阿西替尼的合成
一种阿昔替尼片及其制备方法
一种阿昔替尼片及其制备方法
阿昔替尼片是一种用于治疗某些种类的癌症及其他疾病的药物。
它是一种酪氨酸激酶抑制剂，可以阻断癌细胞生长的信号通路。
本文将介绍一种阿昔替尼片及其制备方法。
阿昔替尼片由吉利德科学公司研制，并于2001年在美国获得批准上市。
它是一种针对腹膜后纤维组织肉瘤、肝癌和慢性髓性白血病等疾病的药物。
阿昔替尼片的制备方法包括以下步骤：
1. 制备起始原料：将一定量的2-氨基-4-氯吡啶与一定量的1-（2-氟苯基）-2-（三氟甲基）-3-苯基丙烯酮在有机溶剂中反应，得到N-（2-氟苯基）-2-（三氟甲基）-3-（2-氨基-4-氯吡啶-5-基）丙烯酰胺。
2. 反应制备：将N-（2-氟苯基）-2-（三氟甲基）-3-（2-氨基-4-氯吡啶-5-基）丙烯酰胺与吉利德的专利化合物4-（4-氨基-3-氨基苯基）-4-（4-氟苯基）-1-丙酮在有机溶剂中反应，得到阿昔替尼的中间体。
3. 精制和加工：将中间体经过烘干、粉碎和压缩成片的步骤，最终得到阿昔替尼片。
阿昔替尼片具有良好的抗癌作用，但也存在一些副作用。
常见的副作用包括头晕、头痛、恶心、呕吐、食欲降低、腹泻、皮疹、乏力等。
在患者使用阿昔替尼片时，需
要定期进行体检和血液检查，以便及时处理可能的副作用并确保药物的疗效。
总之，阿昔替尼片是一种常用于治疗癌症及其他疾病的药物。
它的制备方法具有一定的难度，需要专业的化学技术和设备。
虽然它具有一些副作用，但其抗癌作用仍然非常重要，可以为患者带来希望和生命的延续。
阿昔替尼的副作用及处理方法
阿昔替尼的副作用及处理方法阿昔替尼是一种常用的抗癌药物，它可以有效地抑制肿瘤的生长和扩散，但同时也会带来一些副作用。
了解这些副作用及其处理方法对于患者和医生来说都非常重要。
本文将介绍阿昔替尼可能出现的副作用以及相应的处理方法。
1. 恶心和呕吐。
阿昔替尼可能会引起恶心和呕吐，这对患者的生活质量造成了很大影响。
为了缓解这一副作用，患者在用药期间可以尝试多吃少量的清淡食物，避免油腻和刺激性食物，也可以咨询医生使用相应的止吐药物。
2. 腹泻。
另外一个常见的副作用是腹泻，这可能会导致脱水和营养不良。
患者可以增加摄入高纤维食物，多喝水，并避免食用含咖啡因和刺激性的食物和饮料。
3. 皮肤反应。
有些患者在使用阿昔替尼后会出现皮肤干燥、瘙痒、疼痛等不适。
他们可以选择使用温和的皮肤护理产品，避免使用刺激性化妆品，保持皮肤清洁和滋润。
4. 骨骼肌肉疼痛。
阿昔替尼也可能引起骨骼肌肉疼痛，影响患者的日常生活。
患者可以适量运动，保持适当的休息，也可以尝试热敷或按摩来缓解疼痛。
5. 血液问题。
在使用阿昔替尼后，一些患者可能会出现贫血、血小板减少等血液问题。
他们可以多摄入富含铁质的食物，避免受伤和感染，定期监测血常规指标。
6. 其他注意事项。
除了上述副作用外，还有一些其他需要注意的事项。
患者在用药期间应定期复诊，密切关注自己的身体状况，及时向医生反映药物的不良反应。
同时，患者也需要避免与其他药物同时使用，以免产生不良的药物相互作用。
总之，了解阿昔替尼的副作用及其处理方法对于患者来说非常重要。
在使用这一药物的过程中，患者应密切关注自己的身体状况，及时向医生反映不良反应，合理调整饮食和生活方式，以减轻副作用带来的不适。
希望本文对于患者和医生有所帮助，祝愿患者早日康复。
阿昔替尼的副作用及处理方法
阿昔替尼的副作用及处理方法阿昔替尼，又称达比加群，是一种常用的抗癌药物，被广泛应用于肝癌、结直肠癌等多种癌症的治疗中。
然而，随着患者服用阿昔替尼的增多，其副作用问题也日益受到关注。
本文将就阿昔替尼的常见副作用及相应的处理方法进行介绍，以帮助患者和医护人员更好地应对这些问题。
首先，阿昔替尼可能引起的常见副作用包括恶心、呕吐、腹泻、食欲减退、腹部不适、疲劳等。
对于这些轻度的副作用，患者通常可以通过调整饮食、适当休息以及药物治疗来缓解症状。
例如，可以选择清淡易消化的食物，避免辛辣刺激性食物，多食用新鲜水果和蔬菜，保持良好的饮食习惯有助于减轻胃肠道不适。
此外，患者还可以根据医生的建议服用相应的抗恶心、止泻等药物，以减轻不适症状。
其次，阿昔替尼还可能导致一些较为严重的副作用，如高血压、手足综合征、肝功能异常、出血等。
这些副作用需要引起患者和医护人员的高度重视，及时采取相应的处理措施。
对于高血压，患者应定期监测血压，避免高盐高脂饮食，保持良好的生活习惯，必要时可以服用降压药物。
对于手足综合征，患者应保持双手双脚的清洁和保湿，避免摩擦和挤压，必要时可以使用局部外用药物进行治疗。
对于肝功能异常和出血等副作用，患者应及时就医，接受相应的检查和治疗，严格控制药物的使用剂量，避免不必要的并发症发生。
总的来说，阿昔替尼作为一种抗癌药物，在治疗癌症的同时也会带来一定的副作用问题。
患者和医护人员需要充分了解这些副作用的特点及处理方法，合理调整治疗方案，以减轻患者的不适症状，提高治疗的效果。
