糖皮质激素类药物概述
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李佳婕 2017-11-15
1
几个定义：
• 皮质类固醇(corticosteriod)：肾上腺皮质分泌的一组类 固醇，包括糖皮质激素和盐皮质激素，通常默认为糖皮质 激素 • 糖皮质激素：（glucocorticoid):由肾上腺皮质分泌的一 组激素，最初主要由于其调节糖代谢的功能而得名。 • glucose+cortex+steriod • glucose：调节糖代谢的特点 • cortex：来源于肾上腺皮质 • steriod：类固醇的结构 • 盐皮质激素（Mineralocorticoid）：保钠排钾的激素， 主要为醛固酮
HPA 轴 抑制时间(天) 1.25 - 1.50 1.25 - 1.50 1.25 - 1.50 1.25 - 1.50 1.25 - 1.50 2.75 3.25
可的松 氢化可的松 泼尼松
中效
泼尼松龙 甲泼尼龙
长效
地塞米松 倍他米松
因为激素的作用要通过细胞合成相关蛋白质来实现，所以真正的反映激素作用时间的 应该是生物半衰期。 血浆半衰期的长短与其在体内循环中暴露的时间是一致的。血浆暴露时间长 ，造成 全身副反应的就会就越大。相比而言 ，甲泼尼龙比长效激素如地塞米松的副作用发 生机会要少。同时我们可以看到 ，由于氢化可的松的生物半衰期比较短 ，所以要达 到相同的作用效果其使用频率必然要增大 。这也就必然会导致其副作用发生机会大 大增加 。 18
对糖皮 质激素 受体的 亲和力
水盐代谢 (比值)
糖代谢 （比值）
1.0 0.8 4.0 4.0 5.0 5.0 20.0～30.0 20.0～30.0
抗炎作用 （比值）
等效
剂量 （mg）
20.00 25.00 5.00 5.00 4.00 4.00 0.75 0.60
血浆半衰期 （min）
作用持
续时间 （h）
可的松 vs 氢化可的松
药代动力学 吸收差异 生物利用度-氢化可的松96%，高于可的松，因此同
等疗效，用量小于可的松。 代谢差异：氢化可的松适用于肝功能障碍患者 肝功能障碍患者，可的松不能有效代谢成为活性产 物氢化可的松，应直接使用无需代谢的活性成分 急性或严重应激状态下： 使用无需代谢的活性成分-氢化可的松，直接发挥作 用 药效学 与内源性皮质激素功能相同，同时具有糖和盐皮质激素 活性，因此适用于生理性替代治疗。 用于抗炎治疗时，水钠潴留副作用明显，并具有HPA轴 抑制作用
19
泼尼松龙(强的松龙) vs 泼尼松(强的松) 药代动力学：
– 代谢差异：肝功能障碍患者适于直接使用活性成分 泼尼松龙（强的松龙），泼尼松不能有效代谢成为 活性产物。
药效学：
– 作用完全相同，可等剂量交换使用
20
中效激素 用于抗炎治疗，HPA轴抑制作用相对较弱
甲泼尼龙：糖/盐作用比较好,长期服用疗效稳定， 适用于肝功能不全患者。注射剂可用于静脉，做 冲击治疗。 泼尼松(龙)：糖/盐作用比次之，可长期服用，泼 尼松龙适用于肝功能不全患者，不宜使用泼尼松。
哮喘（中/重度），过敏性鼻炎，过敏反应，荨麻疹 ， 食物/药物过敏反应
急性严重皮炎 肾上腺分泌不足
胃肠道疾病
血液病 眼科疾病 风湿/免疫疾病
克罗恩病(IBD), 溃疡性大肠炎
白血病/淋巴瘤 葡萄膜炎 （眼部炎症） 类风湿关节炎, 系统性红斑狼疮，血管炎
其他
多发性硬化，器官移植，肾病综合征, 脑水肿
9
12
皮肤易淤伤/伤口愈合缓 慢 多毛症/痤疮 色素沉着过度 感染加重 高血压 躁狂&抑郁&精神错乱 白内障/青光眼
红色字体表示不可逆不良反应，GC:糖皮质激素
wenku.baidu.com
Pharmwiki
库欣综合征
13
Pharmwiki
糖皮质激素的对HPA轴的抑制作用
14
Pharmwiki
常用糖皮质激素类药物比较
类别 药物
6
Pharmwiki
2.调节代谢作用
