尼美舒利分散片工艺规程

编号：SQ-07-TS-003-1贵州圣泉药业有限公司尼美舒利分散片[利诺刻]工艺规程制定人：制定日期年月日审核人：制定日期年月日批准人：执行日期年月日目的：为了使生产操作有据可依，有章可循，在生产过程严格按工艺规格加以控制，确保产品质量。

范围：包括处方和处方依据；工艺流程图；操作过程及工艺条件；技术安全及劳动保护、工艺卫生；设备一览表；劳动组织、岗位定员、工时定额与产品生产周期；原辅料规格（等级）、中间产品、成品、包装材料的质量标准；说明书、标签、包装材料文字内容；原辅料、包装材料、中间产品消耗周期；附录（有关理化常数、计算公式等）；附页（供修改时登记批准日期、文号和内容）。

责任人：技术员：目录一、说明二、处方和处方依据三、工艺流程图四、操作过程及工艺条件五、尼美舒利分散片生产过程质量监控要点六、技术安全及劳动保护和工艺卫生七、设备一览表及主要设备生产能力八、劳动组织、岗位定员、工时定额与产品生产周期九、原辅料规格（等级），质量标准十、包装材料的质量标准十一、半成品的质量标准十二、成品的质量标准十三、说明书、标签、包装材料文字内容十四、原辅料、包装材料消耗定额十五、中间产品消耗定额十六、各工序中间产品收得率，成品收得率十七、附录（有关理化常数、计算公式等）十八、附页（供修改时登记批准日期、文号和内容）一、说明生产工艺规程是药品生产过程中遵循的技术准则，是下达生产指令的主要依据，具有产品专属性。

同时生产工艺规程也是各工序员工进行操作的具体依据，各工序员工必须严格按照工艺操作规程进行作业。

若有违反本规程造成事故者，按公司有关规定执行。

凡正式生产的产品都必须制订生产工艺规程，生产工艺规程由企业技术管理部门组织专业人员编写，经企业技术负责人审核，企业负责人批准后颁布执行，起草人、审核人、批准人均应签字并注明批准日期和实施日期。

生产工艺规程的修订时间一般不超过5年，修订稿的编写、审核、批准程序与制订时相同。

当生产工艺需及时修订时，应由有关部门提出书面报告，按制订程序审批生效并记录。

二、处方和处方依据1.处方2.处方依据：新药名称，选题的目的与依据，国内外有关该品研究现状或生产、使用情况的综述。

（一）新药名称（1）正式品名：尼美舒利分散片。

（2）英文名：Nimesulide Dispersible Tablets.（3）汉语拼音：Nimeishuli Fensanpian.（4）化学名：4-硝基-2-苯氧基甲烷磺酰苯胺。

本制剂系用尼美舒利的原料研制而成的口服分散片剂，故命名为尼美舒利分散片。

（二）选题的目的与依据尼美舒利（Nimesulide）为瑞士HELSINN公司70年发明的非甾体抗炎药。

尼美舒利不同于一般非甾体抗炎药物，在化学结构上不带羧基或烯醇基，其药理作用主要通过选择性抑制环氧化酶-2（COX-2），因而与其它非甾体抗炎药物相比较，尼美舒利具有较高的治疗指数（LD50/ED50为260），对胃肠道具有良好的耐受性。

尼美舒利具有多种抗炎机制，并能非逆转性地抑制前列腺素合成酶活性和血小板凝集，生物利用度高，毒性底，同时具有明显的解热和镇痛作用。

临床上无论其是否发热或疼痛，每天服用本品200~400mg，主要是适应症有类风湿性关节炎、骨关节炎、呼吸道炎症、耳鼻喉科疾病、软组织和口腔炎症、痛经、静脉炎、泌尿生殖器疾病及手术后炎症及疼痛等，其抗炎、解热、镇痛作用较吡罗昔康、扑热息痛、消炎痛、萘普生、戊烯保泰松、酮洛芬及甲灭酸强。

鉴于本品具有如此好的临床疗效，为开拓其市场潜力、开发更好的新剂型品种，方便携带和服用，更适用于老人、儿童及吞咽固体制剂困难的人群服用，我们将难溶于水的尼美舒利研制成分散片剂，每片含尼美舒利100mg。