在服用阿昔替尼期间，患者应定期复诊，及时与医生沟通，遵循医嘱进行治疗，做好相关的护理工作，以确保治疗的顺利进行。
综上所述，阿昔替尼的副作用及处理方法是一个需要患者和医护人员共同关注的问题。
只有充分了解并妥善处理这些副作用，才能更好地保障患者的身体健康和治疗效果。
希望本文所介绍的内容能够对相关人士有所帮助，为阿昔替尼的合理使用提供参考和指导。
药物阿法替尼(Afatinib)合成检索总结报告
药物阿法替尼（Afatinib）合成检索总结报告
一、阿法替尼（Afatinib）简介
阿法替尼（Afatinib）是表皮生长因子受体（EGFR）和人表皮生长因子受体2（HER2）酪氨酸激酶的强效、不可逆的双重抑制剂。
阿法替尼（Afatinib）适应于具有表皮生长因子受体(EGFR)基因敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)，既往未接受过EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗；也适应于含铂化疗期间或化疗后疾病进展的局部晚期或转移性鳞状组织学类型的非小细胞肺癌。
阿法替尼（Afatinib）分子结构式如下:
英文名称：Afatinib
中文名称：阿法替尼
本文主要对阿法替尼（Afatinib）的合成路线、关键中间体的合成方法及实验操作方法进行了文献检索并作出了总结。
二、阿法替尼（Afatinib）合成路线
中间体7合成路线一：
中间体7合成路线二：
中间体7合成路线三：
中间体7合成路线四：
阿法替尼（Afatinib）16合成路线一：阿法替尼（Afatinib）16合成路线二：
阿法替尼（Afatinib）16合成路线三：
三、阿法替尼（Afatinib）合成检索总结报告(一) 阿法替尼（Afatinib）中间体2的合成
(二) 阿法替尼（Afatinib）中间体3的合成
(三) 阿法替尼（Afatinib）中间体5的合成。
泌尿系统肿瘤用药 阿昔替尼 axitinib
泌尿系统肿瘤用药阿昔替尼 axitinib
制剂与规格：片剂：1mg、5mg
适应证：
1.用于既往接受过一种酪氨酸激酶抑制剂或细胞因子治疗失败的进展期肾细胞癌（RCC）的成人患者。
2.联合帕博利珠单抗适用于晚期肾透明细胞癌的一线治疗。
合理用药要点：
1.阿昔替尼推荐的起始口服剂量为5mg，每日两次，可与食物同服或空腹给药，每日两次给药的时间间隔约为12小时。
只要观察到临床获益，就应继续治疗直至发生不能接受的毒性。
如果患者呕吐或漏服一次剂量，不应另外服用一次剂量，应按常规服用下一次剂量。
2.建议根据患者安全性和耐受性的个体差异增加或降低剂量：（1）在治疗过程中，满足下述标准的患者可增加剂量：能耐受阿昔替尼至少两周连续治疗、未出现2级以上不良反应、血压正常、未接受降压药物治疗。
当推荐从5mg，每日两次开始增加剂量时，可将阿昔替尼剂量增加至7mg，每日两次，然后采用相同标准，进一步将剂量增加至10mg，每日两次。
（2）在治疗过程中，可能需要暂停或永久终止给药，或降低阿昔替尼剂量。
如果需要从5mg，每日两次开始减量，
1。
阿布昔替尼化学结构-概述说明以及解释
阿布昔替尼化学结构-概述说明以及解释1.引言1.1 概述阿布昔替尼（Abemaciclib）是一种新型的抗癌药物，属于一类被称为“CDK4/6抑制剂”的药物。
CDK4和CDK6是细胞周期调节蛋白激酶，它们在细胞生长和增殖中起着重要的调控作用。
阿布昔替尼的化学结构与其他CDK4/6抑制剂有所不同，这使得它具有独特的药理特性和潜在的药效。
阿布昔替尼的化学结构中包含苯并三唑环和吡嗪环，并与CDK4/6结合，从而阻止其与细胞周期相关的底物结合，进而抑制肿瘤细胞的增殖。
与传统的化疗药物相比，阿布昔替尼能够更准确地靶向肿瘤细胞，并且对正常细胞的毒副作用较小。
这使得阿布昔替尼成为治疗某些癌症类型的有前景的药物。
阿布昔替尼的合成方法是通过有机合成化学反应来合成的。
具体来说，它是通过苯并三唑和吡嗪为原料，经过多步反应合成而成。
这种合成方法具有高效、高选择性和可控性的特点，能够在合成过程中控制反应的条件和操作，从而得到高纯度和高产率的阿布昔替尼。
目前，阿布昔替尼已经在临床试验中显示出良好的治疗效果，特别适用于乳腺癌、胰腺癌和肾透明细胞癌等恶性肿瘤的治疗。
它可以作为单药使用，也可与其他抗癌药物联合使用，以增强疗效。
在医药领域的前景中，阿布昔替尼被认为是一种具有重要且广泛应用的药物。
随着对其作用机制的深入研究和临床试验的不断推进，阿布昔替尼有望成为治疗多种癌症的首选药物之一。
未来，可以预见，阿布昔替尼的化学结构还有很大的发展潜力。
通过对其结构进行改造和修饰，可以进一步提高其抗肿瘤活性和药物代谢特性，使其更适合临床应用。
因此，对阿布昔替尼化学结构的研究和展望具有重要意义，并且值得进一步深入探索。
1.2文章结构文章结构本文分为引言、正文和结论三个部分。
引言部分主要是对阿布昔替尼的背景和重要性进行概述。
