多发性骨髓瘤诊断和肾病关系演示课件
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肾病综合征 血尿、浮肿、高血压 慢性肾小管功能不全
✓60%-90%不等 ✓尿常规多阴性；而24尿蛋白定量≧1g,常见于轻链型MM
✓较少发生，提示肾小球病变（淀粉样病变较常见）
✓较少见
✓尿液浓缩，酸化功能障碍 ✓尿钾、钠或碳酸氢盐丢失增多，肾性糖
尿，范可尼综合征
尿路感染
✓1/3反复发生膀胱炎，肾盂肾炎
2015.1.19
1
2
目录 1.骨髓瘤发病与肾病的关系 2.骨髓瘤的诊断流程
3
多发性骨髓瘤主要临床表现—CRAB
HyperCalcemia （ 高钙血症）
Renal Impairment （肾功能损伤）
Anemia （贫血）
Bone Disease （骨疾病）
4
肾功能损伤和骨髓瘤
• 发病率
– 发病时20-25% – 疾病进程中最高达50% – 2-3%需要透析
14
多发性骨髓瘤的诊断步骤 2
特殊检查
• 腹壁脂肪或直肠粘膜活检 • 孤立性溶骨病灶活检 • 血粘度测定 • 免疫固定电泳（针对IgD或IgE） • 寡分泌型患者的MRI、PET检查
NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology™ Multiple Myeloma. V2. 2014.
骨髓穿刺和活检
骨髓穿刺涂片（细胞形态） 流式细胞仪检查（证实克隆性浆细胞） 骨髓组织活检（免疫组织化学染色）
骨髓瘤相关器官损害评估
血常规（是否贫血） 生化检查：血钙和血清肌肝（肾损害） 骨骼影像学检查（X,CT,MRI,PET/CT) 怀疑系统性轻链型淀粉样变性检查
NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology™ Multiple Myeloma. V2. 2014.
1. Winearls C et al. Kidney Int 1995; 48: 1347-1361 2. San Miguel JF et al. Haematologica 1999; 84: 36-58
12
MM患者肾脏损坏常见，有时为该病首发表现， 但易于漏诊和误诊！
骨髓瘤肾脏临床表现
蛋白尿
17
血清游离轻链检测（sFLC）
暴露表位 隐藏表位
重链
轻链
Kappa
暴露表位
Lambda
检测表位
Leukemia. 2009 Feb;23(2):215-24.
Clin Chem. 2002 Sep;48(9):1437-44.
18
多发性骨髓瘤的诊断步骤 3
8
肾脏病理
肾小球病变
1. MM合并轻链型淀粉样变（AL）：
✓ 轻链型、IgD型MM常见，轻链λ型为主 ✓ 光镜：淀粉样物质
➢ 刚果红染色（+），高锰酸钾预处理试验：阳性 ✓ 偏光显微镜：苹果绿色双折光现象 ✓ 电镜：细纤维状结构（直径8-10nm），紊乱无分支
2. MM合并轻链沉淀病（LCDD）：
– λ轻链：淀粉样变更为常见 – κ轻链：见于肾小管性肾损害
• 非分泌型：较少见，但高钙血症也可引起肾功损害
11
MM患者会因泡沫尿或肾功能不全首诊于肾科
正常免疫 蛋白
2条重链 2条轻链
18分钟合 成
10分钟合 成
骨髓瘤浆 细胞异常 增加
肌酐 升高
泡沫 尿
轻链 增加
尿蛋白， 血尿
急·慢 性肾
衰竭
尿轻链排泄和/或高钙血症是最重要的因素，见于 90%的病例
• M蛋白浓度太高时可能不准确 • 不能把单纯M蛋白与正常免疫球蛋白分开 • 非分泌、寡克隆、 IgD或IgE型MM • 轻链型: 24h尿轻链总量意义更大 • 其他浆细胞病：AL淀粉样变性, LCDD(轻链沉积）
NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology™ Multiple Myeloma. V2. 2014.
15
Байду номын сангаас
血清和尿蛋白电泳
血清蛋白电泳（SPE）及尿蛋白电泳（UPE）是MM的标准检测方法。80% 的MM患者可发现M蛋白。
M spike
Mayo Clin Proc. 2001 May;76(5):476-87.