糖皮质激素的代谢效应&机制 • 糖代谢 皮质激素---压力性激素 升高血糖的机制包括： 1.糖异生增加 2.减少外周组织糖摄取利用 皮质激素拮抗胰岛素对外周组织的作用从而升高血糖 皮质激素刺激葡萄糖转运体从血浆膜上转移到细胞内部 • 蛋白质代谢 增加蛋白裂解（提供氨基酸转化为糖）。蛋白裂解影响许多的组织包括肌肉和 皮肤(Schoepe et al, 2006; Miller 2014)。 临床结果： 淋巴组织萎缩 肌肉块减少 皮肤变薄 高血糖症 糖尿病恶化 • 脂代谢 激活脂肪分解作用（提供脂肪酸转化为糖） 刺激生长激素对脂肪细胞中激素敏感性脂肪酶的作用，导致自由脂肪酸的 释放。从而进一步导致胰岛素抵抗 由于外周和躯干的脂肪细胞对下列的敏感性不同： 糖皮质激素的脂肪裂解作用 胰岛素的脂肪裂解作用（糖皮质激素诱导高血糖发生，引起胰岛素释放） 慢性长期的糖皮质激素升高会产生脂肪重新分布 临床结果： 颈后脂肪增加 （水牛背） 面部脂肪增加（满月脸） 四肢脂肪减 7 少 Pharmwiki
8
糖皮质激素的治疗作用
糖皮质激素的治疗作用及其机制
治疗作用
抗炎作用 抗免疫作用 抗增殖作用
机制
抑制炎症介质的表达和合成，诱导抗炎介质的表达（如Annexin） 直接抑制T淋巴细胞的功能，从而抑制迟发型过敏反应。 抑制DNA合成和细胞更新
糖皮质激素应用的主要疾病 系统 相关疾病
过敏性反应&肺部疾病
皮肤病 内分泌疾病
治疗作用和副作用
10 Nature Reviews Rheumatology , 2010, 6(12):693-702
糖皮质激素的作用机制
11
Pharmwiki
副作用
高血糖/糖尿病 向心性肥胖，满月脸，水 牛腰
机制
肝糖原输出增加&外周糖利用减少（胰岛素抵抗糖尿病吧） 脂肪分解信号增加，导致FFA升高，引起糖异生，脂肪从四肢分布到躯干，后 背，颈部，锁骨上窝
90 30 60 200 180 ＞200 100～300 100～300
泼尼松
中效 泼尼松龙 甲泼尼龙 曲安西龙 地塞米松 长效 倍他米松
15
皮质激素类药物构效关系
16
Pharmwiki
皮质激素类药物构效关系
17
激素名称
短效
血浆半衰期(h) 生物半衰期(h) 0.5 1.6 2.6 - 3 2 - 4 2 - 3 3 - 6 3 - 6 8 -12 8 - 12 18 - 36 18 - 36 18 - 36 36 - 54 36 - 54
3.中枢神经系统作用&4.血液成分影响
中枢神经系统
糖皮质激素会导致多种神经效应和行为变化，能提高中枢神经系 统的兴奋性，出现欣快、激动、失眠等，偶可诱发精神失常，大 剂量对儿童能致惊厥。
血液成分的改变
• 能刺激骨髓造血机能，使红细胞和血红蛋白含量增加，可使血 小板增多。 • 促使中性粒细胞数增多，但却降低其游走、吞噬、消化及糖酵 解等功能，因而减弱对炎症区的浸润与吞噬活动 • 在肾上腺皮质功能减退者，淋巴组织增生，淋巴细胞增多；而 在肾上腺皮质功能亢进者，淋巴细胞减少，淋巴组织萎缩。
肌无力&消瘦
体重增加 骨质疏松症 股骨头坏死
蛋白裂解&氨基酸分解用于糖异生
食欲增加（中枢作用），长时间需要胰岛素增加导致体重增加 肾重吸收钙下降导致继发性甲状旁腺亢进，导致直接延缓骨生长&降低生长激 素水平，抑制骨沉积 动物研究表明GC诱导血清脂类增加导致给骨骼供血的小动脉微血栓形成，以 及脂代谢相关性阻断骨小静脉血流。这些机制导致骨缺血加剧，且最主要影 响股骨头，但也能发生在任何骨骼位点如膝盖，肩膀，脚踝和手。(Wang et al, 1977; Jones, 1985; Nishimura et al, 1997; Chan & Mok, 2012; Jones & Mont, 2014) GC抑制纤维细胞和角质生成细胞增殖，导致皮肤萎缩 ACTH介导的肾上腺分泌雄激素增加 ACTH对黑皮质素受体-1的直接作用 免疫抑制相关性胸腺萎缩，中性粒细胞和单核细胞数量减少，细胞因子产生 减少 心肌收缩增强，血管平滑肌对血管收缩物质敏感性增加 正常皮质激素水平维持情绪平衡 眼内压增高&甲状旁腺功能减退
8～12 8～12 12～36 12～36 12～36 12～36 36～54 36～54
短效
氢化可的松 1.00 可的松
0.01 0.05 2.20 11.90 1.90 7.10 5.40
1.0 0.8 0.8 0.8 0.5 0 0 0
1.0 0.8 3.5 4.0 5.0 5.0 30.0 25.0～35.0
2
Pharmwiki
糖 皮 质 激 素 的 来 源
3
H P A 轴