通过引入相关背景知识和对阿布昔替尼的简要介绍，让读者对接下来的内容有一个整体的认识。
正文部分是整篇文章的核心部分，主要包括阿布昔替尼的化学结构及特点、阿布昔替尼的合成方法和阿布昔替尼的应用领域三个方面的内容。
药物阿西替尼(Axitinib)合成检索总结报告
药物阿西替尼（Axitinib）合成检索总结报告
一、阿西替尼（Axitinib）简介
阿西替尼（Axitinib）是一种酪氨酸激酶受体抑制剂，用于既往全身治疗失败的晚期肾细胞癌治疗。
阿西替尼（Axitinib）不良反应：最常见为腹泻、高血压、疲乏、食欲减低、恶心、发音障碍、手掌．足底红肿综合征、体重减轻、呕吐、乏力和便秘。
阿西替尼（Axitinib）分子结构式如下:
英文名称：Axitinib
中文名称：阿西替尼
本文主要对阿西替尼（Axitinib）的合成路线、关键中间体的合成方法及实验操作方法进行了文献检索并作出了总结。
二、阿西替尼（Axitinib）合成路线
三、阿西替尼（Axitinib）合成检索总结报告(一) 阿西替尼（Axitinib）中间体2的合成
(二) 阿西替尼（Axitinib）中间体3的合成
(三) 阿西替尼（Axitinib）中间体5的合成方法一。
抗血管生成药物的研究进展与临床应用
92食品与药品Food and Drug2021年第23卷第1期抗血管生成药物的研究进展与临床应用尤燕打牟卫伟2(1.正大天晴药业集团股份有限公司，江苏连云港222062； 2.烟台市食品药品检验检测中心，山东烟台264670)摘要：血管生成(angiogenesis)在恶性肿瘤和视网膜病变等疾病过程中发挥着重要作用。
随着血管新生的调节机制逐渐被揭示，抗血管生成药物的研发也取得新的突破，目前成功获批上市的抗血管生成靶向药物已达十余种，主要包括小分子多靶点血管靶向药物、大分子单靶点血管靶向药物、内源性泛靶点血管靶向药物3类。
本文对抗血管生成策略的理论基础、近年相关药物的研发进展，及其在临床治疗中的应用进行综述。
关键词：血管生成；抗血管生成药物；小分子靶向药物；单抗药物中图分类号：R969R453.9文献标识码：A文章编号：1672-979X(2021)01-0092-06DOI：10.3969/j.issn.l672-979X.2021.01.019Research Progress and Clinical Application of Antiangiogenic AgentsYOU曲,MOU Wei-wei2(1.Chiatai Tianqing Pharmaceutical Group Co.,Ltd.,Lianyungang222062,China;2.Yantai Centre f or Food andDrug Control,Yantai264670,China)Abstract:Angiogenesis plays an important role in the course of diseases such as malignant tumors and retinopathy. With the gradual disclosure of the regulation mechanism of angiogenesis,new breakthroughs have also been made in the research and development of anti-angiogenic drugs.Currently,there are more than ten kinds of anti-angiogenic targeting drugs successfully approved for marketing,mainly including small molecule multi-target vascular targeting drugs,macromolecular single-target vascular targeting drugs,and endogenous pan-target vascular targeting drugs.This article reviews the theoretical basis of the anti-angiogenesis strategy the development of related drugs in recent years, and its application in clinical treatment.Key Words:angiogenesis;anti-angiogenic drug;small molecule targeting drug;monoclonal antibody血管生成(angiogenesis)指在已有的血管上以出芽的方式形成新的毛细血管，是一个动态过程,受机体的严密调控。
阿法替尼合成工艺