该制剂具有崩解时限短，体外溶出好的特点。

本品以固体状态贮存、经混悬液体状态服用，较普通片剂、胶囊剂口服吸收迅速，具有生物等效性；本品与颗粒剂、口服液体制剂相比，制备工艺简单，包装、储运方便，成本降低；本品既能吞服、又能冲服、咀嚼，特别适用于老人、儿童及吞咽固体制剂困难的患者服用。

（三）国内外有关该品研究现状或生产使用情况的综述尼美舒利1985年首先在意大利上市，很快风靡欧州和南美，接着葡萄牙、墨西哥、巴西、韩国也相继上市，至1990年7月开始上市的国家还有美国、加拿大、英国、法国、瑞典、丹麦、土耳其、秘鲁、南非。

已经注册的国家有阿根廷、哥伦比亚。

1991年其世界销售额1.1亿美元，占53亿美元非甾体抗炎药等市场的2%，已成为15个最好的非甾体抗炎药之一。

我国临床急需新效果好，副作用低的抗炎、解热、镇痛药，尼美舒利被列为重点开发项目，卫生部已于97年批准生产尼美舒利原料及片剂。

为此我们研制了尼美舒利分散片剂，每片含尼美舒利100mg。

经华科医药知识产权咨询中心检索，在我国只有一项与尼美舒利外用有关的专利申请。

该药在1974年前后在欧美国家申请了专利，当时中国尚未实施专利制度，目前该专利在世界范围已经过期。

在80年代前后尼美舒利的新型制剂发明在国外申请了多项专利，但是这些发明均没有在中国申请专利。

检索结果尼美舒利分散片在中国没有专利和行政保护。

批准文号：国药准字H20010155四、操作过程（一）称量：正确使用衡器并按配制指令在QA监督员监督下称量，保留称量过程中计算的原始数据。

（二）粉碎、筛粉：本工序是将物料送入粉碎机中，在机械作用下达到粉碎物料，并使被粉碎物料的细度全部通过80目筛。

将尼美舒利、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、糖精钠、甘露醇、微晶纤维素分别过80目筛备用；（三）混合：混合是本工艺中关键的工序，混合是否均匀直接影响到产品的质量，因此在混合过程中必须做到。

1、严格遵循“等量递增”的原则2、经“等量递增”混合后的物料再上三维混合机混合40分钟（每分钟20转）具体步骤如下：（1）将粉碎好的尼美舒利、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、甘露醇、部分微晶纤维素混合。