Hypothalamic–Pituitary–Adrenal (HPA) axis
昼夜节律/环境/生理压力 下丘脑
CRH
垂体
ACTH
肾上腺 糖皮质激素
4
Pharmwiki
糖皮质激素的生理作用
1.抗炎作用
2.糖、蛋白质、脂类代谢调节 3.中枢神经系统调节 4.血液成分改变
长效激素 生物半衰期长，HPA轴抑制作用长而强，不宜长 期使用
抗炎治疗指数高，用药剂量小 适合短期使用 可用于其他糖皮质激素反应不佳或无效的情况
21
22
5
Pharmwiki
1.抗炎作用
糖皮质激素抗炎作用通过两条途径：抑制&上调基因 转录，包括：
抑制下列蛋白的基因表达： • COX-2 (Parente & Solito, 2004) • 诱导型NOS (Parente & Solito, 2004) • 大部分炎症因子(IL-1 thru IL-6, IL-8, IL-10, IL-13, GMCSF, TNF-α, Interferon-γ)(Chatham, 2014) 上调 Annexin A1的表达，从而 • 直接抑制PLA2 (减少前列腺素&白三烯产生) (Perretti & D'Acquisto, 2009; Chatham, 2014) • 抑制COX-2 (post-transcriptional activity) (Girol et al, 2013) • 促进中性粒细胞从内皮脱离下来 (Perretti & D'Acquisto, 2009) • 减少中性粒细胞渗透血管内皮(Perretti & D'Acquisto, 2009)
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几个定义：
• 皮质类固醇(corticosteriod)：肾上腺皮质分泌的一组类 固醇，包括糖皮质激素和盐皮质激素，通常默认为糖皮质 激素 • 糖皮质激素：（glucocorticoid):由肾上腺皮质分泌的一 组激素，最初主要由于其调节糖代谢的功能而得名。 • glucose+cortex+steriod • glucose：调节糖代谢的特点 • cortex：来源于肾上腺皮质 • steriod：类固醇的结构 • 盐皮质激素（Mineralocorticoid）：保钠排钾的激素， 主要为醛固酮
HPA 轴 抑制时间(天) 1.25 - 1.50 1.25 - 1.50 1.25 - 1.50 1.25 - 1.50 1.25 - 1.50 2.75 3.25
可的松 氢化可的松 泼尼松
中效
泼尼松龙 甲泼尼龙
长效
地塞米松 倍他米松
因为激素的作用要通过细胞合成相关蛋白质来实现，所以真正的反映激素作用时间的 应该是生物半衰期。 血浆半衰期的长短与其在体内循环中暴露的时间是一致的。血浆暴露时间长 ，造成 全身副反应的就会就越大。相比而言 ，甲泼尼龙比长效激素如地塞米松的副作用发 生机会要少。同时我们可以看到 ，由于氢化可的松的生物半衰期比较短 ，所以要达 到相同的作用效果其使用频率必然要增大 。这也就必然会导致其副作用发生机会大 大增加 。 18
对糖皮 质激素 受体的 亲和力
水盐代谢 (比值)
糖代谢 （比值）
1.0 0.8 4.0 4.0 5.0 5.0 20.0～30.0 20.0～30.0
抗炎作用 （比值）
等效
剂量 （mg）
20.00 25.00 5.00 5.00 4.00 4.00 0.75 0.60
血浆半衰期 （min）
作用持
续时间 （h）
可的松 vs 氢化可的松
药代动力学 吸收差异 生物利用度-氢化可的松96%，高于可的松，因此同
等疗效，用量小于可的松。 代谢差异：氢化可的松适用于肝功能障碍患者 肝功能障碍患者，可的松不能有效代谢成为活性产 物氢化可的松，应直接使用无需代谢的活性成分 急性或严重应激状态下： 使用无需代谢的活性成分-氢化可的松，直接发挥作 用 药效学 与内源性皮质激素功能相同，同时具有糖和盐皮质激素 活性，因此适用于生理性替代治疗。 用于抗炎治疗时，水钠潴留副作用明显，并具有HPA轴 抑制作用
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泼尼松龙(强的松龙) vs 泼尼松(强的松) 药代动力学：