阿法替尼合成工艺研究步骤1 AF-1的合成在反应瓶中加入4-氟-2-氨基苯甲酸3000g ，和醋酸甲眯5980g ，乙醇15L ，加热回流8~10 h ，冷却到10~20℃，抽滤， 水洗，80 ℃鼓风干燥，得固体AF-1 2638g 。
收率：83.1%步骤2 AF-2的合成NNHOF24NNHOFO 2NAF-1 AF-2在反应瓶中加入3750ml 浓硫酸，加入AF-1 1250g ，加完温度升高至70℃左右，滴加浓硝酸600ml ，滴完，在此温度范围保温3h ，冷却至室温，倒入大量碎冰中，搅拌2h ，过滤，水洗至中性，干燥得黄色固体粉末AF-2 1214g （含异构体20%多，未精致直接做下一步）。
收率：76.2%COOH NH 2FMol. Wt.: 155.13NNHO F Mol. Wt.: 164.14HNH 2N O HOEtOH反应温度试过50℃~60℃,70℃~80℃,80℃~90℃，都是能反应的，当时试的时候还没有把异构体在液相中分开，现在可以从新试下温度，看哪个温度下异构体最少。
步骤3 AF-3的合成NN ClFO 2N FO 2F ClH NNNHNFO 2NFClAF-2 AF-3在反应瓶中加入AF-2 525g ，三乙胺304g ，三氯氧磷576g ，甲苯1.5L 。
加热到80~90，反应3h ，降温到60，加入乙腈1.5L ，氟氯苯胺365g ，加热到80~90，反应2h ，降到10~20，过滤，水洗得AF-3 422g 。
收率:49.6%步骤4 AF-4的合成NNNHO2N FFCl NNNHO 2N OFClOAF-3 AF-4在1000 ml 反应瓶中加入S-3-羟基四氢呋喃54克，DMF500ml ，冷却至0-5度，分批加入叔丁醇钾69克，加毕，0-5度搅拌1h,冰浴下分批加入AF-3 45g,加完，室温反应2h ，TLC 显示有非常少量原料未反应完。
将反应液倒入冰水中，调节PH 至中性，过滤，干燥得黄色固体47克。
阿昔替尼的副作用及处理方法
阿昔替尼的副作用及处理方法阿昔替尼是一种常用的抗癌药物，它可以有效地抑制肿瘤的生长和扩散，是许多癌症患者的重要治疗药物之一。
然而，与许多药物一样，阿昔替尼也会带来一些副作用，给患者的生活和治疗带来困扰。
因此，了解阿昔替尼的副作用及处理方法是非常重要的。
首先，阿昔替尼可能会引起消化道反应，包括恶心、呕吐、腹泻等。
在出现这些症状时，患者可以通过调整饮食结构，避免辛辣食物和油腻食物，多食用易消化的清淡食物，如米饭、面条、蔬菜等，以减轻这些不适。
同时，也可以咨询医生，适当调整药物的用量和时间，或者使用一些辅助药物来缓解这些不适。
其次，阿昔替尼还可能引起皮肤反应，如皮疹、干燥、瘙痒等。
在出现这些症状时，患者应该避免暴晒，保持皮肤清洁，使用温和的皮肤护理产品，如无刺激性的洗浴露、润肤露等。
同时，也可以咨询医生，寻求专业的皮肤护理建议，或者使用一些外用药物来缓解这些皮肤反应。
此外，阿昔替尼还可能对肝脏和肾脏造成一定的损害，导致肝功能异常或肾功能不全。
在使用阿昔替尼期间，患者应该定期监测肝肾功能指标，避免饮酒和使用肝肾毒性药物，保持良好的生活习惯和饮食结构，以减轻对肝肾的损害。
同时，也可以咨询医生，接受相应的肝肾保护治疗，以保护肝肾功能。
最后，阿昔替尼还可能引起一些其他的副作用，如头痛、乏力、贫血等。
在出现这些症状时，患者应该及时就医，接受医生的治疗建议，调整药物的用量和时间，或者使用一些辅助药物来缓解这些症状。
总的来说，了解阿昔替尼的副作用及处理方法对于患者来说非常重要。
在使用阿昔替尼期间，患者应该密切关注自身的身体状况，定期复诊，及时与医生沟通，积极配合治疗，以减轻副作用带来的不适，提高治疗效果，提高生活质量。
阿昔替尼的全面解析
阿昔替尼的市场竞争格局
阿昔替尼市场竞争激烈，各大药 企都在积极布局。
阿昔替尼的主要应用领域
阿昔替尼主要应用于肿瘤治疗领域，具有广阔 的市场前景。
阿昔替尼的使用指 南
阿昔替尼的用法用量
阿昔替尼的常规用法
阿昔替尼通常每日一次，每次5毫克，口服。
阿昔替尼的剂量调整
03
阿昔替尼可用于治疗肾病综合 征，减少蛋白尿和水肿。
阿昔替尼在其他疾病中的应用
01
02
03
阿昔替尼在肾癌治疗中的应用
阿昔替尼是一种靶向药物，可用于治 疗肾细胞癌。
阿昔替尼在肺癌治疗中的应用
阿昔替尼可用于非小细胞肺癌的一线 治疗。
阿昔替尼在肝癌治疗中的应用
阿昔替尼可用于晚期肝细胞癌的治疗 。
阿昔替尼的研究进 展
阿昔替尼对水体的影响
阿昔替尼在水中的排放可能导致 水生生物的生长异常。
阿昔替尼对空气质量的影响
阿昔替尼的挥发可能对大气环境 造成污染。
阿昔替尼的药理作 用
阿昔替尼的药效机制
01.
阿昔替尼的作用靶点
阿昔替尼是一种靶向治疗药物， 主要作用于表皮生长因子受体（ EGFR）酪氨酸激酶。
02.
阿昔替尼的抗肿瘤效果
阿昔替尼通过抑制EGFR酪氨酸 激酶活性，阻断肿瘤细胞的增殖 和生存信号通路，从而发挥抗肿 瘤作用。
03.