陈世伦,武永吉.多发性骨髓瘤.第2版人民卫生出版社,2010.5,115
16
研判蛋白电泳结果时 需注意的问题
• 从病史上看与预后不良有关
– 与高肿瘤负荷有关 – 不再被视为独立的预后指标
5
Clark AD et al. Blood Reviews 1
骨髓瘤肾损害的发病机制
B淋巴细胞、浆细胞异常增殖
过量循环轻链蛋白
经肾小球滤过
近端肾小管再吸收
蛋白管型阻塞远端小管
轻链κ呈结晶状沉积 干扰小管细胞功能（Na-K-ATP酶）
远端肾小管损害
近端小管功能障碍（范可尼综合征）
轻链蛋白尿
间质炎症/纤维化 其他炎症反应
6
骨髓瘤肾损害部位及病理
免疫复合物介导的肾小球肾炎 （包括轻链和冷球蛋白）
肾小球侵润 肾小球硬化
沉积病
淀粉样变性
肾小球
轻链沉积 病
近 曲 小 管
骨髓瘤肾病
近曲小管细胞受损及 萎缩
集 合
管 轻链沉积于肾小管基底 膜，尤其是远曲小管
✓ 光镜：系膜增厚，基质增宽；系膜结节性硬化，肾小管 基底膜增厚，部分外斜面类似线带，呈双层多染性
➢ IF：特异性游离轻链κ（3/4）或λ（1/4）沿肾小管基底 膜沉积
➢ 电镜：密集细颗粒状电子沉积物沿肾小管和间质沉积
9
轻链型淀粉样变 轻链沉积病LCDD
10
免疫球蛋白类型对肾功能影响
• IgG-50% • IgA-60% • IgD-90% • 轻链型：发生率最高， λ轻链更常见
代谢紊乱
✓高钙血症，高尿酸血症
慢性肾功能衰竭（CRF） ✓40%-70% ✓进展快，贫血，出现早，肾脏体积多无缩小
急性肾功能衰竭（ARF） ✓<10% ✓多呈无尿型，死亡率高
13
多发性骨髓瘤的诊断步骤 1
浆细胞 单克隆属性
蛋白水平
细胞及基因 水平
骨髓瘤相关 器官损害
单克隆免疫球蛋白的鉴定
血清蛋白电泳 血清和尿免疫固定电泳 24小时尿轻链定量 血清游离轻链定量及比例
远 曲 小 管
间质性肾炎和纤维化
远曲小管管型
7
肾脏病理
肾小管间质性病变（两种主要类型）
• 光镜（LM） 1. 肾小管中大量骨髓瘤管型伴周围多 核巨细胞反应，管型色泽鲜亮，折 光分层中有裂隙 多见于远曲小管和集合管 2. 急性肾小管坏死： 肾小管上皮细胞变性坏死，间质水 肿，少管型 间质炎细胞浸润，浆细胞浸润少见
✓60%-90%不等 ✓尿常规多阴性；而24尿蛋白定量≧1g,常见于轻链型MM
✓较少发生，提示肾小球病变（淀粉样病变较常见）
✓较少见
✓尿液浓缩，酸化功能障碍 ✓尿钾、钠或碳酸氢盐丢失增多，肾性糖
尿，范可尼综合征
尿路感染
✓1/3反复发生膀胱炎，肾盂肾炎
2015.1.19
1
2
目录 1.骨髓瘤发病与肾病的关系 2.骨髓瘤的诊断流程
3
多发性骨髓瘤主要临床表现—CRAB
HyperCalcemia （ 高钙血症）
Renal Impairment （肾功能损伤）
Anemia （贫血）
Bone Disease （骨疾病）
4
肾功能损伤和骨髓瘤
• 发病率
– 发病时20-25% – 疾病进程中最高达50% – 2-3%需要透析
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多发性骨髓瘤的诊断步骤 2
特殊检查
• 腹壁脂肪或直肠粘膜活检 • 孤立性溶骨病灶活检 • 血粘度测定 • 免疫固定电泳（针对IgD或IgE） • 寡分泌型患者的MRI、PET检查
NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology™ Multiple Myeloma. V2. 2014.
骨髓穿刺和活检
骨髓穿刺涂片（细胞形态） 流式细胞仪检查（证实克隆性浆细胞） 骨髓组织活检（免疫组织化学染色）
骨髓瘤相关器官损害评估
血常规（是否贫血） 生化检查：血钙和血清肌肝（肾损害） 骨骼影像学检查（X,CT,MRI,PET/CT) 怀疑系统性轻链型淀粉样变性检查
NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology™ Multiple Myeloma. V2. 2014.
1. Winearls C et al. Kidney Int 1995; 48: 1347-1361 2. San Miguel JF et al. Haematologica 1999; 84: 36-58
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MM患者肾脏损坏常见，有时为该病首发表现， 但易于漏诊和误诊！
骨髓瘤肾脏临床表现
蛋白尿
17
血清游离轻链检测（sFLC）
暴露表位 隐藏表位
重链
轻链
Kappa
暴露表位
Lambda
检测表位
Leukemia. 2009 Feb;23(2):215-24.