– 代谢差异：肝功能障碍患者适于直接使用活性成分 泼尼松龙（强的松龙），泼尼松不能有效代谢成为 活性产物。
药效学：
– 作用完全相同，可等剂量交换使用
20
中效激素 用于抗炎治疗，HPA轴抑制作用相对较弱
甲泼尼龙：糖/盐作用比较好,长期服用疗效稳定， 适用于肝功能不全患者。注射剂可用于静脉，做 冲击治疗。 泼尼松(龙)：糖/盐作用比次之，可长期服用，泼 尼松龙适用于肝功能不全患者，不宜使用泼尼松。
哮喘（中/重度），过敏性鼻炎，过敏反应，荨麻疹 ， 食物/药物过敏反应
急性严重皮炎 肾上腺分泌不足
胃肠道疾病
血液病 眼科疾病 风湿/免疫疾病
克罗恩病(IBD), 溃疡性大肠炎
白血病/淋巴瘤 葡萄膜炎 （眼部炎症） 类风湿关节炎, 系统性红斑狼疮，血管炎
其他
多发性硬化，器官移植，肾病综合征, 脑水肿
9
12
皮肤易淤伤/伤口愈合缓 慢 多毛症/痤疮 色素沉着过度 感染加重 高血压 躁狂&抑郁&精神错乱 白内障/青光眼
红色字体表示不可逆不良反应，GC:糖皮质激素
wenku.baidu.com
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库欣综合征
13
Pharmwiki
糖皮质激素的对HPA轴的抑制作用
14
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常用糖皮质激素类药物比较
类别 药物
6
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2.调节代谢作用
糖皮质激素的代谢效应&机制 • 糖代谢 皮质激素---压力性激素 升高血糖的机制包括： 1.糖异生增加 2.减少外周组织糖摄取利用 皮质激素拮抗胰岛素对外周组织的作用从而升高血糖 皮质激素刺激葡萄糖转运体从血浆膜上转移到细胞内部 • 蛋白质代谢 增加蛋白裂解（提供氨基酸转化为糖）。蛋白裂解影响许多的组织包括肌肉和 皮肤(Schoepe et al, 2006; Miller 2014)。 临床结果： 淋巴组织萎缩 肌肉块减少 皮肤变薄 高血糖症 糖尿病恶化 • 脂代谢 激活脂肪分解作用（提供脂肪酸转化为糖） 刺激生长激素对脂肪细胞中激素敏感性脂肪酶的作用，导致自由脂肪酸的 释放。从而进一步导致胰岛素抵抗 由于外周和躯干的脂肪细胞对下列的敏感性不同： 糖皮质激素的脂肪裂解作用 胰岛素的脂肪裂解作用（糖皮质激素诱导高血糖发生，引起胰岛素释放） 慢性长期的糖皮质激素升高会产生脂肪重新分布 临床结果： 颈后脂肪增加 （水牛背） 面部脂肪增加（满月脸） 四肢脂肪减 7 少 Pharmwiki
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糖皮质激素的治疗作用
糖皮质激素的治疗作用及其机制
治疗作用
抗炎作用 抗免疫作用 抗增殖作用
机制
抑制炎症介质的表达和合成，诱导抗炎介质的表达（如Annexin） 直接抑制T淋巴细胞的功能，从而抑制迟发型过敏反应。 抑制DNA合成和细胞更新
糖皮质激素应用的主要疾病 系统 相关疾病
过敏性反应&肺部疾病
皮肤病 内分泌疾病
治疗作用和副作用
10 Nature Reviews Rheumatology , 2010, 6(12):693-702
糖皮质激素的作用机制
11
Pharmwiki
副作用
高血糖/糖尿病 向心性肥胖，满月脸，水 牛腰
机制
肝糖原输出增加&外周糖利用减少（胰岛素抵抗糖尿病吧） 脂肪分解信号增加，导致FFA升高，引起糖异生，脂肪从四肢分布到躯干，后 背，颈部，锁骨上窝
90 30 60 200 180 ＞200 100～300 100～300
泼尼松
中效 泼尼松龙 甲泼尼龙 曲安西龙 地塞米松 长效 倍他米松
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皮质激素类药物构效关系
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皮质激素类药物构效关系
17
激素名称
短效
血浆半衰期(h) 生物半衰期(h) 0.5 1.6 2.6 - 3 2 - 4 2 - 3 3 - 6 3 - 6 8 -12 8 - 12 18 - 36 18 - 36 18 - 36 36 - 54 36 - 54