阿昔替尼的临床应用范围
02
阿昔替尼对患者工作和学习的影响
阿昔替尼可能会导致患者疲劳、注意 力不集中，从而影响工作和学习效率 。
03
阿昔替尼对患者情绪和心理状态的 影响
长期使用阿昔替尼可能会导致患者出 现焦虑、抑郁等心理问题。
肾癌分子靶向药物——阿昔替尼用药安全共识
-诊疗-肾癌分子靶向药物一一阿昔替尼用药安全共识(中国医促会泌尿健康促进分会，中国研究型医院学会泌尿外科学专业委员会)关键词：肾细胞癌；阿昔替尼；分子靶向治疗；安全性；共识中图分类号：R737. 11文献标志码:M阿昔替尼是一种高选择性血管表皮生长因子受体亚型1,2,3抑制剂，与索拉非尼、舒尼替尼、培K 帕 尼这些多靶点酪氨酸激酶抑制剂相比，具有更高的选 择性,阿昔替尼对于血管生长因子受体可发挥抑制效应。
2012年1月美国食品及药品管理局(Food andDrug Administration ,FDA)批准阿昔替尼上市，多项指南建议将其用于一线分子靶向药物治疗失败的晚期肾透明细胞癌(clear cell renal cell carcinoma ,ccRCC )患者的二线治疗⑴。
与索拉菲尼相比，阿昔替尼二线治疗可显著延长患者的无进展生存期。
虽 然疗效及安全性良好，但阿昔替尼用于晚期RCC 的一线治疗仍有待商榷，目前仅有美国国立综合癌症网络(the National Comprehensive Cancer Network ，NCCN )指南建议将阿昔替尼用于转移性ccRCC 的一线治疗。
阿昔替尼的起始治疗剂量为5 mg, 口服，2次/d 。
研究认为不同的患者需制订不同的治疗剂量，需进行个体化的治疗剂量滴定，才能使患者获得 较好的客观缓解率⑵。
另外，阿昔替尼的不良反应谱与其他常见酪氨酸激酶抑制剂类似，但其毒副作用的程度相比轻微、可控。
为获得最佳的疗效以及最小的 毒副作用，仍需对于如何个体化地选择合适患者，以及最佳剂量的制定进行深入研究。
另外，阿昔替尼在 晚期ccRCC 患者的新辅助及辅助治疗领域也取得了一定的初步疗效,但仍需对这些初步研究结果进行深 入分析。
最近，随着程序性细胞死亡蛋白1 (pro grammed c e ll death protein 1,PD-1)/程序性细胞凋亡蛋白配体 1 (programmed death-ligand 1, PD-L1)免疫检查点抑制剂领域的深入研究及应用，已有多项临床研究证实可将阿昔替尼与PD-1或PD-L1单抗 联合用于国际转移性肾细胞癌数据库联盟(Interna-tional Metastati Renal-Cel Car inoma Database Consortium , IMDC)中高危晚期ccRCC 患者的一线治疗，与标准的舒尼替尼单药治疗相比，联合治疗可获得较长的无进展生存期，且不良反应可控目 前这种分子靶向药物联合新型免疫检查点抑制剂的新型治疗模式，已被EAU 及NCCN 等多项指南收稿日期：2020-06-08修回日期：2020-07-01DOI ：10. 3969/j. issn. 1009-8291. 2020. 11. 003推荐。
阿昔替尼的专利分析
【 摘 要】 本 文对 Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ酪 氨酸 激酶 抑制 剂一 阿昔 替 尼原研 公 司在 中国 的相 关专利 申请 进 ｌ 行分 析， 蘑点 分析 了阿 昔替尼 的 化合物 和晶 型专 利 ， 旨在通 过分 析辉 瑞 公司对 阿昔 替 尼在 中国 的专利布 局情况 ，为 国内制 药企 业 定合 理讲 发策 略 ，规避侵 权 风险 ，进 行有 效专刹 布 局提供 参考 。 ［ 关键 词］ 阿 昔替 尼： 专利 分析 ：专 利布 局 【 中 图分 类号］ Ｔ Ｑ ［ 文献 标识 码］ Ａ ［ 文章编 号］ １ ０ ０ ７ － １ ８ ６ ５ （ ２ ０ １ ７ ） １ ６ — ０ １ ３ ５ 一 叭
ｌ 阿昔 替尼 原研 公 司在 中 国相 关专 利 申请 概
况
辉瑞 公 司作 为阿昔 替尼 的 原研 公司 ，其在 中国一 共 申请 了 ｌ 】 件 关于阿 昔 营尼 的专利 （ 表 １ ） ，包括化 合 物 、品型 以及组 合物 专 利 各 ２件 ，剂型 和制 备方 法专 利 各 １ 件，治 疗方 法专 利 ３件 。其 中， ２件 化 合物专 利 和 １ 件 品型 专利 均 已授权 ，并 且 处于专 利权 维 持 状 态： 关于 阿昔 替尼 降解 组合 物 的 申请 ，虽然 取得 了专 利权 ．但