Clin Chem. 2002 Sep;48(9):1437-44.
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多发性骨髓瘤的诊断步骤 3
8
肾脏病理
肾小球病变
1. MM合并轻链型淀粉样变（AL）：
✓ 轻链型、IgD型MM常见，轻链λ型为主 ✓ 光镜：淀粉样物质
➢ 刚果红染色（+），高锰酸钾预处理试验：阳性 ✓ 偏光显微镜：苹果绿色双折光现象 ✓ 电镜：细纤维状结构（直径8-10nm），紊乱无分支
2. MM合并轻链沉淀病（LCDD）：
– λ轻链：淀粉样变更为常见 – κ轻链：见于肾小管性肾损害
• 非分泌型：较少见，但高钙血症也可引起肾功损害
11
MM患者会因泡沫尿或肾功能不全首诊于肾科
正常免疫 蛋白
2条重链 2条轻链
18分钟合 成
10分钟合 成
骨髓瘤浆 细胞异常 增加
肌酐 升高
泡沫 尿
轻链 增加
尿蛋白， 血尿
急·慢 性肾
衰竭
尿轻链排泄和/或高钙血症是最重要的因素，见于 90%的病例
• M蛋白浓度太高时可能不准确 • 不能把单纯M蛋白与正常免疫球蛋白分开 • 非分泌、寡克隆、 IgD或IgE型MM • 轻链型: 24h尿轻链总量意义更大 • 其他浆细胞病：AL淀粉样变性, LCDD(轻链沉积）
NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology™ Multiple Myeloma. V2. 2014.
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Байду номын сангаас
血清和尿蛋白电泳
血清蛋白电泳（SPE）及尿蛋白电泳（UPE）是MM的标准检测方法。80% 的MM患者可发现M蛋白。
M spike
Mayo Clin Proc. 2001 May;76(5):476-87.
陈世伦,武永吉.多发性骨髓瘤.第2版人民卫生出版社,2010.5,115
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研判蛋白电泳结果时 需注意的问题
• 从病史上看与预后不良有关
– 与高肿瘤负荷有关 – 不再被视为独立的预后指标
5
Clark AD et al. Blood Reviews 1
骨髓瘤肾损害的发病机制
B淋巴细胞、浆细胞异常增殖
过量循环轻链蛋白
经肾小球滤过
近端肾小管再吸收
蛋白管型阻塞远端小管
轻链κ呈结晶状沉积 干扰小管细胞功能（Na-K-ATP酶）
远端肾小管损害
近端小管功能障碍（范可尼综合征）
轻链蛋白尿
间质炎症/纤维化 其他炎症反应
6
骨髓瘤肾损害部位及病理
免疫复合物介导的肾小球肾炎 （包括轻链和冷球蛋白）
肾小球侵润 肾小球硬化
沉积病
淀粉样变性
肾小球
轻链沉积 病
近 曲 小 管
骨髓瘤肾病
近曲小管细胞受损及 萎缩
集 合
管 轻链沉积于肾小管基底 膜，尤其是远曲小管
✓ 光镜：系膜增厚，基质增宽；系膜结节性硬化，肾小管 基底膜增厚，部分外斜面类似线带，呈双层多染性
➢ IF：特异性游离轻链κ（3/4）或λ（1/4）沿肾小管基底 膜沉积
➢ 电镜：密集细颗粒状电子沉积物沿肾小管和间质沉积
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轻链型淀粉样变 轻链沉积病LCDD
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免疫球蛋白类型对肾功能影响
• IgG-50% • IgA-60% • IgD-90% • 轻链型：发生率最高， λ轻链更常见
代谢紊乱
✓高钙血症，高尿酸血症
慢性肾功能衰竭（CRF） ✓40%-70% ✓进展快，贫血，出现早，肾脏体积多无缩小
急性肾功能衰竭（ARF） ✓<10% ✓多呈无尿型，死亡率高
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多发性骨髓瘤的诊断步骤 1
浆细胞 单克隆属性
蛋白水平
细胞及基因 水平
骨髓瘤相关 器官损害
单克隆免疫球蛋白的鉴定
血清蛋白电泳 血清和尿免疫固定电泳 24小时尿轻链定量 血清游离轻链定量及比例
远 曲 小 管
间质性肾炎和纤维化
远曲小管管型
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肾脏病理
肾小管间质性病变（两种主要类型）
• 光镜（LM） 1. 肾小管中大量骨髓瘤管型伴周围多 核巨细胞反应，管型色泽鲜亮，折 光分层中有裂隙 多见于远曲小管和集合管 2. 急性肾小管坏死： 肾小管上皮细胞变性坏死，间质水 肿，少管型 间质炎细胞浸润，浆细胞浸润少见