3.中枢神经系统作用&4.血液成分影响
中枢神经系统
糖皮质激素会导致多种神经效应和行为变化，能提高中枢神经系 统的兴奋性，出现欣快、激动、失眠等，偶可诱发精神失常，大 剂量对儿童能致惊厥。
血液成分的改变
• 能刺激骨髓造血机能，使红细胞和血红蛋白含量增加，可使血 小板增多。 • 促使中性粒细胞数增多，但却降低其游走、吞噬、消化及糖酵 解等功能，因而减弱对炎症区的浸润与吞噬活动 • 在肾上腺皮质功能减退者，淋巴组织增生，淋巴细胞增多；而 在肾上腺皮质功能亢进者，淋巴细胞减少，淋巴组织萎缩。
肌无力&消瘦
体重增加 骨质疏松症 股骨头坏死
蛋白裂解&氨基酸分解用于糖异生
食欲增加（中枢作用），长时间需要胰岛素增加导致体重增加 肾重吸收钙下降导致继发性甲状旁腺亢进，导致直接延缓骨生长&降低生长激 素水平，抑制骨沉积 动物研究表明GC诱导血清脂类增加导致给骨骼供血的小动脉微血栓形成，以 及脂代谢相关性阻断骨小静脉血流。这些机制导致骨缺血加剧，且最主要影 响股骨头，但也能发生在任何骨骼位点如膝盖，肩膀，脚踝和手。(Wang et al, 1977; Jones, 1985; Nishimura et al, 1997; Chan & Mok, 2012; Jones & Mont, 2014) GC抑制纤维细胞和角质生成细胞增殖，导致皮肤萎缩 ACTH介导的肾上腺分泌雄激素增加 ACTH对黑皮质素受体-1的直接作用 免疫抑制相关性胸腺萎缩，中性粒细胞和单核细胞数量减少，细胞因子产生 减少 心肌收缩增强，血管平滑肌对血管收缩物质敏感性增加 正常皮质激素水平维持情绪平衡 眼内压增高&甲状旁腺功能减退
8～12 8～12 12～36 12～36 12～36 12～36 36～54 36～54
短效
氢化可的松 1.00 可的松
0.01 0.05 2.20 11.90 1.90 7.10 5.40
1.0 0.8 0.8 0.8 0.5 0 0 0
1.0 0.8 3.5 4.0 5.0 5.0 30.0 25.0～35.0
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糖 皮 质 激 素 的 来 源
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H P A 轴
Hypothalamic–Pituitary–Adrenal (HPA) axis
昼夜节律/环境/生理压力 下丘脑
CRH
垂体
ACTH
肾上腺 糖皮质激素
4
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糖皮质激素的生理作用
1.抗炎作用
2.糖、蛋白质、脂类代谢调节 3.中枢神经系统调节 4.血液成分改变
长效激素 生物半衰期长，HPA轴抑制作用长而强，不宜长 期使用
抗炎治疗指数高，用药剂量小 适合短期使用 可用于其他糖皮质激素反应不佳或无效的情况
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1.抗炎作用
糖皮质激素抗炎作用通过两条途径：抑制&上调基因 转录，包括：
抑制下列蛋白的基因表达： • COX-2 (Parente & Solito, 2004) • 诱导型NOS (Parente & Solito, 2004) • 大部分炎症因子(IL-1 thru IL-6, IL-8, IL-10, IL-13, GMCSF, TNF-α, Interferon-γ)(Chatham, 2014) 上调 Annexin A1的表达，从而 • 直接抑制PLA2 (减少前列腺素&白三烯产生) (Perretti & D'Acquisto, 2009; Chatham, 2014) • 抑制COX-2 (post-transcriptional activity) (Girol et al, 2013) • 促进中性粒细胞从内皮脱离下来 (Perretti & D'Acquisto, 2009) • 减少中性粒细胞渗透血管内皮(Perretti & D'Acquisto, 2009)