临床研究中显示出对当前结肠癌一线治疗耐药的患者有效；Lucitanib 正在欧洲进行Ⅱ期临床试验,对多线治疗失败的乳腺癌患者治疗效果卓著。

另外，1个候选新药新近进入临床研究，5个候选药物正在进行系统临床前研究，其中2个实现成果技术转让。

相关成果申请国内外专利160余项，获国内外专利授权42项。

在国际著名杂志J Natl Cancer Inst 、Cancer Res 等发表研究论文240余篇，他引4 000余次。

研究成果获国家自然科学奖一等奖（1项）、国家自然科学奖二等奖（2项）、国家科技进步二等奖（1项）、上海市自然科学一等奖（2项）、上海市科技进步一等奖（1项）、何梁何利科技进步奖、吴阶平医学研究奖—保罗·杨森药学研究奖一等奖、上海市十大科技精英等各类重要奖项10余项。

Prog Pharm SciOct. 2015 V ol. 39 No. 102015年10月 第39卷 第10期722床有效率高达80%；而ALK 激酶抑制剂crizotinib 对携带EML4-ALK 融合基因的非小细胞肺癌患者总有效率达到57%。

目前，美国FDA 申报注册的药物当中25%有明确的敏感人群。

依据肿瘤分子分型，针对敏感人群“量体裁衣”的精准用药被认为代表了未来肿瘤治疗的发展方向。

抗肿瘤药物研发领域日新月异的变化，对肿瘤药理学研究也提出了新的要求：1）必须以肿瘤的“分子分型图谱”为指南，在特定的、符合分子分型特征的研究体系中，围绕抗肿瘤药物展开研究；2）不能简单停留于对药物有效性的评价，药理学研究的新内涵应是全面赋予药物的个性化特征，包括拓展敏感群体、探索协同致死的联合用药方案等，并将个性化特征研究贯穿于药物研发全程；3）针对肿瘤异质性导致的药物原发和获得性耐药，探索发生机制和应对策略，也是肿瘤药理学研究的重要内容。

2 不断涌现的新靶点新领域开辟肿瘤药理研究新天地肿瘤治疗理念的革新，也伴随着领域内广泛关注的抗肿瘤靶点的发展变迁，反映了对肿瘤发生机制不断探索、认识逐步深入的过程。

过去十多年来，分子靶向药物的研发主要聚焦于蛋白激酶领域。

蛋白激酶构成了当前可靶向的癌基因产物的主体，超过30个蛋白激酶抑制剂，包括BCR-Abl 、EGFR 、VEGFR 、ALK 、B-RAF 抑制剂等，已经上市，蛋白激酶被证明是迄今最成功的靶点领域。

在经典领域继续被广泛探索的同时，新兴领域也不断涌现，并展现出改变肿瘤治疗格局的势头。

当前，肿瘤免疫被认为是最具前景抗肿瘤领域。

随着新近靶向PD-1、CTL-A4、PD-L1的大分子药物相继在多种实体瘤治疗中取得突破，多年来逆转肿瘤免疫逃逸功能，激活机体免疫监视系统，识别并杀死肿瘤细胞的治疗策略终于得以在临床成功转化。

靶向关键的免疫检查点分子，被证明药效好、起效时间长，显示出极大的发展潜力。

此外，肿瘤表观遗传、肿瘤代谢也是新近受到广泛关注，被认为是极富潜力的新兴领域。

组蛋白乙酰基转移酶（histone deacetylase ，HDAC ）作为表观遗传领域的最早突破，已经有2个药物被批准上市，但是目前的适应证还局限于血液系统肿瘤和淋巴瘤，能否在实体瘤中获得突破还拭目以待；肿瘤代谢领域中最具潜力的靶点异柠檬酸脱氢酶（isocitrate dehydrogenase ，IDH ）抑制剂已经进入临床研究，并取得了令人振奋的初步结果。

与此同时，针对这些新兴领域的治疗潜力和合理的治疗策略，还有极大的研究空间，例如单药还是联合用药、敏感群体等，都需要更深入的探索。

毋庸置疑的是，肿瘤是包含多种基因异常的复杂疾病，针对任何一个或几个“明星”靶点的药物研发布局将难以取得肿瘤治疗的全面突破，对新兴靶点和领域的探索还任重道远。

3 贴近疾病本质特征的研究体系助力分子靶向药物研发当前，进入临床研究的抗肿瘤候选药物仅有不到5%的药物能最终成功上市，造成全球新药研发成本居高不下、研发效率低下。

究其核心原因，是采用的疾病模型与人体疾病相去甚远，无法在临床前阶段对化合物的疗效和毒性做出准确的评价。

因此，构建能最大限度反映人体疾病特征的研究模型，也是肿瘤药理学研究的重要内容。

近来，针对肿瘤高度异质性的本质特征，大规模肿瘤细胞板块，包括成系的肿瘤细胞株和肿瘤组织分离的原代细胞，成为药物研究的重要模型之一。

美国哈佛和麻省理工大学联合实验室与诺华制药的合作研究，整合1 000株人肿瘤细胞基因表达、染色体拷贝数和24种抗肿瘤药物的药效数据，验证了数个老药的敏感生物标志物，并发现了新的生物标志物。

而上述数据库Cancer Cell Line Encyclopedia (CCLE)对公众的免费开放，无疑为肿瘤药理学领域的研究作出了重要的贡献。

细胞板块具有操作方便、研究周期短、成本低的优势，然而却无法反映肿瘤的组织学特征、肿瘤微环境等多个方面，与临床肿瘤的实际情况还有较大的距离，对临床指导意义非常有限。

在动物模型层面，人源肿瘤移植瘤模型（patient-derived xenografts ，PDX ）在诸多方面体现出优势。

大规模PDX 模型结合DNA 深度测序、转录组、蛋白质组等信息及生物信息学系统分析，极有可能带来抗肿瘤药物研发理念和应用策略的革新。

Nature Medicine 杂志新近报道了诺华制药采用大规模PDX 模型进行高通量筛选成功预测临床药物响应的研究，是PDX 模型用于抗肿瘤药物研究的成功范例。

上述2种模型各有利弊，相互结合是较为理想的方式。

随着测序技术、定量蛋白质组学技术的发展与成本下降，结合海量公共生物信息数据的深度整合，临床前阶段明确药物的敏感人群将成为可能。

4 展望过去20年，无疑是抗肿瘤药物研究取得巨大成就的20年。

然而，不容忽视的事实是，大多数肿瘤类型仍缺乏有效的治疗药物，分子靶向药物仍面临着有效率低、易产生耐药等重大挑战，成为制约肿瘤患者临床受益的瓶颈。

因此，深化肿瘤个性化治疗的理念、系统开展肿瘤分子分型研究、全面诠释分子靶向药物的个性化特征、建立个性化药物研发的新模式，将是肿瘤药理学研究不断追求的目标。

丁健：精准医疗时代的肿瘤药理学研究。