Ａｂ ｓ ｔ ｒ ａ ｃ ｔ ：Ｉ ｎ ｔ ｈ ｉ ｓ ｐ ａ ｐ ｅ ｒ ， ｗｅ ａ ｎ ａ ｌ ｙ ｚ ｅ ｄ ｔ ｈ ｅ ｐ ａ ｔ ｅ ｎ ｔ ｐ ｒ ｏ ｔ ｅ ｃ ｔ ｉ ｏ ｎ ｓ ｉ ｔ ｕ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｉ ｎ Ｃｈ ｉ ｎ ａ ｏ ｆ ｔ ｈ ｅ ＶＥ ＧＦ ｔ ｙ ｒ ｏ ｓ ｉ ｎ ｅ ｋ ｉ ｎ ａ ｓ ｅ ｉ ｎ ｈ ｉ ｂ ｉ ｔ ｏ ｒ — Ａｘ ｉ ｔ ｉ ｎ ｉ ｂ ｏ ｆ ｔ ｈ ｅ ｏ ｒ ｉ ｇ ｉ ｎ ａ ｌ ｒ ｅ ｓ ｅ ａ ｒ ｃ ｈ ｃ ｏ ｍｐ ａ ｎ ｙ ， ｍａ ｉ ｎ ｌ ｙ ｆ ｏ ｃ ｕ ｓ ｉ ｎ ｇ ｏ ｎ ｔ ｈ ｅ ａ ｎ ａ ｌ ｙ ｓ ｉ ｓ ｏ ｆ Ａｘ ｉ ｔ ｉ ｎ ｉ ｂ ’ ｓ ｃ ｏ ｍｐ ｏ ｕ ｎ ｄ ａ ｎ ｄ ｃ ｒ ｙ ｓ ｔ ａ ｌ ｐ ａ ｔ ｅ ｎ ｔ ｓ ． Ｔｈ ｅ ｐ ｕ ｒ ｐ ｏ ｓ ｅ ｉ ｓ ｔ ｏ ｐ ｒ ｏ ｖ ｉ ｄ ｅ ａ ｕ ｓ ｅ ｆ ｕ ｌ ｒ ｅ ｆ ｅ ｒ ｅ ｎ ｃ ｅ ｆ ｏ ｒ ｔ ｈ ｅ ｄ ｏ ｍｅ ｓ ｔ ｉ ｃ ｐ ｈ ａ ｒ ｍａ ｃ ｅ ｕ ｔ ｉ ｃ ａ ｌ ｃ ｏ ｍｐ ａ ｎ ｉ ｅ ｓ
新型药物的生物合成研究及应用前景分析
新型药物的生物合成研究及应用前景分析生物合成是指一系列生物体内的化学反应，通过多种酶的催化作用，将小分子化合物以特定的顺序和方式组合成为大分子复杂化合物，这一过程在新的药物研究中发挥着重要的作用。
随着生命科学技术的不断发展，生物合成研究的方法和技术也在逐步升级，越来越多的新型药物正是基于生物合成技术而被开发出来的。
一、新型药物生物合成技术1.代谢工程代谢工程是指通过基因工程手段对目标微生物的代谢通路进行优化，提高目标产物的产量和纯度。
目前，这种技术在生物合成research中得到了广泛的应用，尤其是在抗癌药物的研究中，有着重要的作用。
2.基因克隆基因克隆技术是指将同源或异源DNA片段插入到载体上，构建重组DNA分子，再将其转化到宿主细胞中，利用细胞自身的机制复制并表达外源基因或条带。
通过这种技术，研究人员可以对基因进行操作，达到调节体内产物水平的目的。
3.核酸测序核酸测序是一种用于测定DNA或RNA序列的技术，可以用于确定目标基因组中与特定疾病相关的基因。
这种技术在新型药物的研发和生产过程中得到了广泛的应用，可以帮助研究人员更好地了解生物合成产物的基因组结构和功能。
二、新型药物的应用前景1.癌症治疗近年来，基于生物合成技术研究出的多个新型药物被用于治疗癌症，成为了癌症治疗领域的重要突破。
比如，目前已经上市的阿昔替尼，就是一种基于生物合成研究开发出来的针对细胞色素P450抑制剂，可有效治疗结直肠癌、胃癌等多种癌症。
2.心血管疾病治疗在心血管疾病治疗领域，也有着诸多基于生物合成研究的新型药物被投入使用。
典型的例子就是开发出来的欧比曲普利，这是一种利尿剂，可以有效降低高血压等心血管疾病的风险。
3.药物生产技术随着生物合成技术的不断发展，越来越多的新型药物的生产过程正在逐步实现工业化，并取得了良好的效果。
这一成果给药物研究领域的未来发展带来了极大的希望，为人类的医疗事业做出了重要的贡献。
三、结论生物合成技术作为一种高效的新型药物研发和生产手段，正在逐步改变着人类医疗的格局。
一种阿昔替尼新晶型[发明专利]
![一种阿昔替尼新晶型[发明专利]](https://img.taocdn.com/s3/m/561d4eca7375a417876f8f16.png)
专利名称：一种阿昔替尼新晶型
专利类型：发明专利
发明人：张贵民,翟立海,王聚聚,郭立红申请号：CN202010020145.3
申请日：20200109
公开号：CN111187253A
公开日：
20200522
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明提供了一种阿昔替尼晶型，涉及晶型药物分子技术领域。
该阿昔替尼晶型使用
Cu‑Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在
9.53±0.2°，14.69±0.2°，17.67±0.2°，19.11±0.2°，19.50±0.2°，20.83±0.2°，23.01±0.2°，24.40±0.2°，25.72±0.2°，28.51±0.2°，28.89±0.2°，有特征峰；晶体学测量参数是：单斜晶系，空间群为P2/c；晶胞参数为：α＝90.00°，β＝
109.486(3)°，γ＝90.00°，晶胞体积并提供了相关制备方法和应用。
本发明的阿昔替尼晶型稳定性
好、光照不敏感、溶解度较好，利用其制备药物便于储存，同时可增加生物利用度，提高药效。
申请人：鲁南制药集团股份有限公司
地址：276006 山东省临沂市红旗路209号
国籍：CN
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0前言阿西替尼（Axitinib ，AG-013736，CAS ：319460-85-0）化学名为6-[2-（甲基氨甲酰基）苯基硫烷基]-3-E-[2-（吡啶-2-基）乙烯基]吲唑，是由美国辉瑞（Pfizer ）制药公司研发的一种新的、主要靶向于VEGFR 酪酸激酶、抑制血管生成的小分子抗癌药。
阿西替尼是一种强效选择性VEGF 受体酪氨酸激酶1、2、3受体抑制剂。
一项Ⅱ期临床试验发现阿西替尼在治疗转移性肾癌方面疗效显著[1-2]。