（2）其中微晶纤维素只混合4/7，剩余部分在总混时加入。

（3）B上三维机混合40分钟（每分钟20转）。

（4）转入下一工序。

（四）制粒、干燥、总混1、量取纯化水溶解糖精钠，一般情况下，每kg颗粒加纯化水344ml左右。

溶液倒入混合物料中，经搅拌机搅拌制得湿材后制粒（过20目筛）。

2、干燥：每盘湿粒须分布均匀，厚度不超过0.4cm，干燥时烘房温度控制在70℃~80℃。

3、整粒：用14目筛网整粒，整粒后检测颗粒水分，应控制在1~3%。

4、整粒后的颗粒经80目筛网筛出细粉，筛出的细粉与3/4微晶纤维素、硬脂酸镁混合均匀后总混。

5、总混：总混时间为20分钟（每分钟20转），准确称量总混后的颗粒，计算干颗粒收率，及时转交中站。

（五）压片：1、正式开机生产前，必须先调试所压片子的厚薄、轻重、硬度完全合格后方可试生产。

2、取试机片，待检测结果符合本半成品质量标准后即可正式压片。

3、生产过程中，须随时保持加料斗内颗粒处在装满的状态，不允许半斗颗粒压片。

4、压片过程中，每10分钟抽检一次片重，每片重量应控制在450±22.5mg范围内，偶遇片重不稳定时，应提高抽验频次。

5、所压片子应无花斑、揭盖等现象。

（六）泡罩：将压制好的片子用铝塑泡罩包装成规格为6片/板或10片/板。

要求药板内无粉尘，无杂质异物，泡形完整，铝箔无烧焦、发黄、无缺片现象。

（七）外包装：本工序是将由上工序的合格药板装成小合、中合、大箱的过程。

1、领取检验合格的外包装箱、中合、小合、标签、说明书等，同时做好外包装的领用记录、使用记录、退库记录和不合格外包装的销毁记录。

2、喷码机上调好本批欲打的批号后，须打出样张经QA监督员认可签字后，方可进行正式打印，否则出现的差错有操作者负责。

3、每一批产品包装完毕，须做好清洁场工作，不得遗留上一批次的产品的包材，严防产品、包材混药、混批。

五、尼美舒利分散片生产过程质量监控要点五、技术安全及劳动保护和工艺卫生1.技术安全及劳动保护操作前应穿戴好洁净的工作服、工作鞋、工作帽、口罩等；设备操作人员每于开机前仔细检查设备情况，严格按照操作规程进行操作，并随时检查，发现隐患及时排除。

定期对员工进行安全教育。

车间内安装防爆装置，车间外按消防条例要求设置消防装置和灭火器材。

2.工艺卫生物料卫生物料的外包装要求完好，无受潮，混杂发霉、变质、虫蛀、鼠咬等，各种标记齐全，有检验合格证，方可领用。

物料应在准备进行外包装清洁或处理，必要时采取有效的消毒措施，并按规定的净化程序进入洁净区，同时记录运入时间、品名、数量、送料等。

操作结束后，应将剩余物料整理并包封好，贴上状态标志及时结料、退库、操作间不允许存放多余的物料。

生产过程的卫生操作间或生产线、设备、机械、容器等均应有卫生状态标志，并不得存放与药品无关的物品或杂物。

生产中的废弃物应及时处理。

生产中使用的各种器具应清洁，表面不得有异物，遗留物、霉斑等。

容器具用完后应立即按清洁规程清洗干净，必要时灭菌后使用，有详细记录。

操作间每一个工序只能加工生产一种原料或成品。

更换品种时，要严格执行清场制度，保证容器、设备、包装物清场，防止混杂和污染。

进出洁净区有严格的监控和管理制度，严格控制洁净区的人数，并对经批准的非本生产区进出人员及时间进行登记或记录。

洁净区应有定期消毒规定，并能严格执行，记录完整。

洁净室内应使用无脱落和，易清洗，易消毒的卫生工具，卫生工具要存放于对产品不造成污染的指定地点，并应限定使用区域。

设备卫生设备主体要清洁整齐，无跑、冒、滴、漏与加工药物直接接触的设备表面光洁、平整，易清洗、耐腐蚀，不与加工药物发生化学变化或吸附物物。

产生而又暴露的生产设备，应加以封闭或遮盖，并有捕吸尘及拣除异物装置。

使用后的设备、容器、管道应及时清洗，必要时用无菌水冲洗或消毒。

使用的消毒剂不应对设备、物料和成品等产生污染。

消毒剂应轮换使用，以保证消毒效果。

六、设备一览表及主要设备生产能力七、劳动组织、岗位定员、工时定额与产品生产周期1. 劳动组织各岗位固定专人专管，每个岗位成员不得擅自离开，若有特殊情况，需请示班长，由班长找人替代才准离开。

各岗位人员必须熟悉本岗位工作，有高度的责任心，并且每时每刻严格按照岗位操作法进行作业。

各岗位人员如遇到特殊情况发生应及时报告车间技术员或车间有关领导，以勉事故发生。

2.岗位定员：3. 工时定额与产品生产周期3.1.工时定额：360小时/批3.2.产品生产周期：正常生产情况下，每批产品生产周期为15天。

3.3.利诺刻生产流水行程：八、原辅料规格（等级）、质量标准(一)尼美舒利质量标准1.品名：1.1.中文名：尼美舒利1.2.拼音名：Nimeishuli1.3.英文名：Nimesulide2.物料编号：D013.标准依据：《中华人民共和国药典》二部；WS1—（X—014）—2007Z4.法定质量标准：4.1.本品为4-硝基-2-苯氧基甲磺酰苯胺。