2012年1月27日FDA 批准Inlyta （阿西替尼，axitinib ）口服制剂上市，用于其它系统治疗无效的晚期肾癌（Renal Cell Carcinoma ，RCC ）。
本研究参考相关文献[3-7]，以3,6-二碘吲唑（2）和2-巯基-N-甲基苯甲酰胺（3）为原料经缩合制得2-（3-碘-1H-吲唑-6-基硫烷基）-N-甲基苯甲酰胺（4），4与二氢吡喃（DHP ）反应制得2-（3-碘-1-（四氢-2H-吡喃-2-基）-1H-吲唑-6-基硫烷基）-N-甲基苯甲酰胺（5）,5与2-乙烯基吡啶（6）反应得到（E ）-N-甲基-2-（3-（2-吡啶-2-基）乙烯基）1-（四氢-2H-吡喃-2-基）吲唑-6-基硫烷基）苯甲酰胺（7），7经脱保护后得到6-[2-（甲基氨甲酰基）苯基硫烷基]-3-E-[2-（吡啶-2-基）乙烯基]吲唑（1）。
制备4过程中，文献采用过滤、水相再萃取的后处理方法，我们通过研究发现，采用直接加入溶剂萃取后处理的方法得到的产物收率和质量均没有影响。
制备5时，文献采用柱层析的纯化方法，本研究对该法进行改进，直接用混合溶剂重结晶，简化了操作步骤。
本研究方法成本降低，条件温和，改进后的工艺总收率为53.04%（以3，6-二碘吲唑为原料计）。
图11的合成路线Fig.1T he synthesis route of the structure 11实验部分1.1仪器设备1H-NMR 谱以Me 4Si 为内标，Varian INOVA 500型核磁共振仪，质谱用美国Abi 公司的MDS SCIEX QS-TAR 质谱仪测定，熔点用YRT-3熔点仪测得（温度未经校正）。
1.22-（3-碘-1H-吲唑-6-基硫烷基）-N-甲基苯甲酰胺（4）氮气保护下，向反应瓶中加入3，6-二碘吲唑（2）30g 、2-巯基-N-甲基苯甲酰胺（3）14.2g 、Pd 2（dba ）31.2g 、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽1.4g 和DMF300mL ，机械搅拌下加入氢氧化铯2g ，加热至70℃反应4h ，HPLC 监测反应基本完全后停止反应冷却至室温。
反应混合物中加入900mL 水、150mL 甲苯和150mL 二氯甲烷，室温搅拌过夜，得到粘稠混合物，加入3000mL 乙酸乙酯萃取，有机层用水洗涤3次，用无水硫酸钠干燥、过滤浓缩至干得到29.0g 固体4，无需纯化，直接用于下一步。
1.32-（3-碘-1-（四氢-2H-吡喃-2-基）-1H-吲唑-6-基硫烷基）-N-甲基苯甲酰胺（5）将上步得到的29.0g 4用700mL 乙酸乙酯溶解，加入二氢吡喃（6.5mL ，71.3mmol ）、一水合对甲苯磺酸（1.35g ），反应混合物加热至60℃搅拌过夜，反应毕冷却至室温，再加入600mL 乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠溶液（300mL ×3）洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩至干得到残余物，残余物用正己烷/乙酸乙酯（1:1）重结晶得到25.6g 产物5。
1.4（E ）-N-甲基-2-（3-（2-吡啶-2-基）乙烯基）1-（四氢-2H-吡喃-2-基）吲唑-6-基硫烷基）苯甲酰胺（7）将5（25.6g ）用600mL DMF 溶解，氮气保护下，加入二乙烯基吡啶（6）7.2mL 、Pd （OAc ）21.2g 、三（邻甲基）苯基磷4.2g 、（i-Pr ）2NEt 13.8mL ，将混合物加热至100℃保温反应过夜，冷却至室温。
反应液中加入900mL 饱和碳酸氢钠和500mL 乙酸乙酯，搅拌形成沉淀物。
过滤，滤液静置分出有机层，水相再用500mL 乙酸乙酯萃取1次，合并有机层且用水300mL ×2洗涤，有机层再用无水硫酸钠干燥后浓缩至约80mL 室温析晶，过滤，少量乙酸乙酯洗涤干燥得21.5g 产物7。
1.5阿西替尼（1）的合成将7（21.5g ）加入150mL 甲醇中，加入43.5g 一水合对甲苯磺酸，混合物于氮气保护下加热至65℃回流5h ，反应毕停止加热冷却至室温。
过滤，固体依次用30mL 甲醇、30mL 乙酸乙酯淋洗并抽干，滤饼再加入至120mL 的7%碳酸氢钠水溶液和60mL 乙酸乙酯的混合溶液中搅拌2h ，过滤，滤饼用150mL 纯化水洗涤、抽干，45℃干燥得到16.6g 阿西替尼（1），总收率53.04%（以3，6-二碘吲唑为原料计）。
LC-MS ：[M+H]=387。
1H NMR （300Hz ，DMSO-D6）：13.36（1H ，s ），8.60（1H ，d ，J=3.8Hz ），8.39（1H ，m ），8.23（1H ，d ，J =8.5Hz ），7.95（1H ，d ，J =16.4Hz ），7.82（1H ，ddd ，J=7.7，7.6，1.8Hz ），7.66（1H ，d ，J=7.8Hz ），7.60（1H ，s ），7.57（1H ，d ，J=16.4Hz ），7.49（1H ，dd ，J=7.1，1.6Hz ），7.35-7.26（3H ，m ），7.19（1H ，d ，J=8.4Hz ），7.04（1H ，d ，J=7.8Hz ），2.77（3H ，d ，J=4.6Hz ）13C NMR （75MHz ，DMSO -D6）：δ168.23，155.18，149.81，142.34，142.22，137.31，136.00，132.89，130.64，130.36，129.51，128.14，126.50，125.93，124.08，123.00，122.85，122.12，120.12，120.64，115.08，26.45。
【参考文献】［1］血管内皮生长因子受体抑制剂:Axitinib[J].药学进展,2008,32(4):186-188.［2］Rixe O,Bukowaki RM,Miehaelson MD,et al.axitinib trealment in patients withcytokine-refractory metastatic renal-cell cancer:a phase II study [J]．Lancet Oncol,2007,8(11):975-984．［3］Erik J.Flahive,Brigitte L.Ewanicki,et al.Development of an Effective Palladium Removal Process for VEGF Oncology Candidate AG13736and a Simple,Efficient Screening Technique for Scavenger Reagent Identification [J].Organic Process Research &Development 2008(12):637-645.［4］Brigitte Leigh Ewanicki,et al.Methods of preparing indazole 2007203196[P],2007-8-30.（下转第314页）阿西替尼的合成姚龙凤林仁萍李建国（南京生命能科技开发有限公司，江苏南京210000）【摘要】目的：阿西替尼的合成。
方法：以3,6-二碘吲唑和2-巯基-N-甲基苯甲酰胺为原料，采用常规的化学合成法,通过优化条件以较高收率合成得到阿西替尼。
结果：工艺总收率为53.04%，并用质谱、氢谱、碳谱等鉴定了目标物的结构。
【关键词】Axitinlb ；酪氨酸激酶抑制剂；抗癌药；合成Synthetisis of AxitinibYAO Long-feng LIN Ren-ping LI Jian-guo（Nanjing Lifenergy R&D Co.,Ltd.,Nanjing Jiangsu,210000）【Abstract 】OBJECTIVE To synthesize Axitinlb.METHODS Exploiting 3,6-diiodo-1H-indazole,2-mercapto-N-methylbenzamide as starting materials,Axitinib was prepared through 5-step procedure.CONCLUSION The overall yield was 53.04%,and the structure of the target compound by MS,1H-NMR ，13C-NMR spectra.【Key words 】Axitinlb ；Tyrosine Kinase Inhibitors ；Anticancer drug ；Synthesis●科新课标要求全面提高学生的语文素养，要求学生扩大知识面，要求课堂教学中师生互动等，笔者将根据新的语文能力实践系统，致力于学生语文综合素质的提高，促进语文课程的呈现方式和学生学习方式的转变，确立学生在学习中的主体地位，努力给学生创造一个有利于素质教育的空间。
对于小学语文教学来说，既要转变教的方式又要转变学的方式,培养和形成“自主、合作、探究”的学习方式、方法，在这两个转变中，教的方式转变是主要矛盾，教的方式一转变，学的方式也随之转变。
学的方式转变可以理性地在课堂中呈现，证明教的方式转变，证明教师新理念的真正确树立。
课改实践告诉我们，没有坚定的新课程理念，真正意义上的教与学方式的转变是不可能的。
1积极推进课改，推进高效课堂在平时的工作中，很多教师还是对学生做了客观、实际的过程评价。
就目前而言，我们还无法证实这会对学生将来的发展能产生多大的效益，但就我个人的体会，现在的这些孩子确实比前几届生活得更自由，更轻松，更加儿童化。
教育的周期很长，教师对学生的成长至关重要，不能因为目前自己对学生的评价在学生升学中起不到应有的作用而怀疑过程评价的重要性，我们最终不是为学生的某一次考试负责，而是要为学生的一生负责。
人的健康包括身体健康和心理健康，二者不可偏废。
处于青春期的中学生往往具有情绪不稳定，意志品质薄弱，性格尚未定型，以及极易受外界因素影响的特点。